DE449532C - Verfahren zur Darstellung von Phosphatiden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Phosphatiden. Die unmittelbare Synthese von Phosphatiden (im weitesten Sinne gemischtsäurige Ester der Phosphorsäure mit einem neutralen Alkohol und einem basischen Alkohol) aus den Komponenten ist bisher nicht gelungen. H u n d e s h a g e n hat die Synthese eines Phosphatids, des Distearyllecithins, versucht, indem er zuerst den Phosphorsäureester des Distearins darstellte und auf diese Verbindung die zweite Komponente, das Cholin, einwirken ließ. Dabei reagierte aber der Aminoalkohol nur mit seiner basischen Hydroxylgruppe, die alkoholische Hydroxylgruppe reagierte überhaupt nicht; es entstand also nicht der Cholinester des Distearinphosphorsäureesters, sondern das isomere Cholinsalz (vgl. Journal f. pr. Ch. 11. 28. S. 219I882). Später haben Grün und K a d e vorgeschlagen, die Diglyceridphosphorsäure statt mit Cholin mit der einen Komponente des Cholins, dem Athylenglykol, oder dessen Chlorhydrin zu verestern und den so entstehenden Ester erst durch Anlagerung von Trimethylamin in ein Lecithin überzuführen (vgl. Patentschrift 2q.0075, Klasse i20). Diese Synthese ist aber umständlich, und die Ausbeuten sind unbefriedigend.
• Es wurde nun gefunden, daß man die Phosphatide unmittelbar aus den Komponenten darstellen kann, indem man Phosphorpentoxyd auf i Mol. des neutralen Alkohols und 2 Mol. des Aminoalkohols oder 2, Mol. eines geeigneten Salzes des Aminoalkohols einwirken läßt. Phosphorpentoxyd gibt mit der äquimolekularen Menge eines Alkohols ein Zwischenprodukt, den Monoalkylester der Anhydropyrophosphorsäure, H2 P2 0s, oder Alkylmetaphosphat und Metaphosphorsäur e, und dieses Zwischenprodukt vermag sich mit 2 Mol. Aminoalkohol in der Weise umzusetzen, daß sowohl die basischen als auch die alkoholischen Hydroxylgruppen abgesättigt werden. Technisch verwendet man ein Salz des Aminoalkohols; der Säureanteil des Salzes wird bei der Reaktion je nach seiner Stärke mehr oder weniger vollständig ausgetrieben. Man erhält so zwangläufig i Mol. gemischtsäurigen Ester, nämlich Alkylaminoalkylphosphorsäureester (Phosphatid), und i Mol. einfachen Ester, nämlich Aminoalkylphosphorsäureester. Die beiden Ester lassen sich leicht voneinander trennen, schon auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeit, dann auch durch Neutralisation des einfachen Aminoalkylphosphorsäureesters (der gegen Phenolphthalein als einbasische Säure titriert wird, wähernd der gemischtsäurige Ester sich gegen Phenolphthalein neutral verhält).
• Die Reaktion kann in mannigfacher Weise abgeändert werden, einerseits in der -Ausführung, wie z. B. durch Wechsel in der Reihenfolge, nach welcher die beiden Alkohole zur Reaktion gebracht werden, oder durch die Wahl verschiedener Salze des Aminoalkohols (z. B. Salz einer anorganischen oder organischen Säure, Carbonat, Bicarbonat, fettsaures Salz), andererseits lassen die zur Reaktion verwendbaren Alkohole eine sehr große Abänderungsmöglichkeit zu. Verwendet man als neutralen Alkohol ein Diglyeerid und als Aminoalkohol das Cholin, so erhält man als Hauptprodukt ein Lecithin und als Nebenprodukt Cholinphosphorsäureester, der seinerseits auch wieder als Rohstoff für die Lecithinsynthese dient. Wählt man als neutralen Alkohol ein Diglycerid und als basischen Alkohol ß-Aminoäthylalkohol (Colamin), so erhält man ein Kephalin. An Stelle eines Diglycerids kann selbstverständlich ein beliebiger anderer neutraler Alkohol dienen, an Stelle des Cholins oder ß-Aminoäthylalkohols ein beliebiger anderer basischer Alkohol. Die Reaktion ist- deswegen auch vorzüglich zur Darstellung lipotroper Arzneimittel geeignet bzw. zur Darstellung lipotroper Derivate bekannter Arzneimittel. Man kann eine neutrale Alkoholkomponente von bestimmter therapeutischer Wirkung einführen sowie Lecithine oder Kephaline darstellen, in deren Diglyceridkomponente i Fettsäureradikal oder beide Fettsäureradikale ersetzt sind durch die Radikale von Säuren mit bestimmter therapeutischer Wirkung, wie der jodbehensäure oder Salicylsäure.
