DE804211C

DE804211C - Verfahren zur Herstellung von Gentisinsaeureverbindungen

Info

Publication number: DE804211C
Application number: DEH727A
Authority: DE
Inventors: Dr Max Hoffer
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1949-02-08
Filing date: 1949-12-02
Publication date: 1951-04-16

Description

Verfahren zur Herstellung von Gentisinsäureverbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Gentisinsäureverbindungen, welche chemotherapeutisch interessante antipyretische und antirheumatische Eigenschaften besitzen.
Es wurde gefunden, daß man zu diesen neuen Gentisinsäureverbindungen gelangt, wenn man Gentisinsäure mit i-Pheiiyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon, i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethvlamino-5-pyrazolon oder i-Phenyl-2, 3-dimeth@-1-4-isopropyl-5-pyrazolon reagieren lädt. Dabei setzen sich äquimolekulare Mengen der Ausgangsverbindungen um; ein Überschuss der einen oder anderen Komponente ist aber nicht störend. Die Reaktion kann in jedem beliebigen Verdünnungs- oder Lösungsmittel oder in Abwesenheit solcher vorgenommen werden. Verwendbare Lösungsmittel sind z. B. Wasser, Alkohol, Aceton, Essigester, Benzol und ähnliche. Das Reaktionsgemisch kann jede gebräuchliche Temperatur haben, doch empfiehlt es sich, die Komponenten zu erwärmen, um die Reaktion zu erleichtern.
Die neuen Substanzen sind gut haltbar. Die Verbindung der Gentisinsäure mit i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropyl-i-pyrazolon ist in heißem und kaltem Wasser praktisch unlöslich. Dagegen ist sie leicht löslich in den gebräuchlichen Lösungsmitteln, außer in Petroläther. So löst sie sich rasch auf in Alkoholen, wie Methvlalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Butylalkohol und Amylalkohol, in Ketonen, wie Aceton und 'Methyläthylketon, in Estern, wie Essigsäureäthyl-und -methylester, und in Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und ähnlichen. Sie lädt sich aus Benzol leicht umkristallisieren. Aus diesem Grunde wird in deren Herstellungsverfahren vorzugsweise Benzol als Lösungsmittel angewendet.
Die Verbindungen der Gentisinsäure mit i-Phenyl-2, 3-dimethvl-5-pyrazolon und i-Phenyl-2, 3-dimethyl- 4-dimethylamino-5-pyrazolon sind im allgemeinen weniger löslich in den obengenannten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln als die Verbindung aus Gentisinsäure und 1-Pheny1-2, 3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolon. Für die Herstellung dieser beiden Verbindungen benutzt man als Verdünnungsmittel zweckmäßigerweise Essigester an Stelle von Benzol, da die Endprodukte dadurch in reinerer Form als beim Gebrauch von Benzol erhalten werden.
Die Löslichkeit der Verbindung aus Gentisinsäure und i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon ist in heißem oder kaltem Wasser sehr niedrig. Dagegen ist die Verbindung aus Gentisinsäure und i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon in heißem Wasser gut, in kaltem Wasser wenig löslich; sie kann daher aus Wasser leicht umkristallisiert werden.
Beispiel i Gentisinsäure-T-phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolon 15,6 g Gentisinsäure, 23 g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolon und ioo ccm Benzol werden vermischt, und die Mischung wird auf 7o bis 8o° erhitzt, bis alle Komponenten, ausgenommen eine kleine Menge Gentisinsäure, in Lösung gegangen sind. Die Lösung wird durch ein Filter abgesaugt. Das Filtrat wird auf Raumtemperatur (2o bis 25°) abgekühlt und bis zur erfolgten Kristallisation stehengelassen. Die Kristallmasse wird abgesaugt und auf dem Filter bei 2o bis 25° mit 2o ccm Benzol gewaschen. Die Kristalle werden hernach in ioo ccm heißem Benzol gelöst, und die Lösung wird langsam abkühlen gelassen. Die Gentisinsäure-i-phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolonverbindung scheidet sich in weißen, seidigen Plättchen ab. Schmelzpunkt io6°. Beispiel e Gentisinsäure-i-phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolon i5,6 g Gentisinsäure, 239 i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolon und ioo ccm Benzol werden vermischt, und die Mischung wird auf 70 bis 80° erhitzt, bis alle Komponenten, ausgenommen eine kleine Menge Gentisinsäure, in Lösung gegangen sind. Die Lösung wird durch ein Filter abgesaugt. Das Filtrat wird auf Raumtemperatur (2o bis 25°) abgekühlt, mit etwas Gentisinsäure-i-phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolon, welches vorgängig gemäß Beispiel i hergestellt wurde, angeimpft und gerührt. Die Reaktionslösung wandelt sich rasch in einen dicken Kristallbrei um, wobei Kristallisationswärme entsteht. Nach dem Kühlen wird die Kristallmasse abgesaugt und auf dem Filter mit 20 ccm Benzol bei 2o bis 25° gewaschen. Der Filterkuchen wird in ioo ccm heißem Benzol gelöst und die Lösung langsam abkühlen gelassen. Die Gentisinsäure-i-phenyl-2, 3 - dimethyl - 4 - isopropyl - 5 - pyrazolonverbindung scheidet sich in weißglänzenden, seidigen Plättchen ab. Schmelzpunkt io6°.
Beispiel 3 Gentisinsäure-i-phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon 15,6 g Gentisinsäure und 18,8 g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon werden in 75 ccm Essigester auf einem Dampfbad erhitzt, bis sich alles Material gelöst hat. Die Lösung wird auf o bis 5° abgekühlt. Während dieser Zeit erfolgt Kristallisation. Die Kristalle werden abgesaugt und bei 5o bis 6o° getrocknet. Die erhaltene Verbindung ist Gentisinsäurei-phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon vom Schmelzpunkt 87 bis 88°. Der Schmelzpunkt wird durch wiederholtes Umkristallisieren aus Essigester nicht verändert.
Beispiel 4 Gentisinsäure-i-phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon 15,6 g Gentisinsäure werden in 75 ccm heißem Essigester gelöst, und die Lösung wird mit einer warmen Lösung von 23,1 g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon in 5o ccm Essigester vereinigt. Die Mischung wird bei o bis 5° gehalten, bis Kristallisation erfolgt. Die Kristalle werden abgesaugt und bei 8o bis 9o' getrocknet. Die erhaltene Verbindung ist Gentisinsäure-i-phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon vom Schmelzpunkt i21 bis i22°. Sie wird aus i2o ccm Wasser umkristallisiert und weist einen Schmelzpunkt von 122,5° auf, der auch durch wiederholtes U mkristallisieren aus Wasser oder Essigester nicht verändert wird.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Gentisinsäureverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß Gentisinsäure mit i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon, i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon oder i -Phenyl- 2, 3-dimethy1-4-isopropyl-5-pyrazolon umgesetzt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel erfolgt.