DE831097C

DE831097C - Verfahren zur Herstellung von Sulfamiden

Info

Publication number: DE831097C
Application number: DES19322A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob; Jacques Robert
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1947-11-04
Filing date: 1950-09-22
Publication date: 1952-02-11

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfamiden Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Sulfamiden -der allgemeinen Formel

In dieser Formel bedeuten R eile Alkylgruppe

mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, A und Al zwei-

wertige gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoff-

ketten mit höchstens fünf Kohlenstoffatomen, R1

und R., eine C H3- oder C. H5 -Gruppe. Im übrigen

können 1Z1 und R2 mit dem benachbarten Stickstoff-

atom einen Morpholin- oder Piperidinring bilden.

A und _\1 und ebenso R1 und R9 können identisch

oder versclrie@ien seile.

Diese Produkte können erfindungsgemäß nach verschiedenen Methodenhergestellt werden,: 1. Kondensation eines SulfochloridsR-SOQCI mit einem sekundären Amin

Kondensation eines Dialkylaminoalkylhalo-

genids X-Ai- N(RE)Q mit einem monosubstituier-

ten Sulfamiid R-SO.NH-A-N(Rl)_, das

r. 13. mittels Natriumamid in die Natriu-tnverbin-

dung umgewandelt worden ist. Dieses monosub-

stituierte Sulfamid kann entweder durch Einwir-

1<ung des Slclfochlorids R-SO.C1 auf das primäre

Amin N H2 -A-N- (R1)2 oder durch Kondensation der N atriumverbindung des Sulfamids R-S 02 \' H2 mit dem halogenierten Derivat X-A-N (R1)2 erhalten werden. Hierin bedeutet X ein Halogenatom, und A, Al, R1 und R2 haben .die ehigangs angebene Bedeutung.

