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Verfahren zur Herstellung von neuen Kondensationsprodukten des 1,
2-Naphthochinons und deren Salzen Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen
Kondensationsprodukten des t, 2-\aphtochinons der folgenden allgemeinen Formel:
und von Salzen derselben. In dieser Formel bedeutet R Wasserstoff oder eine Sulfoiisäuregruppe,
R1 die Gruppierung
wobei der Index x die Zahlen o, i, z, 3 oder 4 und der Index y die Zahlen t, z,
3 oder 4 darstellt un,d die Phenylenreste in den Klammern die NH- und. S02-Reste
stets in p-Stellung zueinander enthalten.
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Die Verbindungen der Formel (1), in welcher R eine Sulfonsäuregruppe
darstellt, sind im allgemeinen löslich in Wasser, während die Verbi '-dungen der
Formel (I), in welcher R Wasserstoff darstellt, im allgemeinen in Wasser unlöslich
sind. Die -erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle chemotherapeutische
Eigenschaften, insbesondere gegen Amöben und Viren.
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Die nachstehende Tabelle enthält die Formeln der bevorzugten Endprodukte:
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (1) dadurch hergestellt werden
können, daß eine c, 2-Naphthoehinoti-:l-sulfonsäure, die eine weitere Sulfonsäuregruppe
tragen kann, oder deren Alkalis.alze, mit einem Diamin der Formel
in der x und y .das gleiche bedeuten- wie oben und die Phenylreste in den Klammern
die SO,"- und NH-Reste stets in 1)-Stellung zueinander enthalten, kondensiert wird.
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Im allgemeinen kann die Kondensationsreaktion in wäßriger Lösung durchgeführt
werden: Dabei werdmi-die Diamine zunächst in einer alkalischen Lösung, bcispielsweise
wäßriges Natriumhydroxyd i oder Natriunicarbonat, gelöst, und die erhaltene Mischung
wird, unter Rühren oder Schütteln, in eine wäßrige Suspension oder Lösung der 1,
2-Naphthochinoii-4-sulfonsäure oder eines Salzes der letzteren gegossen. Die Reaktionstemperatur
i kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken,
beispielsweise
zwischen 15 und 6o°. Die Dauer der Reaktion beträgt , normalerweise etwa
3 bis 4 Stunden.
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Das Diamin der Formel (A), in der x= o bedeutet, ist eine bekannte
Verbindung, nämlich 4'-Aminosulfanilanilid. Wo x= i, 2, 3 oder 4 ist, sind die Diamine
neue Verbindungen, die durch Kondensation von 4'-Aminosulfanilaiühd mit 2 Mol N-Acetylsulfanilsäurechlorid,
und Hydrolyse des gebildeten p, p'-Bis- (p-acetamidobeiizolsulfoiiamido)-benzolsulfonanilid
gewonnen werden können. Wird das nach der Hydrolyse erhaltene p, p'-Bis-(p-amiaiobenzolsulfonamido)-benzolsulfona.nilid
diesen zwei Operationen, d. h. der Kondensation mit'N-Aoetylsulfanilsäurechlorid
und der nachstehenden Hydrolyse, wiederholt unterworfen, werden Diamine von immer
größerer Kettenlänge erhalten; die niederen Glieder dieser Serie sind die folgenden:
p,p'-Bis-(p-aminobenzolsulfonamido)-benzolsulfonanilid (Formel [A], x= i); p, p'-Bis-[p-
(p-aminobenzolsulfonamido) - benzolsulfonamido] - benzolsul -fonanilid (Formel [A],
x = 2) ; p, p'-Bis- { p-[p-(p - aminobenzolsiulfonamido) - benzolsulfonamido] -benzolsulfonamidol-benzolsulfonanilid
(Formel [A], x = 3) ; p, p'- Bis - (p-@p-[p-(p-aminobenzolsulfonamido)-bdnzolsulfonamido]-benzolsulfonamido@-benzolsulfonamido)
- benzolsulfonanilid (Formel [A], x= 4).
