CN115417973A - 抗菌聚氨酯材料及其制备方法和应用 - Google Patents

抗菌聚氨酯材料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种抗菌聚氨酯材料的制备方法，包括如下步骤：提供式I所示季铵盐类化合物，R1和R2分别独立地选自：‑CH3、‑CH2CH3或‑(CH2)n3OH，R3为‑S(CH2)n4H，X为卤素，n1选自2~8之间的任一整数，n2选自3~8之间的任一整数，n3选自1~3之间的任一整数，n4选自0~5之间的任一整数，将L‑赖氨酸二异氰酸酯、聚酯多元醇、小分子多元醇和有机溶剂预聚，再加入上述季铵盐类化合物进行反应，再加入催化剂进行反应，冷冻干燥即得。本申请还涉及一种抗菌聚氨酯材料，具有优异的生物降解性、生物相容性，可用于制备抗菌和/或抑菌生物医用材料。

Description

抗菌聚氨酯材料及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及生物医药材料技术领域，具体涉及一种抗菌聚氨酯材料及其制备方法和应用。
背景技术
随着人们生活水平的不断提高，医疗科技水平也日益提升，抗菌医用材料的发展也越来越迅速，聚氨酯材料具有优良的生物相容性、可粘合性，在医用生物材料中扮演着十分重要的角色。抗菌聚氨酯材料已作为医用辅料被广泛用于伤口护理。
CN113956437A记载了一种在主链上引入槲皮素基团的抗菌型聚氨酯海绵制备方法，制备工艺复杂，产品硬度较大，应用性不强。CN108546321A记载了一种高生物相容性可生物降解骨填充材料，该材料中含有大量脲基和氢键，材料韧性不足，抗菌能力也有待改进。
CN111909343A记载了一种弹性抗菌材料的制备方法，通过将改性聚酯多元醇、抗菌药物与多元异氰酸酯等进行预聚，再引入能发生ROS响应的扩链剂进行扩链，引入天麻素进行封端，天麻素能够提高材料的机械性能和抗变形性，使聚氨酯抗菌材料在ROS响应释药过程中产生化学键断裂后仍具有良好的物理机械性能。但是制备较为复杂，制备成本较高，不利于工业化大规模生产。
基于此，有必要开发一种应用范围广的抗菌聚氨酯材料的简单制备方法。
发明内容
本申请的第一方面提供一种抗菌聚氨酯材料的制备方法，原料易得，操作简单，制得的抗菌材料具有较强的生物适应性，可降解且降解产物无毒，抗菌能力强，应用范围广。
本申请的第一方面提供一种抗菌聚氨酯材料的制备方法，包括如下步骤：
提供季铵盐类化合物，所述季铵盐类化合物具有如式I所示的结构：
Figure 874127DEST_PATH_IMAGE002
；
其中，
R1和R2分别独立地选自：-CH3、-CH2CH3或-(CH2)n3OH，
R3为-S(CH2)n4H，
X为卤素，
n1选自2~8之间的任一整数，
n2选自3~8之间的任一整数，
n3选自1~3之间的任一整数，
n4选自0~5之间的任一整数；
提供预聚体，所述预聚体由包括如下制备步骤制得：在保护性气体下，将L-赖氨酸二异氰酸酯、聚酯多元醇、小分子多元醇与有机溶剂混合，进行预聚反应；
向所述预聚体中加入所述季铵盐类化合物进行反应，制得第一材料；
向所述第一材料中加入催化剂进行逐步聚合反应，制得第二材料；
将所述第二材料进行冷冻干燥，制得聚氨酯抗菌材料；
所述聚酯多元醇的分子量为300~2000；
所述小分子多元醇的分子量为100~300。
在本申请的一些实施方式中，所述的制备方法中，所述L-赖氨酸二异氰酸酯、所述聚酯多元醇、所述小分子多元醇的摩尔量的比为1：0.2~0.5：0.1~0.35；
所述L-赖氨酸二异氰酸酯、所述季铵盐类化合物和所述有机溶剂的摩尔量的比为1：0.1~0.3：10~15。
在本申请的一些实施方式中，所述的制备方法中，所述聚酯多元醇包括聚己内酯二元醇、聚碳酸酯二元醇、聚己内酯三元醇和聚(L-丙交酯)二醇中的一种或几种；
所述小分子多元醇包括乙二醇、1,4-丁二醇、丙三醇、丙三醇、季戊四醇、木糖醇、乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基丙烷、双甘油、甘露醇、山梨糖醇和山梨糖醇酯中的一种或几种。
在本申请的一些实施方式中，所述的制备方法中，包括如下技术特征中的一种或几种：
(A)所述预聚反应的条件包括：于50℃~80℃加热；
(B)所述加入季铵盐类化合物进行反应的步骤中，反应条件包括：于50℃~75℃加热；
(C)所述加入催化剂进行反应的步骤中，反应条件包括：于20℃~30℃加热。
在本申请的一些实施方式中，所述的制备方法中，所述催化剂包括新癸酸铋、异辛酸铋、辛酸亚锡和二月桂酸二丁基锡中的一种或几种。
