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Verfahren zur Herstellung von 1-Ephedrin und seinen Salzen Es ist
bekannt, daß man Ephedrin durch Reduktion von Phenylacetylcarbinol in Gegenwart
von Methylamin oder dessen Salzen herstellen kann. Die bisher beschriebenen Verfahren
ergaben entweder die racemische Verbindung oder das linksdrehende Derivat.
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Um das letztere, welches therapeutisch wirksamer ist, zu erhalten,
hat man die chemische Reduktion im basischen Medium, d. h. in Gegenwart von
Methylamin durch aktiviertes Aluminium vorgeschlagen. Man kann aber auch die katalytische
Reduktion ebenfalls im basischen Medium in Gegenwart von Katalysatoren auf der Basis
von Edelmetallen, wie kolloidales Platin oder Palladium, oder die katalytische Reduktion
im neutralen Medium in Gegenwart von Salzen des Methylamins mit Hilfe von Katalysatoren
aus der Nickelgruppe durchführen. Andernteils ist in der Patentschrift
588 88o beschrieben, daß die katalytische Hydrierung von linksdrehenden Ketonalkoholen
mit Metallen der Nickelgruppe in Gegenwart von Ammoniak oder primären Aminen zu
racemischen Derivaten führt.
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Man hat festgestellt, daß die in dieser Patentschrift ausgesprochene
Regel nicht eine Allgemeingültigkeit besitzt und daß die Natur des Endproduktes
von den Arbeitsbedingungen abhängt. Es wurde gefunden, daß die Erzielung von racemischem
Ephedrin durch Hydrierung von linksdrehendem Plienylacetylcarbinol mit Katalysatoren
auf Nickelbasis in Gegenwart von Methylamin auf einer Racemisierung des Ausgangsmaterials
beruht und daß diese Racemisierung um so größer ist, je höher die Temperatur
und je länger die Reaktionsdauer ist, und daß infolgedessen eine schnelle
Hydrierung bei niedriger Temperatur zur Erzielung von linksdrehendem
Ephedrin
in vorzüglichen Ausbeuten führt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird demnach derart durchgeführt, daß
die rasche Hydrierung von linksdrehendem Phenylacetylcarbinol bei niedriger Temperatur
in Gegenwart von Methylamin und Katalysatoren auf Nickelbasis stattfindet.
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Das Ausgangsmaterial, das linksdrehende Phenylacetylcarbinol, känn
beispielsweise nach dem Verfahren von Neuberg (vgl. C. Neuberg und j. Hirsch,
Biochem. Ztschr., 115, 282, 1921) hergestellt werden.
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Als Katalysatoren verwendet man Katalysatoren auf Nickelbasis. Man
kann z. B. die Katalysatoren auf der Basis von fein verteiltem Nickel verwenden,
die durch Herauslösen des Aluminiums aus einer Nickel-Aluminium-Legierung mit Alkali
erhalten werden. Man kann auch von Nickel-Aluminium-Legierungen ausgehen, die kleine
Mengen anderer Metalle legiert enthalten, wie z. B. Chrom, Molybdäfi, Kohalt, Platin
usw.
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Um die Reaktion zu beschleunigen, kann man mit Vorteil unter Druck
arbeiten. Ein Druck zwischen 20 und 3o kg/cm2 ergibt im allgemeinen eine geeignete
Hydrierungsgeschwindigkeit. Ein höherer Druck verbessert die Ausbeute nicht wesentlich.
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Die Reaktionstemperatur muß genügend tief gewählt werden, um nach
Möglichkeit die Racernisierung von Phenylacetylcarbinol auszuschalten. Diese Racemisierung
ist schon bei io' merklich, und es ist daher von Wichtigkeit, daß bei einer Temperatur
gearbeitet wird, die diese Grenze nicht zu sehr übersteigt. Allerdings ist es nicht
notwendig, wesentlich unter o' abzukühlen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren liefert höhere Ausbeuten, wie man sie
bisher nur in Gegenwart von Edelmetallen erhalten konnte. Dabei bietet es den Vorteil,
daß man leicht zu erhaltende Katalysatoren im industriellen Maßstab anwenden kann.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Dieangegebenen
Teile bedeuten Gewichtsmengen. Beispiel i 53o Teile einer Lösung von 1-Phenylacetylcarbinol
in Dibutyläther, deren Gehalt an Phenylacetylcarbinol (ermittelt mit Hydroxylaminchlorhydrat,
wobei angenommen wurde, daß alle vorhandenen Carbonylgruppen vom Phenylacetylcarbinol
stammen) 13,2% beträgt, d. h. 7o Teile Phenylacetylcarbinol, werden in Gegenwart
von 25# Teilen 95%igen Alkohol, 229 Teilen einer 17,5%igen alkoholischen Methylaminlösung
und ioo Teilen Raneynickel unter 3o kg/cm2 Druck bei o' hydriert. Die Hydrierung
dauert 5/L' Stunden. Man Altriert, destilliert den Alkohol ab, verdünnt den Rückstand
mit Benzol und extrahiert mit verdünnter Salzsäure. Man erhält 54,2 Teile rohes
Epliedrinehlorhydrat, woraus man nach der Reinigung mit den üblichen Mitteln 40,4
Teile reines 1-EI)liedrinclilorhvdrat erhält (42,5% der Theorie).
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Beispiel 2 35 Teile einer Lösung von aktivem rohem Phenylacetylcarbinol
in Dibutyläther mit einem Gehalt von io Teilen Phenylacetylcarbinol werden in Gegenwart
von 4,4 Teilen -.\fethvlamiii (verwendet in Form einer 24,45%igen alkoholischen
LÖsung), 36 Teilen Methanol und 15 Teilen mit i % Platin platiniertem Raneyni#ckel
unter 30 kg/crn' Druck zwischen o und + 5' hydriert. Die Hydrierungsdauer
beträgt 2 Stunden, 25 Minüten. Nach dem Behandeln, wie in Beispiel i angegeben,
erhält man 9,35 Teile rohes 1-Ephedrinchlorhydrat, aus dem man
6,3 Teile reines 1-Ephedrinchlorhvdrat -ewinnt. Ausbeute: 47 D/o der Theorie.
BeisPiel 3
2,44 Teile aktives rohes 1'Ilenylacetylcarbinol, welches durch
Gärung erhalten wurde und gemäß der Titration mit Hvdroxylamirichlorhydrat einen
Gehalt von ioog Phen#llacet#-Icarbitiol aufwies, 41,5 Teile Methylamin, gelöst in
56o Teilen Alkohol, und 5o Teile mit Chrom aktiviertes Nickel, das durch Einwirkung
von Alkali auf eine Aluminiumlegierung mit 46% Nickel Und 2 ' 2 "/0
Chrom hergestellt worden ist, werden bei o' unter 25
bis 3o kg/cm2 Druck innerhalb
voll 7 Stunden hydriert. Durch Behandlung des Reaktionsproduktes, wie oben
angegeben, und Umkristallisieren erhält man 66,7 Teile reines 1-Ephedrinchlorhydrat.
F. = 216'; la] 25 33,8#'; Ausbeute: 50,40/0. D
Darüber
hinaus kann nian 17.4 Teile eines Gemisches der Chlorhvdrate von dl- und 1-Ephedrin
und 15,65 Teile 1-#seiidnepliedriiiclilorhydrat gewinnen.