• An Stelle von reimen Diglyceriden kann auch eine Lösung von Diglyceriden in Triglyceriden verwendet werden. Beispiel i.
• In die Schmelze von ioo Teilen Distearin werden 23 Teile Phosphorpentoxyd eingerührt. Nach einigen Minuten setzt man 54 Teile Cholinbicarbonat zu und verrührt und knetet kräftig bis zum Erstarren der Mischung. Man nimmt in heißem Benzol auf und filtriert vom ungelöst gebliebenen Cholinphosphat. Das Filtrat wird mit alkoholischer Natronlauge neutralisiert, die Lösung konzentriert oder unmittelbar unter Kühlung auf o° auskristallisieren gelassen oder mit einem Lecithin nicht lösenden Mittel, wie Aceton, gefällt. Das so oder anders abgeschiedene Reaktionsprodukt enthält meistens noch einige Prozente cholinphosphorsaures Natrium beigemengt. Zur. Abtrennung des Salzes nimmt man die Masse in der eben nötigen Menge Benzol auf und setzt Alkohol zu, wobei sich erst etwas Natriumphosphat abscheidet. Nach dessen Entfernung läßt man die. Lösung- erkalten, und das synthetische Lecithin kristallisiert aus. Das Produkt ist dann nahezu rein, fast vollständig neutral, analysenfest; eine weitere Reinigung, wie durch Lösen in Benzol und Fällen mit Aceton, ist zumeist unnötig.
• In gleicher Weise wie Cholin oder Cholincarbonat können selbstverständlich auch andere Aminoalkohole oder andere Salze des Cholins und anderer Aminoalkohole, wie des ß-Aminoäthylalkohols (Colamiris), zur Umsetzung gebracht werden; besonders auch anhydrische Formen vom Typus- des Cholinsulfatanhydrids oder des analogen Carbonats. Beispiele. __ Darstellung eines jodbehensäure (die Säurekomponente des Sajodins) enthaltenden Phosphatids. - -Als Ausgangsstoff dient jodbehenostearin, ein iweisäuriges Diglycerid, das in analoger Weise wie andere zweisäurige Diglyceride dargestellt wird, z. B. .aus Monostearin mittels jodbehensäurechlorid. Es bildet weiße, schwer lösliche Kristalle, die bei 36,6° schmelzen, Verseifungszahl 2o8,1 (berechnet 2o8,7), Jodgehalt I S,5 Prozent (berechnet i s,7 Prozent). _.
• In eine Schmelze von 55 Teilen dieses Diglycerids werden io Teile Phosphorpentoxyd eingerührt, nach einigen Minuten fügt man 22 Teile Cholinbicarbonat zu und knetet bis zum Erstarren der Mischung, Hierauf nimmt man in heißem Benzin auf, filtriert vom Cholinphosphat, neutralisiert das Filtrat, konzentriert die Lösung, bis beim Abkühlen reichliche Kristallisation erfolgt, und reinigt durch Umfällen mit Aceton. Das Produkt ist äußerlich von den lecithinartigen Produkten aus anderen gesättigten Fettsäuren, wie Distearolecithin, Dipalmitolecithin, Palmitostearoleci.thin, nicht verschieden.
