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Verfahren zur Herstellung von Cholinabkömmlingen Über das physiologische
Verhalten des Cholins sind zahlreiche Untersuchungen durchgeführt worden. Insbesondere
haben Best, der Entdecker des Insulins, und in neuerer Zeit Du Vigneaud gelehrt,
die Rolle dieser Verbindung im Fettstoffwechsei besser zu verstehen. Cholin wirkt
einerseits als wichtiger Wachstumsfaktor, zum anderen verhindert es übermäßige Fettansammlungen
in der Lel>--r, wie sie bei bestimmten Mangelernährungen auftreten. Letzteres beruht
auf seinen lipotropen Eigenschaften. Daß diese nicht dem Cholin und dem Betain allein
zukommen, geht nach B e s t daraus hervor, daß auch Kasein imstande ist, die fettige
Infiltration der Leber zu verhindern. Tucker und Eckstein fanden, daß für die lipotrope
Wirksamkeit des Kaseins in der Hauptsache die schi#,efelhaltige Aminnsäure Methionin
verantwortlich ' ist. Die Beziehungen von Cholin zu Methionin sind nach den
interessanten Untersuchungen von Du Vigneaud dahin aufgeklärt, daß sich im Organismus
eine reversible Reaktion zwischen den beiden Stoffen abspielt, wobei das Homor-ystin
Zwischenprodukt ist. Cholin wirkt einerseits als Lieferant der Methylgruppe zur
Bildung des Methionins, das andererseits wegen seiner labilen Methylgruppe als Ausgangsprodukt
des Cholins zu betrachten ist.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung interessanter
neuer Abkömmlinge des Cholins, die Schwefel in der beim Methionin vorliegenden Bindung
enthalten. Die nach der Erfindung erhältlichen Produ#kte haben ausgesprochene Cholinwirkung
bei geringerer Giftigkeit gegenüber den schwefelfreienVerbindungen. Sie stellen
quaternäre
A in mon i umverhi n dungen mit folgendem Kation
dar:
R bedeutet ein H-Atom oder einen Acylrest. Dieses Kation ist an irgendeinen der
üblichen organischen oder anorganischen Säurereste als Anion gebunden.
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Für die Herstellung der neuen Verbindungen kommt vorzugsweise die
Umsetzung von ß-Methyliiiercal)toäthvlhalogeiiiden mit ß-Dialk##lat-nino#ithanolen
oder deren Estern in Frage. Man kann auch das Trialkylamin aufbauen und mit Äthylenoxyd
bzw. fl-Halogenäthylalkohol umsetzen. Die nach der Erfindung hergestellten Cholinsalze
sind wie die Salze des Cholins selbst farblose, kristallisierte, livgroskopische
Substanzen. Die Ester der neuen Verbindungen können auch durch nachträgliche Veresterung
der Alkohole gewonnen werden.
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Das Dimethyl-ß-oxäthyl-ß-methylmercaptoäthylammoniumchlorid der Formel
bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt etwa qI bis 920. Es ist leicht löslich
in Wasser; das pii einer ioü/oigen wäßrigen Lösung liegt bei etwa 5,5.
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Der Essigsäureester dieses Alkohols bildet farblose, in Wasser leicht
lösliche Kristalle vom Schmelzpunkt etwa 114 bis 116'.
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Der Carbaminsäureester des in Rede stehenden Alkohols wird nach der
Erfindung als ein leicht wasserlösliches, hellgelbes, glasklares Harz erhalten.
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Das Diäthyl-ß-oxäthyl-fl-methylmereaptoäthylammoniumehlorid der Formel
bildet farblose hygroskopische Kristalle, die bei etwa ioo bis io2' schmelzen.
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Die besondere physiologische Wirkung der nach der Erfindung hergestellten
Cholinabkömmlinge zeigt sich darin, daß sie imstande sind, die anomal starke Reaktion
lebergeschädigter Ratten auf bestimmte Chemikalien, z. B. Avertin, zu unterdrücken.
Wichtig für die therapeutischeAnwendung der neuen Verbindungen ist ferner, daß sie
für die Maus weniger toxisch als Cholin sind; sie erweisen sich gleichzeitig im
üblichen Kaninehendarmversuch als dem Cholin in der Wirkung überlegen.