在本申请的一些实施方式中，所述的制备方法中，还包括制备所述季铵盐类化合物的如下步骤：将结构通式为HO(CH2)n1NR1R2的单体A与结构通式为R3(CH2)n2X的单体B混合，于70℃~100℃下进行离子化反应。
在本申请的一些实施方式中，所述的制备方法中，所述离子化反应的条件包括如下特征中的一种或几种：
（a）反应的时间为24 h ~ 30 h；
（b）以无水乙醇为溶剂；
（c）所述单体A和所述单体B的摩尔比例为1:1。
本申请的第二方面提供一种抗菌聚氨酯材料，根据本申请第一方面提供的制备方法制得。
在本申请的一些实施方式中，所述的抗菌聚氨酯材料中，所述抗菌聚氨酯材料的孔隙率为65%~80%，吸水率为350%~500%。
本申请的第三方面，提供本申请的第二方面提供的抗菌聚氨酯材料在制备如下任一种医用材料中的应用：
体内压迫止血材料、体表压迫止血材料、组织腔体填塞材料、抗氧化应激材料和抑菌材料。
本申请的制备方法操作较简单，提供季铵盐类化合物（双端为羟基和硫醚基团）和预聚体（由合适的异氰酸酯、多元醇和有机溶剂反应制得），再将季铵盐类化合物和预聚体进行预聚，然后加入催化剂进行反应，冷冻干燥即得。该制备方法原料易得，成本较低，可工业化扩大生产。
本申请的制备方法中，可调整原料多元醇的分子量及添加比例，制备模量合适的预聚体，从而改变聚氨酯产品的强度，使其具有合适的力学强度，应用更广泛。季铵盐类化合物（双端的羟基和硫醚保留其反应活性）的后一步加入，极大的提高了材料的亲水性并提供优异的抗菌能力，制得的抗菌聚氨酯材料因硫醚基团的存在进一步提高了生物相容性和抗氧化应激能力。
本申请的抗菌聚氨酯材料可快速降解，且降解产物无毒可吸收，不引发炎症。本申请的抗菌聚氨酯材料还具有ROS响应性，有优异的生物降解性和生物相容性，可用于制备多种医用材料比如组织腔体填塞物、抗氧化应激、内/体表压迫止血、抑菌材料等。
具体实施方式
下面结合实施方式和实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。此外应理解，在阅读了本申请讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本申请作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书的保护范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本申请。
术语
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。本文中，“优选”、“较佳”、“更佳”等仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本申请防护范围的限制。
本申请中，“进一步”、“更进一步”、“特别”等用于描述目的，表示内容上的差异，但并不应理解为对本申请保护范围的限制。
本申请中，“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”等中，术语“第一”、“第二”、“第三”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本申请中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本申请中，涉及到数值区间（也即数值范围），如无特别说明，可选的数值分布在上述数值区间内视为连续，且包括该数值范围的两个数值端点（即最小值及最大值），以及这两个数值端点之间的每一个数值。如无特别说明，当数值区间仅仅指向该数值区间内的整数时，包括该数值范围的两个端点整数，以及两个端点之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并这些范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本申请中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内存在变动。应当理解的是，所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。允许在如±0.5°C、±0.4°C、±0.3°C、±0.2°C、±0.1°C的范围内波动。
本申请中，重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
本申请中，如无特别限定，分子量为平均分子量，进一步地，如无特别限定，指重均分子量。