Wenn A und Al und R1 und R2 i-dentisch sind, so kann das erfindungsgemäße Verfahren in der Weise durchgeführt werden, daß man ein Sulfamid R-S 02 \ H" das gegebenenfalls in Form seines Alkalisalzes vorliegt, mit einem Dialkylam,i.noalkylhalogenidX-A-N (R1)2 (X = Halogen) in Gegenwart eines Säureakzeptors, z. B. Natriumamid, kondensiert. Diese Verfahrensmodifikation gestattet im besonderen die bequeme Herstellung des N-Bis-(y-diät,hylaminopropyl)-äthansulfamids.
Die erhaltenen Verbindungen besitzen bedeutende physiologische Eigenschaften, insbesondere haben sie sich bei' der Behandlung von traumatischen und hämorrhagischen Schockzuständen in der Human-und Veterinärmedizin als sehr wirksam erwiesen. Besonders das eben erwähnte N-Bis-(y-diäthylaminopropyl)-äthansulfamid ist von ausgezeichneter Wirksamkeit.
Die folgenden Beispiele zeigen die praktische Anwendung der Erfindung.
Beispiels Man löst 25 g Bis"(y-diäthylam,inopropyl)-amin in Zoo ccm Äther. Man kühlt auf -i o° ab und gibt innerhalb 1/2 Stunde unter Beibehaltung einer Temperatur zwischen -io und -5° eine Lösung von 13 g Äthansulfochlorid in ioo ccm Äther zu. Es bildet sich ein weißer Niederschlag vom Chlorhydrat des Äthansul'fonsäure-N-bis-(y-diäthylaminopropyl)-amids. Man rührt noch i Stunde bei -io bis -5°, dann läßt man die Temperatur auf +io° ansteigen. Man löst anschließend das Chlorhydrat durch Zugabe von So ccm Wasser und macht mit 20 ccm Natronlauge von 36° Be alkalisch, um die Base in Freiheit zu setzen.. Man äthert aus und trennt die ätherische Schicht ab, welche man über Natriumsulfat trocknet. Man verdampft den Äther und rektifiziert. Das Äthansulfonsäure-N-bis-(y-diäthylamitwpropyl)-amid siedet bei 169° unter o,5 mm. Es gibt ein Dipikrat, das bei 148° schmilzt (augenblicklicher Schmelzpunkt, Block Maquenne).
Beispiel e Man läßt iog Äthansul@fochlord tropfenweise in eine gut gerührte Lösung von 10 g 3-Diäthylaminoi-aminopropan fließen. Man kühlt so, daß die Temperatur während derZugabe bei ungefähr io bis 20° liegt. Das Chlorhydrat des Äthansulfonsäure-(y-diäthylaminopropyl)-amids fällt aus. Manextrahiert es mit einer minimalen Menge Wasser, gibt die nötige Menge 'konzentrierte Natronlauge zu, schüttelt die Base mit Äther aus, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert unter vermindertem Druck. Man erhält i i g eines Öls vom Kp o,$ = 142°. Man 'läßt dieses Öl tropfenweise 4n eine gerührte Suspension von 2,5g \ atriumamid (9o o/oig) in 6o ccm wasserfreiem Toluol fließen. Die Reaktion ist exotherm, und man beendet sie durch i ständiges Erhitzen auf 6o°. Man läßt abkühlen, gibt 8,2 g 3-D@iäthylamino-i-chlorpropan zu, bringt innerhalb i Stunde zum Sieden und hält die Mischung 3 Stunden lang bei dieser Temperatur. Man läßt abkühlen, extrahiert die toluolische Lösung mit verdünnter Schwefelsäure, fällt die Base durch Alkal,ischmachen mit Natronlauge aus und extrahiert sie mit Äther. Man trocknet über Natriumsulfat, verdampft den Äther und destilliert. Man erhält 7.7 g Äthansulfonsäure-N -bis- (;,-diäthylaminopropyl)-amid, Kp i,s= 192g. F. des Dipikrats = 148°. Der Mischschmelzpunkt mit dem Dipikrat des Beispiels i zeigt 'keinerlei Depression.
Beisp4e13 Wenn man Äthansulfochlorid auf N-Bis-(ß-diäthylaminoäthyl)-amin unter den in Beispiel i angegebenen Bedingungen ein«-irlken läßt, so erhält man das Äthansulfonsäure-N-liis-(/3-diäthvlaminoäthyl)-amid als farbloses Öl vom KI)" = 155'.
Bei spiel4 25 g Äthansulfamid vom F. = 57° (Kapillare) werden unter Rühren zu einer Suspension von io,5g Natriumamid (9oo/oig) in 25o ccm wasserfreiem Toltiol gegeben. Man erhitzt i Stunde auf 8o°. Man kühlt auf gewöhnliche Temperatur ab und gibt 36g y-Diäthylamino-a-ch'lorpropan hinzu. Man erhitzt 5 Stunden am Rückflugkühler zum Sieden, kühlt auf gewöhnliche Temperatur ab und gibt 10,5 g N atriumamid (9oo/oig) hinzu. 'Man erhitzt i Stunde auf 8o', kühlt auf gewöhnliche Temperatur ab, gibt 39 g y-Diäthylamino-a-chlorpropan hinzu und erhitzt 5 Stunden am Rüdkflußkühler zum Sieden. Nach dem Abkühlen extrahiert man die gebildeten basischen Produkte mit verdünnter Schwefelsäure. Durch Zugabe von überschüssiger Natronlauge zu diesen sauren Lösungen scheidet sich ein Öl ab, das man mit Äther extrahiert. Nachdem das Lösungsmittel verdampft worden ist. bleiben 82g eines gellen Öls zurück, die durch Fraktionierung unter vermindertem Druck So g Äthansulfonsäure-N-bis-(; -diäthylaminopropy1)-amid ergeben, welches mit dem in den Beispielen i und 2 beschriebenen Produkt identisch ist.
Das Äthansulfonsäure-N-bis-(y-diäthylaminopropyl)-amid findet insbesondere in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung, unabhängig von allen anderen Verwendungsmöglichkeiten in der Technik.