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Das Diamin der Formel (B), in der y= i bedeutet, ist eine bekannte
Verbindung, nämlich 4, 4'- Bis - (p-aminobenzolsulfonamido)-benzol. Wo y= 2, 3,
4 oder höher ist, sind die Diamine neue Verbindungen, die durch Kondensation von
4, 4'-Bis-(p-aminobenzolsulfonamido)-benzol mit 2 Mol N-Acetylsulfanilsäurechlorid
und nachstehender Hydrolyse des gebildeten 4, 4'-Bis-[p-(p-aoetylaminobenzolsulfonamido)-benzolsulfonamido]-benzols
gewannen werden können. Wenn das zunächst erhaltene 4, 4'-Bis-[p-(p-aminobenzolsulfonamido)-benzolsulfonamido]-benzol
diesen zwei Operationen, d. h. der Kondensation mit N-Acetylsulfanilsäurechlorid
und der nachstehenden Hydrolyse, wiederholt unterworfen wird, so werden Diamine
von immer größerer Kettenlänge erzeugt, deren niedere Glieder die folgenden sind:
4, 4'-Bis-[p-(p-aminobenzolsulfonamido) - benzolsulfonamido] - benzol (Formel [B],
y= 2); 4, 4'-Bis(p-[p-(p-aminobenzolsulfonamido)-benzolsulfonamido]-benzolsulfonamidol
-benzol (Formel (B), Y=3); 4, 4'-Bis-[p-@p- (p-[p-aminobenzolsulfonamido] - benzolsulfonamido)
- benzolsulfon.-amido} - benzolsulfonamido] - benzol (Formel [B], Y= 4).
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Die genauere Arbeitsweise wird nachstehend am Beispiel der Herstellung
des p, p'-Bis-(p-aminobenzolsulfonamido)-benzolsulfananilid erläutert:
2379 4'-Arninosulfanilanilid und 450g N-Acetylsulfanilsäurechlorid werden
abwechslungsweise in kleinen Portionen bei einer Temperatur unterhalb 70' in 4509
Pyridin eingetragen. Die Mischung wird sodann 2 Stunden auf 8o' erwärmt und die
gebildete sirupartige Schmelze in 51 Eiswasser und 325 ccm konzentrierte Salzsäure
(36,5o/oig) gegossen. Das p, p'- Bis - (p - acetamidobenzolsulfonamido)-benzolsulfoiiariilid
scheidet sich aus, wird filtriert, mit Eiswasser gewaschen und abgesaugt. Die Verbindung
wird sodann zur Hydrolyse mit einer Lösung von 16o g Natriumhydroxyd in 1400 ccm
Wasser 4 Stunden am Rückflußkühler erwärmt. Die Hydrolyselösung wird bei 8o' abfiltriert,
mit 200o g Eis und 1 1 Wasser versetzt und mittels 30o ccm 36,5 %iger Salzsäure
neutralisiert. Das erhaltene p, p'-Bis-(p-aminobenzolsulfoiiamido)-benzolsulfrnianilid
wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation
aus einer Methanol-Benzol-Mischung schmilzt es bei 148°.