在本申请的第一方面，提供一种抗菌聚氨酯材料的制备方法，该方法原料易得，操作简单，制得的抗菌聚氨酯材料具有优异的抗菌效果，生物相容性好，力学性能优，应用性强，适用范围广。
本申请的制备方法操作较简单，通过将异氰酸酯类化合物（L-赖氨酸二异氰酸酯）、多元醇（聚酯多元醇、小分子多元醇）和有机溶剂预聚，制得预聚体，再向预聚体中加入季铵盐类化合物反应，再加入催化剂进行反应，最后冷冻干燥即得。
传统的抗菌聚氨酯材料通常在预聚体上引入具有抗菌性能的小分子或者直接共混非反应性的抗菌剂，但一般不可降解吸收、成本较高且适应性差。申请人通过大量的实验，发现在聚氨酯中引入具有特殊结构的季铵盐类化合物，可以起到很好的抗菌效果，而且原料成本较低，制备容易。申请人进行了一系列对比实验，根据实验结果，推测这可能是由于季铵盐类化合物属于阳离子表面活性剂，生物适应性强，且具有广谱杀菌活性，而且位于两端的羟基和硫醚基团分别保留其反应活性，在与预聚体反应的过程中，由于阳离子基团的后一步加入，极大的提高了材料的亲水性并提供优异的抗菌能力，使得制备的聚氨酯材料因硫醚基团的存在进一步提高其生物相容性和抗氧化应激能力。
在本申请的一些实施方式中，季铵盐类化合物具有如式I所示的结构：
Figure 322425DEST_PATH_IMAGE003
；
其中，
R1和R2分别独立地选自：-CH3、-CH2CH3或-(CH2)n3OH；
R3为-S(CH2)n4H；
X为卤素；
n1选自2至8之间的任一整数；
n2选自3至8之间的任一整数；
n3选自1至3之间的任一整数；
n4选自0至5之间的任一整数。
在一些实施方式中，抗菌聚氨酯材料的制备方包括如下步骤：
提供季铵盐类化合物，季铵盐类化合物具有如以上式I所示的结构，其中的各基团如前所定义；
在保护性气体下，将L-赖氨酸二异氰酸酯、聚酯多元醇、小分子多元醇和有机溶剂混合，进行预聚反应，制得预聚体；
向预聚体中加入季铵盐类化合物进行反应，制得第一材料；
向第一材料中加入催化剂进行反应，制得第二材料；
将第二材料进行冷冻干燥，制得聚氨酯抗菌材料。
在一些实施方式中，通过包括如下步骤制备季铵盐类化合物：将结构通式为HO(CH2)n1NR1R2的单体A与结构通式为R3(CH2)n2X的单体B混合，于70℃~100℃下进行离子化反应；其中的R1、R2、R3、n1和n2分别如前所定义。
在一些实施方式中，离子化反应的时间为24 h ~ 30 h。
在一些实施方式中，离子化反应以无水乙醇为溶剂。
在一些实施方式中，单体A和单体B的摩尔比例为1:1。
在一些实施方式中，聚酯多元醇为均聚聚酯二元醇或均聚聚酯三元醇。进一步地，可以包括聚酯多元醇选自聚己内酯二元醇、聚碳酸酯二元醇、聚己内酯三元醇和聚(L-丙交酯)二醇中的一种或几种。
在一些实施方式中，聚酯多元醇的分子量为300-2000。
在一些实施方式中，小分子多元醇具有2~6个羟基。进一步地，可以包括乙二醇、1,4-丁二醇、丙三醇、丙三醇、季戊四醇、木糖醇、乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基丙烷、双甘油、甘露醇、山梨糖醇和山梨糖醇酯中的一种或几种。
在一些实施方式中，有机溶剂包括N, N-二甲基甲酰胺、二氧六环和二氯甲烷中的一种或几种。
在一些实施方式中，L-赖氨酸二异氰酸酯、聚酯多元醇、小分子多元醇的摩尔量的比为为1：0.2~0.5：0.1~0.35。通过调整聚酯多元醇的分子量大小及添加比例可以改变最终抗菌聚氨酯材料的强度。抗菌聚氨酯材料中，酯基赋予材料快速降解的能力，并且降解产物无毒可吸收，硬段（比如氨基甲酸酯、脲键、异氰脲酸酯、脲基甲酸酯等）降解产物含有赖氨酸，为人体必需的氨基酸之一，生物相容性强。
在一些实施方式中，预聚反应的条件包括：于50℃~80℃加热。进一步地，反应时间可以为10~15h。
本申请的制备方法制得的抗菌聚氨酯材料，其孔隙率可以根据实际需求在一定范围内进行调整，可调范围可以为±5%，在一些实施方式中，根据有机溶剂的添加量的不同，抗菌聚氨酯材料的孔隙率可以为65%~80%，进一步可以为60%~75%。进一步地，抗菌聚氨酯材料还具有较强的吸水性（可超过350%）。在一些实施方式中，吸水性为350%~500%，进一步可以为300%~450%。
在一些实施方式中，L-赖氨酸二异氰酸酯、季铵盐类化合物和有机溶剂的摩尔量的比为1：0.1~0.3：10~15。
在一些实施方式中，加入季铵盐类化合物进行反应的步骤中，反应条件包括：于50℃~75℃加热。进一步地，反应时间可以为3~5h。
在一些实施方式中，催化剂包括新癸酸铋、异辛酸铋、辛酸亚锡和二月桂酸二丁基锡中的一种或几种。