Beispiel Man läßt eine ätherische Lösung von 309 n-Propansulfobromid unter Rühren tropfenweise in eine ätherische Lösung von ;8 g Di-(;,-d'iäthylamin.opropyl)-amin fließen, wobei die Temperatur bei ungefähr 15 bis 20° gehalten wird. Man extrahiert die gebildeten Produkte mit verdünnter Schwefelsäure. Durch Zugabe von überschüssiger Natronlauge zu diesen sauren Lösungen scheidet

sich ein 01 ab, das man mit Äther extrahiert. Nach-

(lern das Lösungsmittel verdampft worden ist, trennt

man durch Destillation unter vermindertem Druck

39,3 g n-Propansulfonsäure-N-bis-(y-diäthylamino-

propyl)-amid vom Kp ozs = 162 bis i63° ab, dessen

Dipikrat bei 147,5° schmilzt (Kapillare).

Be ispiel6

Man gibt tropfenweise unter Rühren eine Lösung

von 23 g Methansulfochlorid. in ioo cm3 Äther in

eine Lösung von 27 g 3-Diäthylamino-i-amino-

jnopan i» 200 CM"' Äther, wobei man die Tempe-

ratur bei etwa io° hält: dann'läßt man 2 Stunden

lang bei eitler unterhalb 5° gelegenen Temperatur

stehen. Hierauf nimmt man mit Wasser auf, um

das gebildeteChlorhydrat zu lösen und neutralisiert

durch Zugabe von Natronlauge von 36° Be. Man

extrahiert mit Äther und trocknet über Natrium-

sulfat. Durch Rektifikation erhält man 23 g

Metliansulforisäure - N - y - diäthylaminopropylämid,

das bei 155 bis 156° bei 1,3 mm siedet. Man trägt

21.3 g dieses SulfarTiids in eine Mischung von 5,2 g

Natriumamid (9o o/oig) und i5o cm3 -,vas.serfreiem

Toluol ein, worauf die Mischung i Stunde lang auf

6o° erwärmt wird. Nach dem Abkühlen auf

Zimmertemperatur fügt man eine Lösung von 16,5 g

3-I)iäthvlainino-i-clilorpropan in 5o cm3 Toluol zu.

Man erhöht langsam (im Verlauf von i Stunde) die

Temperatur bis zum Siedepunkt und hält auf dieser

"1'emlreratur 417, Stunden lang. Nach dem Ab-

kühlen werden die gebildeten basischen Produkte

mit verdünnter Schwefelsäure extrahiert. Man

dekantiert das Toluol, und die wäßrige Lösung wird

alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Dann

trocknet man über Natriumsulfat. Der Äther wird

vertrieben und der Rückstand unter vermindertem

Druck destilliert. Man erhält i8 g Metha-nsulfon-

säure-N, N@bis-(y-diäthylaminopropyl)-amid, das

bei 0,7 mm bei 166 bis 167° siedet und dessen Dipi-

krat bei iio° schmilzt (Block Maquenne).

Beispiel?

Wenn man, wie in 13eispie1 6 beschrieben, arbei-

tet, jedoch das Methansulfochlori,d durch die äqui-

valente Menge n-Butansulfochlorid ersetzt, so

erhält man das n-Butansulfonsäure-N-bis-(y-diäthyl-

amirioprol)vl)-amid vom Kp o,8 = 176,5 bis 177°.

Beispiel 8

Wenn man, wie in Beispiel 5 angegeben, arbeitet,

jedoch das ii-1'ropanstilfobromid durch die äqui-

valente Menge Methansulfochlorid und das N-Bis-

(y-diäthvlamiriopropyl)-amin durch das N-Bis-

(ß-diätliylaminoäthyl)-amin ersetzt, so erhält man

das \lethansulforisätire-N -bis-(ß-diäthylamino-

:ithvl)-amid vom KI)", = 147°.