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B e i s p i e 1 e 17,8 9 fl-Dimethylaminoäthylalkohol
werden in einer mit Rührwerk, Thermometer, Rückflußkühler, Tropftrichter und Ölbad
versehenen Apparatur auf joo' erhitzt. Unter dauerndem Rühreil werden 22
g 13-#tetli##ltnercal)to'itlivlclilorid bei ioo' eingetropft. Danach wird
noch '/4 Stunde weitergerührt, wobei die Temperatur des Gemisches auf
135' gesteigert wird. Das unter Feuchtigkeitsausschluß bei o' aufbewahrte
Reaktionsprodukt erstarrt zu einem Kristallbrei, der nach Anreiben mit einem Gemisch
gleicher Volurnteile absoluten Alkohols und absoluten Äthers abgesaugt und aus einem
Gemisch von einem Volumteil absoluten Alkohols und zweiVolurnteilen Benzol um,ristallisiert
wird. Das Dimetliyl-ß-oxäth#,1-ß-inetlivlmercaptoäthylammoniumelilorid bildet farblose
#lygroskopische Kristalle vorn Schmelzpunkt gi bis 92'. Eine io%ige wäßrige Lösung
hat ein pii von 5, 5.
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2. ioog ß-Diäthylanilnoätliylalk-ohol werden unter Rühren auf
128' erhitzt und nach und nach mit 95 g fl-Methytmercaptoätlivlclilorid
versetzt. Eine lebhafte Reaktion g bt sich durch Steigerung der Innentemperatur
auf 165' ohne äußere '##'ärmezufuhr zu erkennen, Das unter Feuchtigkeitsausschluß
bei o' aufbewahrte Reaktionsprodukt beginnt nach längerer Zeit zu kristallisieren.
Rührt man es nunmehr öfter durch, so erstarrt das Ganze bald zu einem Kristallbrei,
der mit einem Gemisch von Isobutylalkohol und Cyclohexan (1 ZU 2 Volumteilen)
durchgearbeitet wird. Das Lösungsmittel wird abgegossen und die feste Masse erneut
mit Isobutylalkoholcycloliexan I : 2 verrieben. Schließlich wird die feste
Masse noch z,%N-eitnal mit Cyclohexan durchgearbeitet, abgesaugt und aus einem Gemisch
von IsobutNI1#ilk-oliol (2 Volumteile) und Cyclohexan (3 Volumteile) umkristallisiert.
Das Diäthyl'- ß-oxäthyl- fl-nietli#,Irnercaptoäthylammoniumchlorid bildet farblose
hygroskopische Kristalle, die bei ioo bis 102' schmelzen.
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3. 1 o g des nach Beispiel i gewonnenen Dimethylß-oxäthyl-fl-methylmercaptoäthylamrnoniumchlorids
werden mit ioo ccm Essigsätireanhydrid 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Anschließend
wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert; der Rückstand wird mit absolutem
Alkohol angerieben, und der Alkohol wird wieder im Vakuum abgezogen. Nun wird der
Rückstand in 12CCM Isobutylalkoliol gelöst und nach und nach mit 36 ccm Cyclohexan
versetzt. Das Kristallisat wird abgesaugt und aus einer Mischung von 2o ccm Isobutylalkohol
und 4o ccrn Cyclohexan umkristallisiert. Das Dimethyl - fl.- acetoxäthyl
-#fl- methyllmercaptoätlivlammoniumchlorid bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
114 bis 116'.
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,4- 132 g fl-Dimethylaminoäthyl-urethan (Carbaminsäure-ß-dimethylaminoäthylester)
werden im Ölbad bei 8o bis 900 geschmolzen. Die Badtemperatur wird gesteigert,
und bei iio' werden im Verlauf einer Stunde i io g ß-Nfethvlmereaptoäthylchlorid
in die gerührte Schmelze eingetropft. Unter weiterem Rühren wird die Badtemperatur
auf 125'
gesteigert, worauf eine heftige Reaktion einsetzt, in deren Verlauf
die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 16o' steigt. Das Reaktionsprodukt, der
Carbaminsäureester des nacli Beispiel i erhältlichen
Produkts,
wird so als hellgelhes glasklares Harz erhalten.