在一些实施方式中，加入催化剂进行反应的步骤中，反应条件包括：于20℃~30℃反应。进一步地，反应时间可以为1h~2h。
在本申请的第二方面，提供一种抗菌聚氨酯材料，该材料具有优异的抗菌和/或抑菌效果，具有合适的力学强度，生物相容性好，适用场景多样，比如可用于抗氧化应激材料，比如可用于体内和/或体表压迫止血材料、组织腔体填充材料、医用液体敷料等材料。
在一些实施方式中，抗菌聚氨酯材料的压缩强度为7.5Kpa~10.0Kpa，进一步可以为6.5Kpa~7.5Kpa。
在一些实施方式中，抗菌聚氨酯材料在37℃ PBS溶液中的破碎时间为4～7天。
活性氧(ROS)是具有化学活性的含氧分子，是作为细胞代谢的产物之一。在生理条件下，ROS水平受到仔细调节，它们在正常细胞信号转导、细胞周期、基因表达和体内平衡中充当信使。而在急慢性伤口中最重要的氧化剂之一，高浓度条件下可以诱导引起氧化应激反应，加重炎症的发生，从而导致细胞大分子(如核酸、膜脂和细胞蛋白质)的后续损伤。
在本申请的一些实施方式，抗菌聚氨酯材料还具有消耗内源性ROS，降低氧化应激而增强了巨噬细胞表型的转化的能力，可防止伤口发炎。
在本申请的第三方面，提供一种抗菌聚氨酯材料，其具有ROS响应性，有优异的生物降解性、生物相容性，可用于制备如下一种或几种医用材料：体内和/或体表压迫止血材料、组织腔体填塞物、抗氧化应激材料和抑菌材料。
以下为一些具体实施例。
以下具体实施例中未写明的实验参数，优先参考本申请文件中给出的指引，还可以参考本领域的实验手册或本领域已知的其它实验方法，或者参考厂商推荐的实验条件。
以下具体实施例中涉及的原料和试剂，可以通过市售得到，或者本领域技术人员能够根据已知手段制备。
原料：
聚己内酯三元醇，产品号PCL3057，深圳塑兴化工有限公司；
2-氯乙基甲基硫醚，CAS号603-07-2，武汉鑫伟化工有限公司；
3-二甲氨基-1-丙醇，产品号D144401-100ML，西格玛奥德里奇（上海）贸易有限公司；
L-赖氨酸二异氰酸酯，CAS号45172-15-4，西安康诺化工有限公司，重蒸处理；
三乙醇胺I型，郑州耀迪化工产品有限公司；
N-丁基二乙醇胺，上海麦克林生化科技股份有限公司；
（N,N-二乙基）-4-氨基-1-丁醇,上海迈瑞尔化学技术有限公司；
3-[乙基（甲基）氨基]丙-1-醇，深圳爱拓化学有限共公司；
2-氯乙基乙基硫醚 沧州恩科医药科技有限公司。
实施例1
1.1. 制备季铵盐类化合物
称取11.06 g (0.1 mol) 2-氯乙基甲基硫醚与10.32 g (0.1 mol) 3-二甲氨基-1-丙醇加入洁净干燥的250 mL单口烧瓶中，随后加入100 mL无水乙醇，70℃冷凝回流条件下反应24 h后，减压蒸馏除去残余溶剂后用去离子水分离提取，通过真空冷冻干燥得到19.33 g季铵盐类化合物S1（
Figure 102163DEST_PATH_IMAGE005
）。
1.2. 制备聚氨酯抗菌材料
在干燥氮气保护下，将22.63g的L-赖氨酸二异氰酸酯(0.1mol)与22 g的聚己内酯三元醇(已干燥脱水, 0.04 mol，Mw=550)、1.5 g的三乙醇胺(0.01mol)和0.92 g的丙三醇(0.01 mol)混合，溶于110 mL的二氧六环中，然后于60℃下反应12 h，制得预聚体。
向预聚体中加入4.28 g的季铵盐类化合物S1(0.02 mol)反应4 h，降至室温后加入0.1g的催化剂（辛酸亚锡）继续反应1 h，通过红外检测仪监测-NCO基团消失，将溶液凝胶转移至真空冷冻干燥48 h后，制得聚氨酯抗菌材料P1。
实施例2
2.1. 制备季铵盐类化合物
称取12.46g（0.1mol）2-氯乙基乙基硫醚与10.32g（0.1mol）3-二甲氨基-1-丙醇加入洁净干燥的250mL单口烧瓶中，随后加入100mL无水乙醇，70℃冷凝回流条件下反应24h后，减压蒸馏除去残余溶剂后用去离子水分离提取，通过真空冷冻干燥得到产物22.31g季铵盐类化合物S2（
Figure 28530DEST_PATH_IMAGE007
）。
2.2. 制备聚氨酯抗菌材料
在干燥氮气保护下，将22.63g的L-赖氨酸二异氰酸酯(0.1mol)与14.8g的聚己内酯三元醇(已干燥脱水, 0.04mol,Mw=370)、1.5 g的三乙醇胺(0.01mol)和1.29g的丙三醇(0.014 mol)混合，溶于220 mL的二氧六环中，然后于60℃下反应12 h，制得预聚体。
向预聚体中加入2.28 g的季铵盐类化合物S2(0.01 mol)反应3h，降至室温后加入0.1g的催化剂（辛酸亚锡）继续反应1 h，通过红外检测仪监测-NCO基团消失，将溶液凝胶转移至真空冷冻干燥48 h后，制得聚氨酯抗菌材料P2。