Beispiel 9 i

Wenn inan, wie in Beispiel 5 angegeben, arbeitet,

jedoch von Äthansulfochlorid und N-Bis-(y-dime-

thylamiriol)rol>y1)-amiri ausgeht, so erhält man das

.\lethansulfonsäure - N -bis - (y - dimenthylaminopro-

pyl)-amid, das hei i5o° unter o,6 mm Hg"Druek

siedet. Sein Dipikrat schmilzt bei 169 bis 17o° im

Block Maquenne.

Beispiel io

Wenn man, wie in Beispiel 5 angegeben, arbeitet,

jedoch das n-Propansulfobromid durch Isopropa-n-

sülfobromid ersetzt, so erhält man das Isopropan-

sulfonsäure-N-bis-(y-diäthylaminopropyl)-amid,das

bei 174 bis 1750 unter 1,3 mm Hg-Druck siedet.

Sein Dipifkrat schmilzt bei 164° (Kapillare).

Beispiel 11

Wenn man, wie in Beispiel 5 angegeben, arbeitet,

jedoch voii,Äthansulfochlorid und N-Bis-(yrdiätbyl-

amitiol)utyl)-amin ausgeht, so erhält man das

Ät'li-ansulfonsäure-N-bis - (y - d@iäthylaminobutyl) -

ami.d, daß hei 177 bis i8o° unter 0,55 mm Hg-

Druck siedet und dessen Dipikrat bei 13i bis 132°

schmilzt (Block Maquenne).

Beispiel 12

Wenn man, wie in Beispiel 5 angegeben, arbeitet,

jedoch von Äthansulfochlorid und N-Bis-(y-piperi-

dinopropvl)-amin ausgeht, .so erhält man das Äthan-

sulfonsäure-N-bis-(y-piperidinopropyl)-amid, das

bei i98'= unter 0,3 mm Hg;Druak siedet und dessen

Chlorhydrat bei 215 bis 216° schmilzt (Block

Maquenne). Beispiel 13

Wenn man, wie in Beispiel 5 angegeben, arbeitet,

jedoch das N-Bis-(y-diäthylarninopropyl)-aTnin

durch das N-Bis-(y-diäthylaminobutyl)-amin er-

setzt, so erhält man das n-Propansulfonsäure-N-bis-

(y-diäthylaminobutyl)-amid, das bei 174 bis 175,5°

unter 0,45 mm Hg-Druck siedet.

Beispiel 14

Wenn man, wie in Beispiel 5 angegeben, arbeitet,

jedoch von Äthansulfochlorid und, N-B-is-(e-d'i.äthyl-

aminopentyl)-amin ausgeht, .so erhält man das

Äthan.sulfonsäure - N -'bis - (e - diäthylami.nopentyl) -.

amid, das bei 164 Abis 165,5° unter 0,3 mm Hg-

Druck siedet und dessen Pikrat bei 9i bis 92°

schmilzt (Kapil'lare).

Beispiel 15

Man läßt tropfenweise io g Äthansulfodhlorid in

eine gut gerührte ätherische Lösung von 9 g 2-Diä-

thvlamino-i-aminoäthan fließen. Man !kühlt in der

Weise, daß während der Zugabe eine Temperatur

von ungefähr io bis 2o° aufrechterhalten wird. Das

Chlorhydrat des ÄthansulfonSäUre-2,diäthylannirw-

äthvlamids fällt aus. Man extrahiert es mit einer

minimalen Menge Wasser, gibt die nötige Menge

konzentrierte Natronlauge hinzu, schüttelt die Base

mit Äther aus, trocknet über Natriumsulfat, ver-

dampft das Lösungsmittel und destilliert unter ver-

mindertem Druck. Man erhält das Äthansulfon-

säure-N-@(ß-diäthylaminoäthyl)-ami.d, das bei 131

bis 132,5° unter i,o mm Hg-Druck siedet, in Form

eines öls.

