DE831096C

DE831096C - Verfahren zur Herstellung von Schwefelsaeureestern

Info

Publication number: DE831096C
Application number: DEE925A
Authority: DE
Inventors: Dr Fritz Lindner
Original assignee: Hoechst AG; Farbwerke Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1950-04-04
Filing date: 1950-04-04
Publication date: 1952-02-11

Description

Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäureestern Bekantlich ist das 1 Iepariii als therapeutikum bei bestehender Thrombose und Embolie den Dieumarinpräparaten hesonders wegen seiner sofort einsetzenden Wirkung überlegen. Seiner hreiteren Anwendung steht aber sein hoher Preis entgegen, und es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, Stoffe mit heparinartiger Wirkung künstlich herzustellen. Seit den. arbeiten voll Bergström (Naturwissenschaften 23, 1935. S. 706: Zeitschrift hir physiologische Chemie 238, 1936. S. 163), von C h a r g a f f und B a 11 c r o f f (Journal of biological Chemistry 115. 1936. S. 149 und 155). sowie von Karrer (Helv.chim.acta. Bd.26, 1943,S. 1296, Bd. 27, 1944, S. 1422) weiß man, daß die Polyschwefelsäureester von Polysacchariden, ebenso wie das Heparin, die Blutgerinnung verhindern bzw. verzögern: fast alle diese Produkte sind aber so giftig, daß ihre klinische Anwendung nicht in Frage kommt.
Es wurde nun gefunden, daß man zu Präparaten mit sehr guter gerinnungshemmender Wirkung und geringer Toxizität gelangt, wenn man Alginsäure bzw Alginate in an sich bekannter Weise teilweise depolymerisiert und die so gewonnenen Produkte in Schwefelsäureester überführt.
Die Alginsäure ist ein Polysaccharid, das aus verschiedenen Laminariaarten gewonnen und heute in großem Maßstab technisch hergestellt wird. Nach ihrem chemischen Aufl>au ist sie als eine Polymannuronsäure aufzufassen. Sie zeigt einen ziemlich hohen Polymerisationsgrad und kann durch Erhitzen in wäßriger Suspension auf 100°. gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren oder sauren Salzen, beser noch durch längeres Kochen in methylalkoholischer Salzsäure, depolymerisiert werden (vgl.
Hirst und Jones, Journal of the chemical Society, London, I939, 5. I880.
Die so partiell depolymerisierte Alginsäure kann nach verschiedenen Methoden in Schwefelsäureester übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit konz.
Schwefelsäure bzw. Schwefelsäuremonohydrat oder Oleum verschiedener Stärke bei tiefen Temperaturen, oder besser mit Chlorsulfonsäure in Pyridin bei erhöhter Temperatur, wobei die besten Ergebnisse bei Temperaturen von etwa 100° erhalten werden.
Während in den oben angeführten Arbeiten die Aufbereitung der Veresterungsansätze in ziemlich umständlicher Weise erfolgte und insbesondere zur Reinigung eine Dialyse notwendig war, kann man in sehr einfacher Weise zu reinen Produkten kommen, wenn man die geklärte Reaktionslösung direkt in Methanol gießt. Dabei fällt das Pyridinsalz des gebildeten Schwefelsäureesters in reiner Form aus und kann durch Lösen in wäßrigem Alkali bei eben phenolphthaleinalkalischer Reaktion und Fällung mit wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln. z. i'. niederen aliphatischen Alkoholen oder Ketonen. ill das betreffende alkalisalz übergeführt werden. lJie so erhaltenen Alkalisalze sind in wäßriger Lösung l>eständig und können sowohl intravenös als auch intramuskulär als Depotpräparate, gegebenenfalls in Gelatinelösung oder in Lösungen von Polymeren, z. B. Polyvinylalkoholen, Polyvinylpyrrolidon u. dgl., therapeutisch angewendet werden.
Beispiel 50 g alginsaures Natrium werden in 400 ccm 10%iger methylalkoholischer Salzsäure suspendiert und 17 Stnnden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Dann wird abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält etwa 25 g einer weißen Substanz, die fein pulverisiert wird. iooccm trockenes Pvridin werden mit Kältemischung gekühlt utld unter Rühren 24 ccm Chlorsulfonsäure eingetropft. Dann werden 10 g des obigen Depolymerisierungsproduktes eingetragen und 5 Stunden auf 100 im Ölbad erhitzt.
Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und klärt dann die braungefärbte, viskose Lösung durch Zentrifugieren.
Die klare Lösung wird in 500 ccm Methanol eingegossen, 1/4 Stunde verrührt und die Fällung ausgeschleudert, mit Nfethanol und Äther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 15 g.
Das AProdukt wird in wenig Wasser gelöst, mit Natronlauge eben phenolphthaleinalkalisch gemacht, klar geschleudert und mit dem mehrfachen N'olumen Methanol gefällt. Die Fällung wird ausgeschleudert, mit Methanol und Äther geaschen und getrocknet. Nian erhält ein weißes 1 ulver, das in Wasser klar löslich ist und bei starker blutgerinnungshemmender Wirkung sich durch sehr geringe Toxizität auszeichnet.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäureestern, dadurch gekennzeichnet. <laß mali Mginsäure bzw. Alginate in an sich bekannter Weise depolymerisiert und die so erhaltenen Produkte in Schwefelsäureester überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung mit Chlorsulfonsäure in Pyridin durchführt, die Reaktionslösung durch Zentrifugieren oder Filtration klärt, daraus durch Fällen mit Methanol das Pyridinsalz des gebildeten Schwefelsäureesters abscheidet und dieses durch Lösen in Alkali bei eben phenolphthaleinalkalischer Reaktion und Fällung mit eilleni lilit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel iii in das Alkalisalz überführt.