实施例3
3.1.制备季铵盐类化合物
称取12.46g（0.1mol）2-氯乙基乙基硫醚与13.12g（0.1mol）3-二乙氨基-1-丙醇加入洁净干燥的250mL单口烧瓶中，随后加入100mL无水乙醇，85℃冷凝回流条件下反应24h后，减压蒸馏除去残余溶剂后用去离子水分离提取，通过真空冷冻干燥得到产物23.30g季铵盐类化合物S3（
Figure 374061DEST_PATH_IMAGE009
）。
3.2. 制备聚氨酯抗菌材料
在干燥氮气保护下，将22.65 g的L-赖氨酸二异氰酸酯(0.1mol)与40g的聚己内酯三元醇(已干燥脱水, 0.02mol，Mw=2000)、4.48g的三乙醇胺(0.03mol)和0.63g的乙二醇(0.01mol)混合，溶于220 mL的二氧六环中，然后于70℃下反应12 h，制得预聚体。
向预聚体中加入7.67g的季铵盐类化合物S3(0.03 mol)反应5h，降至室温后加入0.1g的催化剂（新癸酸铋）继续反应1 h，通过红外检测仪监测-NCO基团消失，将溶液凝胶转移至真空冷冻干燥48 h后，制得聚氨酯抗菌材料P3。
实施例4
4.1.制备季铵盐类化合物
称取12.46g（0.1mol）2-氯乙基乙基硫醚与13.12g（0.1mol）3-二乙氨基-1-丙醇加入洁净干燥的250mL单口烧瓶中，随后加入100mL无水乙醇，100℃冷凝回流条件下反应24h后，减压蒸馏除去残余溶剂后用去离子水分离提取，通过真空冷冻干燥得到产物23.30g季铵盐类化合物S3（
Figure 727682DEST_PATH_IMAGE011
）。
4.2. 制备聚氨酯抗菌材料
在干燥氮气保护下，将22.65 g的L-赖氨酸二异氰酸酯(0.1mol)与35 g的聚己内酯三元醇(已干燥脱水, 0.035mol，Mw=1000)、2.24g的三乙醇胺(0.015mol)和0.63g的乙二醇(0.01 mol)混合，溶于220 mL的二氧六环中，然后于60℃下反应12 h，制得预聚体。
向预聚体中加入16.82 g的季铵盐类化合物S4(0.02 mol)反应5h，降至室温后加入0.1g的催化剂（新癸酸铋）继续反应1 h，通过红外检测仪监测-NCO基团消失，将溶液凝胶转移至真空冷冻干燥48 h后，制得聚氨酯抗菌材料P4。
实施例5
5.1. 制备季铵盐类化合物
称取11.06 g (0.1 mol) 2-氯乙基甲基硫醚与11.72 g (0.1 mol) 3-[乙基（甲基）氨基]丙-1-醇加入洁净干燥的250 mL单口烧瓶中，随后加入100 mL无水乙醇，70℃冷凝回流条件下反应24 h后，减压蒸馏除去残余溶剂后用去离子水分离提取，通过真空冷冻干燥得到产物18.23 g季铵盐类化合物S4（
Figure 525874DEST_PATH_IMAGE013
）。
5.2. 制备聚氨酯抗菌材料
在干燥氮气保护下，将22.63g的L-赖氨酸二异氰酸酯(0.1mol)与22 g的聚己内酯三元醇(已干燥脱水, 0.04 mol，Mw=550)、1.5 g的三乙醇胺(0.01mol)和0.92 g的丙三醇(0.01 mol)混合，溶于110 mL的二氧六环中，然后于60℃下反应12 h，制得预聚体。
向预聚体中加入4.28 g的季铵盐类化合物S4(0.02 mol)反应4 h，降至室温后加入0.1g的催化剂（辛酸亚锡）继续反应1 h，通过红外检测仪监测-NCO基团消失，将溶液凝胶转移至真空冷冻干燥48 h后，制得聚氨酯抗菌材料P5。
实施例6
6.1. 制备季铵盐类化合物
称取11.06 g (0.1 mol) 2-氯乙基甲基硫醚与14.52 g (0.1 mol) （N,N-二乙基）-4-氨基-1-丁醇加入洁净干燥的250 mL单口烧瓶中，随后加入100 mL无水乙醇，70℃冷凝回流条件下反应24 h后，减压蒸馏除去残余溶剂后用去离子水分离提取，通过真空冷冻干燥得到产物18.93 g季铵盐类化合物S5（
Figure 255932DEST_PATH_IMAGE015
）。
6.2. 制备聚氨酯抗菌材料
在干燥氮气保护下，将22.63g的L-赖氨酸二异氰酸酯(0.1mol)与22 g的聚己内酯三元醇(已干燥脱水, 0.04 mol，Mw=550)、1.5 g的三乙醇胺(0.01mol)和0.92 g的丙三醇(0.01 mol)混合，溶于110 mL的二氧六环中，然后于60℃下反应12 h，制得预聚体。