• Beispiels. Darstellung eines den Salicylsäurerest enthaltenden Phosphatids.
• Als Ausgangsstoff dient Salicylostearin, dargestellt aus Monosalicylsäureglycerinester durch Einwirkung von Stearinsäurechlorid in Gegenwart von Piridin. Es bildet weiße, etwas zähe Kristalle, die bei 54,6 bis 55° schmelzen, neigt aber zur Bildung unterkühlter Schmelzen und Mischformen von niedrigerem Schmelzpunkt. Verseifungszahl 233 (berechnet 234,6).
• Die Darstellung erfolgt in gleicher Weise wie die anderer Lecithinabkömmlinge, indem man erst i Mol. Phosphorpentoxyd auf i Mol. Diglycer id und auf das Zwischenprodukt 2 Mol. Cholinbicarbonat einwirken läßt; eine geringfügige Änderung ist nur die, daß man die Umsetzung bei etwas niedrigerer Temperatur, 5o bis 6o°, vor sich gehen läßt. Das entstandene Phosphatid wird mittels heißen Benzins von dem als Nebenprodukt anfallenden Cholinphosphorsäureester getrennt, die Lösung mit alkoholischer Natronlauge neutralisiert, -,wobei noch weitere Mengen Cholinphosphorsäureester in Form des Natriumsalzes abgetrennt werden, dann wird sie mit Kohle geklärt und das Filtrat kristallisieren gelassen. Das Produkt bildet gelbstichige, krümelige Kristalle, die sich in ihren sonstigen Eigenschaften von anderen Phosphatiden kaum unterscheiden. Beispiel 4.
• In der Schmelze von ioo Teilen Distearin werden 23 Teile Phosphorpentoxyd gelöst; auf das Produkt werden in noch flüssigem Zustande 4oTeile ß-Aminoäthylalkohol (Colamin) in Form der freien Base oder eines Gemisches von freier Base und Carbonat einwirken gelassen. Nach dem Erkalten der :Masse wird die ungefähr zehnfache Menge Benzol zugefügt und digeriert, die Lösung vom ungelösten Phosphorsäureaminoäthylester abdekantiert und eine halbe Stunde gekocht. Das nach dem Abkühlen reichlich auskristallisierende Kephalin wird durch Umlösen aus Benzol und Alkohol gereinigt. Die Verbindung sintert bei 8o°, wird bei i48° dünnflüssig und zersetzt sich bei i5-1°. Beispiel Ausführungsform der Beispiele i bis .4.
• Man verwendet an Stelle der reinen Diglyceride deren Lösungen in Triglyceriden. Das Molekularverhältnis i : i : 2 bezieht sich auf das gelöste Molekül Diglycerid.

Claims (7)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung von Phosphatiden, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosphorpentoxy d entweder auf einen neutralen Alkohol und einen Aminoalkohol oder dessen Salze im Molekularverhältnis i : i : 2 einwirken läßt oder das Zwischenprodukt der ersten Reaktionsphase, Anhydropyrophospliorsäurealkylester oder Metaphosphorsäurealkylester, mit 2 Mol. eines Aminoalkohols oder dessen Salzen umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als neutralen Alkohol. ein Diglycerid oder ein Gemisch von Diglyceriden verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als neutralen Alkohol ein Diglycerid verwendet, das .ein Radikal oder zwei Radikale von therapeutisch wirksamen Säuren gebunden enthält..
4. 4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminoalkohol Cholin oder ein Cholinsalz verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als basischen Alkohol ß-Aminoäthylallzohol (Colamin) oder dessen Salze verwendet.
6. 6. Verfahren nach Ansprüchen i bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart von Fetten bewirkt.
7. 7. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 6, darin bestehend, daß man Phosphorpentoxyd und einen Aminoalkohol oder dessen Salze auf die Lösung eines Diglycerids in Triglyceriden, d. h. in neutralen Fetten, einwirken läßt.