Man gibt dann dieses 01 tropfenweise in eine

gerührte Suspension von 2,5 g Natriumamid

(9o O/oig) in 6o ccm wasserfreiem Toluol. Die Bildung der Natriumverbindung verläuft exotherm, und man beendet sie durch 1 stündiges Erhitzen auf 6o°. Man läßt abkühlen, gibt 8,2 g 3-Diäthylamino-l-chlorpropan zu, bringt innerhalb 1 Stunde zum Sieden und läßt 3 Stunden bei dieser Temperatur. Man läßt abkühlen, extrahiert die toluolische Lösung mit verdünnter Schwefelsäure, fällt die Base durch Alkalischmachen mit Natronlauge aus und extrahiert mit Äther. Man trocknet über Natriumsulfat,verdampft denÄther und destilliert. Man erhältsoÄthansulfonsäure-N-(y-d'iäthylaminopropyl)-N-(ß-diäthylaminoät'hyl)-amid, das bei 158 bis 16o° unter o,8 mm Hg-Druck siedet., Sein Dipikrat schmilzt bei 115 bis 116° (Kapillare).

Beispiel 16 Wenn man, wie in Beispiel 15 angegeben, zwecks Herstellung von Äthansulfonsäure-N-(y,diäthylaminopropyl)-amid, das schon im Beispie12 beschrieben wurde (Kp " = 142°), arbeitet, erhält man hieraus durch Einwirkung von y-Dimethylamitiochlorpropan auf dieses monosubstituierte Sulfamid das Äthansulfonsäure-N-y-diäthylaminopropyl-N-y-dimethylaminopropylam@id, das bei 156 bis 159° unter o,7 mm H,g-Druck siedet. Sein Dipikrat schmilzt bei 194 'bis 195° (Block M aquenne) . Beispiel 1 7 Wenn man, wie in Beispiel 15 angegeben, arbeitet, jedoch von Äthansulfochlorid und N, N-Dimethyläthylendiamin ausgeht, so erhält man zuerst das Äthansulfon.säure - N -ß-dimethylaminoäthy'lamid, das durch Einwirkung von ßiDimethylaminochloräthan das Ät'hansuffonsäure-N-bis-(ß,dimethylaminoäthyl)-amid ergibt, das bei 133 bis 136° unter 1.3 mm Hg-Druck siedet.

Beispiel 18 Wenn man, wie in Beispiel 15 angegeben, arbeitet, jedoch von Äthansulfochloridund3-Diäthylamino-2,

2-dimethvl-i-aminoprohali atisgelitund anschließend

3-Diäthylam-ino-2, 2-dimetli\,1-i-clilorliropaneiil""-ir-

ken läBt, so erhält man das Ätliansulfonsäure-N-1>is-

(;",diät'hylamino-ß, ß-dimetlivll)rollyl)-ami,d, das bei

181 bis 183° unter o.63 inin I1;;-1 ;ruck siedet.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung voll Sulfamiden d'er allgemeinen Formel: A -N(Rr)2 ' R-SO.=-N , A, -N(R2)2 wobei R eine Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, A und A, eine zweiwertige, gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit höchstens fünf Kohlenstoffatoinen und R1 und R2 eine C H3- oder C., H.-Gruppe bedeuten und Ri und R2 mit dein benachbarten Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinring bilden können, dadurch gekenuzeiclinet, daß man entweder ei-n Sulforisäurechlorid von der allgemeinen Zusammensetzung R-S 02 Cl mit einem sekundären Amin von -der allgemeinen "Zusammensetzung kondensiert oder d'aß man ein in der Sulfonsäureartnidgruppe monosubstituiertes Sulfonsäureamid von der allgemeinen Zusammensetzung R-S 02 \T H-A-N (R1)2, zweckmäßig in Form seiner Natriumverbindung, mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid von derallgemeinen Zusammensetzung Halogen-AI N(R2)2 kondensiert, wobei in jedem Falle R, Ri, R2, A und Al die eingangs angegebene Bedeutung haben.