向预聚体中加入4.28 g的季铵盐类化合物S5(0.02 mol)反应4 h，降至室温后加入0.1g的催化剂（辛酸亚锡）继续反应1 h，通过红外检测仪监测-NCO基团消失，将溶液凝胶转移至真空冷冻干燥48 h后，制得聚氨酯抗菌材料P6。
实施例7
7.1. 制备季铵盐类化合物
称取11.06 g (0.1 mol) 2-氯乙基甲基硫醚与16.12g (0.1 mol)N-丁基二乙醇胺加入洁净干燥的250 mL单口烧瓶中，随后加入100 mL无水乙醇，70℃冷凝回流条件下反应24 h后，减压蒸馏除去残余溶剂后用去离子水分离提取，通过真空冷冻干燥得到产物19.73 g季铵盐类化合物S6（
Figure 455970DEST_PATH_IMAGE017
）。
7.2. 制备聚氨酯抗菌材料
在干燥氮气保护下，将22.63g的L-赖氨酸二异氰酸酯(0.1mol)与22 g的聚己内酯三元醇(已干燥脱水, 0.04 mol，Mw=550)、1.5 g的三乙醇胺(0.01mol)和0.92 g的丙三醇(0.01 mol)混合，溶于110 mL的二氧六环中，然后于60℃下反应12 h，制得预聚体。
向预聚体中加入4.28 g的季铵盐类化合物S6(0.02 mol)反应4 h，降至室温后加入0.1g的催化剂（辛酸亚锡）继续反应1 h，通过红外检测仪监测-NCO基团消失，将溶液凝胶转移至真空冷冻干燥48 h后，制得聚氨酯抗菌材料P7。
对比例1
采用与实施例1基本相同的制备方法制备季铵盐类化合物S1。
采用如下制备方式制备聚氨酯抗菌材料（聚氨酯抗菌材料A1）：在干燥氮气保护下，将11.33 g的L-赖氨酸二异氰酸酯(0.05mol)与25 g的聚己内酯三元醇(已干燥脱水,0.01mol,Mw=2500)、0.75g的三乙醇胺(0.005mol)和0.46g的丙三醇(0.005 mol)混合，溶于220 mL的二氧六环中，然后于60℃下反应20 h，制得预聚体。
向预聚体中加入4.56 g的季铵盐类化合物S1(0.02 mol)反应3h，降至室温后加入0.1g的催化剂（辛酸亚锡）继续反应1 h，通过红外检测仪监测-NCO基团消失，将溶液凝胶转移至真空冷冻干燥48 h。
对比例2
采用如下制备方式制备聚氨酯抗菌材料（聚氨酯抗菌材料A2）：
在干燥氮气保护下，将11.33 g的L-赖氨酸二异氰酸酯(0.05mol)与25 g的聚己内酯三元醇(已干燥脱水, 0.01mol)、0.75g的三乙醇胺(0.005mol)和0.46g的丙三醇(0.005mol)混合，加入5.73g天麻素（0.01mol）进行封端，溶于220 mL的二氧六环中，然后于60℃下反应20 h。
对比例3
采用与实施例4基本相同的制备方法制备季铵盐类化合物S3。
采用如下制备方式制备聚氨酯抗菌材料（聚氨酯抗菌材料A3）：在干燥氮气保护下，将11.33 g的L-赖氨酸二异氰酸酯(0.05mol)与22g的聚己内酯三元醇(已干燥脱水,0.04mol，Mw=550)、1.49g的三乙醇胺(0.01mol)、0.9g1，4丁二醇（0.01）和0.46g的丙三醇(0.005 mol)混合，溶于300 mL的二氧六环中，然后于60℃下反应12 h，制得预聚体。
向预聚体中加入4.56 g的季铵盐类化合物S3(0.02 mol)反应5h，降至10℃后加入0.1g的催化剂（辛酸亚锡）继续反应1 h，通过红外检测仪监测-NCO基团消失，将溶液凝胶转移至真空冷冻干燥48 h。
对比例4
采用与实施例5基本相同的制备方法制备季铵盐类化合物S4。
采用如下制备方式制备聚氨酯抗菌材料（聚氨酯抗菌材料A4）：在干燥氮气保护下，将22.63 g的L-赖氨酸二异氰酸酯(0.1 mol)与22 g的聚己内酯三元醇(已干燥脱水,0.04 mol,Mw=550)、1.5 g的三乙醇胺(0.01mol)和0.92 g的丙三醇(0.01 mol)混合，溶于110 mL的二氧六环中，然后于35℃下反应12 h，制得预聚体。
向预聚体中加入4.28 g的季铵盐类化合物S4(0.02 mol)反应3 h，降至室温后加入0.1g的催化剂（辛酸亚锡）继续反应0.5 h，通过红外检测仪监测-NCO基团消失，将溶液凝胶转移至真空冷冻干燥30 h后。
性能测试
对实施例1~7、对比例1~4中的聚酰胺抗菌材料进行性能测试，测试项目及方法如下：
（1）海绵孔隙率
孔隙率采用压汞法平行测定3次，取平均值。
（2）聚氨酯海绵的密度
采用厦门科王电子有限公司的聚氨酯海绵发泡密度计 型号为KW-300Y来测定海绵材料的密度，采用的是阿基米得浮力法原理，并遵行ASTM D297-93、D792-00、D618、D891等多项国际测量标准，以所测样品的空重W1、水重W2两个变量为基准，来换算样品的比重值。