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Beim Wiederholen dieser Arbeitsweise mit dem jeweils erhaltenen Endprodukt
können die höheren Glieder der Reihe gewonnen werden. -Beispiel i 46 g p,p'-Bis-(p-@p-[p-(p-aminobenzolsulfonamido)
-benzolsulfonamido]-benzolsulfonamido@-benzolsulfanamido)-benzolsulfonanilid werden
in einer Mischung von 26 ccm 4oo/oiger Natriumhydroxydlösung und 20o ccm Wasser
bei 70' gelöst und die Lösung wird abfiltriert. Unter Schütteln wird das Filtrat
bei Raumtemperatur in eine Lösung von 30 g i, 2-naphthochinon-4-sulfonsaurem
Kalium' in 80o ccm Wasser und i o ccm Essigsäure eingetropft. Das Rühren wird 6
Stunden fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 21 Wasser gewaschen,
trocken gesaugt und bei 8o'-' getrocknet; er besteht aus der Verbindung der Formel
(1I). Diese Verbindung ist von rosaroter Farbe, unlöslich in Wasser, dagegen löslich
in heißem 80%igem Äthanol. Auch in verdünntem Natriumhydroxyd ist sie löslich und
ergibt dabei eine orangebraune Lösung. Beispiel e 22,5 g p,p'-Bis-(p-{p-[p-(p-aminobenzolsulfonamido)
-benzolsulfonamido]-benzolsulfonamido}-benzolsulfonamido)-benzolsulfonanilid werden
in einer Mischung von 200 ccm Wasser und 8 g Natriunicarbonat bei 90' gelöst, und
die Lösung wird heiß filtriert. Das Filtrat wird in eine Lösung von 20g
i,
2-naphthochinon-4, 6-disulfonsaurem Kalium in 30o ccm Wasser eingetropft. Nach 12stündigem
Rühren werden to ccm Wasserstoffperoxyd (30%ig) zugegeben. Nach weiterem i stündigem
Rühren werden 5 g Natriumcarbonat zugefügt, und das Rühren wird 6 Stunden fortgesetzt.
Das Kondensationsprodukt wird als ein Niederschlag von hellrötlicher Farbe erhalten.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen, abgesaugt und sodann
bei 8o° getrocknet; die Verbindung besitzt die Formel (III). Sie ist von rötlicher
Farbe und in heißem Wasser löslich.
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Beispiel 3 22 g p,p'-Bis-(p-{p-[p-(p-aminobenzolsulfonamido) -benzolsulfonamido]-benzolsulfonamido}
-benzolsulfonamido)-benzolsulfonanilid werden in einer aus 250 ccm Wasser
und 8 g Natriumcarbonatlösung bestehenden Mischung bei 9o" gelöst, und die
Lösung
wird heiß filtriert. Das Filtrat wird tropfen-: weise in eine Lösung von 19 g 1,
2-naphthochinon-4, 7-disulfonsaurem Kalium in 30o ccm Wasser gegossen. Nach 12stündigem
Rühren werden ioccm Wasserstoffperoxyd (3oo/oig) zugegeben. Nach weiterem i stündigem
Rühren werden 5 g Natriumcarbonat zugefügt, und das Rühren wird noch 6 Stunden fortgesetzt.
Der erhaltene rötliche Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und hernach
bei 8o° getrocknet; die gewonnene Verbindung besitzt die Formel (IV). Sie ist von
rötlicher Farbe und in heißem Wasser löslich. Beispiel 4 7 g p, p'-Bis-(p-amiiiobenzolsulfonamido)-benzolsulfananilid
werden in einer aus 7o ccm Wasser und 5 ccm i o n-Natriumhydroxyd bestehenden
Mischung gelöst. Die erhaltene Lösung wird in eine Lösung von 12 g 1, 2-naphthocbinon-4-sulfonsaurem
Natrium in 30o ccm Wasser und 4 ccm Eisessig unter gutem Schütteln eingetropft.
Das Schütteln wird 6 Stunden fortgesetzt. Der gebildete rötliche Niederschlag wird
filtriert, gewaschen und getrocknet. Er besteht aus der Verbindung der Formel (V).
Diese Verbindung ist von rötlicher Farbe, sie ist unlöslich in Wasser, aber löslich
in n-Natriumhydroxydlösung. Beispiel s 24 g p, p'-Bis-{p-[p-(p-aminobenzolsulfonamido)-benzolsulfonamido]
- benzolsulfonamido @ - be,nzolsul -fonanilid werden in einer Mischung aus 200 ccm
Wasser und 14 g Natriumcarbonat gelöst. Die erhaltene Lösung wird in eine Lösung
von 20 g 1, 2-naphthochinon-4, 6-disulfonsaurem Kalium, 20o ccm Wasser und i o g
Natriumacetat gegossen. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur
geschüttelt. Der gebildete rötliche Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.
Er besteht aus der Verbindung der Formel (V1). Diese Verbindung ist ein rötliches
Pulver, das in heißem Wasser löslich ist. Beispiel 6 109 4'-Aminosulfanilanilid
werden in einer aus 5 ccm 1 o n-Natriumhydroxyd und i oo ccm Wasser bestehenden
Lösung gelöst. Die so erhaltene Lösung wird in eine Mischung von Zog 1, 2-Naphthochinon-4-sulfonsäure
in 400 ccm Wasser und 5 ccm Essigsäure unter gutem Rühren eingetropft. Das Rühren
wird 6 Stunden fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, gewaschen
und getrocknet. Er besteht aus der Verbindung der Formel (VII). Diese Verbindung
ist ein rotes, in Wasser unlösliches und in n-Natriumhydroxyd lösliches Pulver.
Beispiel 20 g 4, 4'- Bis-[p-1 p- (p-[p-aminobenzolsulfonamidol-benzolsulfonamido)
-benzolsulfonamido)- benzolsulfonamidoj-benzol werden in einer aus i o ccm n-Natriumhydroxyd
und i 5o ccm Wasser bestehenden, Lösung gelöst. Die so erhaltene Mischung wird in
eine Lösung von 159 1, 2-naphthochinon-4-sulfonsaurem Kalium, 400 ccm Wasser
und 8 ccm Eisessig eingetropft. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Er besteht aus
der Verbindung der Formel (VIII). Die erhaltene Verbindung ist ein rosarotes, in
Wasser unlösliches, dagegen in wäßriger Natriumhydroxydlösung lösliches Pulver.
Beispiel 8 Zag 4, 4'-Bis-[p-Ip-(p-[p-aminobenzolsulfonamidolbe!nzolsulfonamido)
- benzolsulfonamido@- benzolsul -, funamidoj-benzol werden in einer aus i o ccm
i o n-Natnumhydroxyd und i oo ccm Wasser bestehenden Lösung gelöst. Die so erhaltene
Lösung wird in eine Mischung von 20g 1, 2-naphthochinon-4, 6-disulfonsaurem
Kalium, 300 ccm Wasser und 8 ccm Eisessig eingetropft. Die Mischung wird
bei Zimmertemperatur 8 Stunden gerührt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert
und getrocknet. Er besteht aus der Verbindung der Formel (IX). Diese Verbindung
ist ein rotes Pulver, das in heißem Wasser löslich ist. Beispiel 9 149 4, 4'-Bis-[p-(p-aminobenzolsulfonamido)-benzolsulfonami.dol-benzol
werden in einer aus i o ccm i o n-Natriumhydroxyd und i oo ccm Wasser bestehenden
Lösung gelöst. Die erhaltene Lösung wird in eine Lösung von 15 g t, 2-naphthochinon-4-sulfonsaurem
Natrium, 225 ccm Wasser und 6 ccm Eisessig eingetropft. Die. Mischung wird bei Raumtemperatur
8 Stunden gerührt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Er
besteht aus der Verbindung der Formel (X). Diese Verbindung ist ein rotes, in Wasser
unlösliches und in wäßrigem Natriumhydroxyd lösliches Pulver. Beispiel io 20 g 4,
4'-Bis-{p-[p-(p-aminobenzolsulfonamido)-benzotsulfonamidol-benzolsulfonamidol-benzol
werden in einer aus i o n-Natriumhydroxyd und i So ccm Wasser bestehenden Lösung
gelöst. Die so erhaltene Lösung wird einer Lösung von Zog i, 2-naphthochinen-4-sulfonsaurem
Kalium, 400 ccm Wasser und 6 ccm Essigsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wird
8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert
und getrocknet. Er besteht aus der Verbindung der Formel (XI). Diese Verbindung
ist ein rotes Pulver, das in Wasser unlöslich ist.