（3）抗菌性能
测试方式：将海绵样品切成5mm×5mm的切片，辐照灭菌，采用从大肠杆菌的单个菌落中获得的过夜培养物，并在琼脂培养基中培养，将每种培养液(1mL)接种到9mL PBS缓冲溶液中 ,得到浓度为3×10-5×105菌落形成单位(CFUs/mL)，用浓度为3×10-5×105 CFUs/mL的细菌溶液进行抑菌试验，在直径为10cm的培养皿中进行测试。
（4）压缩强度
采用济南一诺世纪试验仪器有限公公司的聚氨酯海绵万能试验机型号为UH4502，取试样为1×1×2cm3的聚氨酯海绵，在测试之前 ,试样均需要在40℃烘箱中烘4h ,以消除水分对试样力学性能的影响。
（5）降解性能
海绵降解时间，在100mL锥形瓶中加入50mL的生理食盐水，将海绵裁成1.0cm×1.0cm×1.0cm的方块，恒温37℃，一定时间后，轻轻摇晃锥形瓶，当海绵破碎(不再保持原有形状)，即失去机械性能时的时间，定为海绵的降解时间。
（6）吸水率
试样在50℃下进行干燥处理，至恒重后取出，冷却到室温称重，如此循环干燥恒重，直至重量差θ<0.02，则认为式样完全干燥，最后的重量作为试样吸水的质量m1。试样放入蒸馏水烧杯中，将铁丝网盖在试样上，确保试样处于液面下至少50mm，清除试样表面的气泡，充分吸水，加热至沸腾并保温90℃，取出试样放入23℃的烧杯中1h，称重记为m2，吸水率为r＝(m2 m1 )/mL。
（7）抗炎活性
LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中炎症因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）的分泌及NO的释放评价其抗炎活性。利用Griess法测定给药组对LPS诱导巨噬细胞的RAW264.7细胞上清液中NO的含量；ELISA法检测给药组对LPS诱导巨噬细胞RAW264.7上清液中TNF-α和IL-6释放的影响。测试结果如下表1。
表1 实施例1~7、对比例1~4中的聚酰胺抗菌材料的性能测试结果
孔隙率（%） 密度 抑菌圈直径（mm） 压缩强度（kpa) 降解时间（d） 吸水率（%） NO的释放（µmol/mL）
实施例1 79 32 30 7.20 4.5 397 2.65±0.23
实施例2 76 34 31 7.14 4.0 365 2.48±0.51
实施例3 76 34 28 7.23 4.2 367 2.53±0.33
实施例4 77 35 33 7.10 4.3 375 2.45±0.42
实施例5 78 33 30 7.10 4.1 370 2.46±0.43
实施例6 77 34 29 7.21 4.2 368 2.51±0.12
实施例7 79 32 31 7.16 4.1 390 2.63±0.35
对比例1 68 40 25 5.22 8.9 230 4.21±0.41
对比例2 65 42 28 4.32 8.3 263 5.06±0.45
对比例3 67 39 22 5.75 8.6 270 5.21±0.61
对比例4 40 52 28 5.59 8.3 258 5.12±0.33
由上表可知，抑菌圈直径越大，其抑菌效果越好，NO的释放量越少，其抑菌效果越好，由实施例1-7数据显示，硫醚季铵盐与聚氨酯聚合具有很强的抗菌抗炎特性，相较于其他抑菌物质具有更加好的抑菌活性和效果，其生物相容性高、具有一定的韧性，使用性和ROS响应性，实施例NO的释放少，明显低于对比例，表明抗炎活性更好，可以用于体内和/或体表压迫止血材料、组织腔体填充材料、医用液体敷料等材料中的应用。
在本申请提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。除非和本申请的申请目的和/或技术方案相冲突，否则，本申请涉及的引用文献以全部内容、全部目的被引用。本申请中涉及引用文献时，相关技术特征、术语、名词、短语等在引用文献中的定义也一并被引用。本申请中涉及引用文献时，被引用的相关技术特征的举例、优选方式也可作为参考纳入本申请中，但以能够实施本申请为限。应当理解，当引用内容与本申请中的描述相冲突时，以本申请为准或者适应性地根据本申请的描述进行修正。
以上所述实施方式和实施例的各技术特征可以进行任意合适方式的组合，为使描述简洁，未对上述实施方式和实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为在本说明书记载的范围中。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，但并不能因此理解为对申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。此外应理解，在阅读了本申请的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本申请作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本申请的保护范围。还应当理解，本领域技术人员在本申请提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本申请所附权利要求的保护范围内。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书可用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种抗菌聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
提供季铵盐类化合物，所述季铵盐类化合物具有如式I所示的结构：
Figure 951988DEST_PATH_IMAGE002
；
其中，
R1和R2分别独立地选自：-CH3、-CH2CH3或-(CH2)n3OH，
R3为-S(CH2)n4H，
X为卤素，
n1选自2~8之间的任一整数，
n2选自3~8之间的任一整数，
n3选自1~3之间的任一整数，
n4选自0~5之间的任一整数；
提供预聚体，所述预聚体由包括如下制备步骤制得：在保护性气体下，将L-赖氨酸二异氰酸酯、聚酯多元醇、小分子多元醇与有机溶剂混合，进行预聚反应；
向所述预聚体中加入所述季铵盐类化合物进行反应，制得第一材料；
向所述第一材料中加入催化剂进行逐步聚合反应，制得第二材料；
将所述第二材料进行冷冻干燥，制得聚氨酯抗菌材料；
所述聚酯多元醇的分子量为300~2000；
所述小分子多元醇的分子量为100~300。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述L-赖氨酸二异氰酸酯、所述聚酯多元醇、所述小分子多元醇的摩尔量的比为1：0.2~0.5：0.1~0.35；
所述L-赖氨酸二异氰酸酯、所述季铵盐类化合物和所述有机溶剂的摩尔量的比为1：0.1~0.3：10~15。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述聚酯多元醇包括聚己内酯二元醇、聚碳酸酯二元醇、聚己内酯三元醇和聚(L-丙交酯)二醇中的一种或几种；
所述小分子多元醇包括乙二醇、1,4-丁二醇、丙三醇、季戊四醇、木糖醇、乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基丙烷、双甘油、甘露醇、山梨糖醇和山梨糖醇酯中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括如下技术特征中的一种或几种：
(A)所述预聚反应的条件包括：于50℃~80℃加热；
(B)所述加入季铵盐类化合物进行反应的步骤中，反应条件包括：于50℃~75℃加热；
(C)所述加入催化剂进行反应的步骤中，反应条件包括：于20℃~30℃加热。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括新癸酸铋、异辛酸铋、辛酸亚锡和二月桂酸二丁基锡中的一种或几种。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括制备所述季铵盐类化合物的如下步骤：将结构通式为HO(CH2)n1NR1R2的单体A与结构通式为R3(CH2)n2X的单体B混合，于70℃~100℃下进行离子化反应。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述离子化反应的条件包括如下特征中的一种或几种：
（a）反应的时间为24 h ~ 30 h；
（b）以无水乙醇为溶剂；
（c）所述单体A和所述单体B的摩尔比例为1:1。
8.一种抗菌聚氨酯材料，其特征在于，根据权利要求1~7中任一项所述的制备方法制得。
9.根据权利要求8所述的抗菌聚氨酯材料，其特征在于，所述抗菌聚氨酯材料的孔隙率为65%~80%，吸水率为350%~500%。
10.权利要求8~9中任一项所述的抗菌聚氨酯材料在制备如下任一种医用材料中的应用：
体内压迫止血材料、体表压迫止血材料、组织腔体填塞材料、抗氧化应激材料和抑菌材料。
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