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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung mindestens
einer Verbindung, die ein Phenyloximfragment enthält, in einer
kosmetischen Zusammensetzung zur topischen Anwendung oder für die Herstellung
einer dermatologischen Zusammensetzung für die topische Anwendung, die
dazu vorgesehen ist, die menschliche Haut, die Körperhaare oder die Haare zu
depigmentieren und/oder aufzuhellen.
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Die
Farbe der Haut ist von verschiedenen Faktoren abhängig, insbesondere
von der Jahreszeit, der Rasse und dem Geschlecht. Die Hautfarbe
wird in erster Linie durch die Konzentration des Melanins bestimmt, das
von den Melanocyten gebildet wird. Die Melanocyten sind spezialisierte
Zellen, die mit Hilfe spezieller Organellen, den Melanosomen, das
Melanin synthetisieren. In unterschiedlichen Lebensabschnitten treten
außerdem
bei manchen Personen auf der Haut und insbesondere auf den Händen dunklere
und/oder stärker
gefärbte
Flecken auf, die die Haut heterogen erscheinen lassen. Diese Flecken
sind auf eine hohe Melaninkonzentration in den Keratinocyten zurückzuführen, die
sich an der Hautoberfläche
befinden.
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In
gleicher Weise wird die Farbe des Körperhaars und des Haars durch
Melanin hervorgerufen. Personen mit dunkleren Körperhaaren oder Haaren wünschen sich
zuweilen helleres Haar. Dies ist im Falle der Körperbehaarung besonders reizvoll,
da dunkle Körperhaare
auffälliger
als helle Körperhaare
sind.
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Die
Substanzen, die meistens als Depigmentierungsmittel verwendet werden,
sind insbesondere Hydrochinon und seine Derivate, besonders seine
Ether, wie Hydrochinonmonomethylether und Hydrochi nonmonoethylether.
Diese Verbindungen weisen zwar eine gewisse Wirksamkeit auf, sie
sind jedoch aufgrund ihrer Toxizität leider nicht frei von Nebenwirkungen,
wodurch ihre Verwendung erschwert wird und sogar gefährlich werden
kann. Ihre Toxizität
beruht darauf, dass sie in die Hauptmechanismen der Melanogenese
eingreifen, indem Zellen abgetötet
werden, die dann ihre biologische Umgebung stören können und daher die Haut dazu veranlassen,
sie abzubauen, wodurch Toxine entstehen.
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Das
Hydrochinon ist eine besonders reizende und für Melanocyten cytotoxische
Verbindung, so dass zahlreiche Autoren vorgeschlagen haben, es ganz
oder teilweise zu ersetzen.
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Es
wäre daher
besonders wünschenswert,
unschädliche,
topische depigmentierende Substanzen, die eine hohe Wirksamkeit
aufweisen, verwenden zu können,
um lokal durch die Hyperaktivität
der Melanocyten auftretende Hyperpigmentierungen, wie beispielsweise
idiopathische Melasmen, die während
der Schwangerschaft ("Mutterflecken" oder Chloasma) oder
bei der östro-progestativen
Kontrazeption auftreten, lokalisiert durch Hyperaktivität und benigne
Proliferation der Melanocyten auftretende Hyperpigmentierungen,
wie beispielsweise Alterspigmentflecken, die als aktinischer Lentigo
bezeichnet werden, zufällige
Hyperpigmentierungen oder Depigmentierungen, die gegebenenfalls
von Photosensibilisierung oder Narbenbildung nach Läsionen herrühren, sowie
verschiedene Leukodermien zu behandeln, beispielsweise Vitiligo.
Da bei den zuletzt genannten Störungen
(Narbenbildungen, die zu einer Narbe führen können, die die Haut heller aussehen
lassen, oder Leukodermien) die geschädigte Haut nicht wieder pigmentiert
werden kann, werden die normalen, übrigen Hautbereiche vollends
depigmentiert, um der gesamten Haut einen homogenen weißen Teint
zu verleihen.
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Es
besteht daher ein Bedürfnis
nach einem neuen Mittel zum Bleichen der menschlichen Haut, der Körperhaare
und/oder der Haare, das genauso wirksam wie die bekannten Mittel
ist, jedoch deren Nachteile nicht aufweist, d. h. nicht reizend
wirkt, für
die Haut nicht toxisch ist und/oder keine Allergien hervorruft und
in einer Zusammensetzung stabil vorliegt.
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Die
Anmelderin hat überraschend
festgestellt, dass Verbindungen, die ein Phenyloximfragment enthalten,
sogar in geringen Konzentrationen eine depigmentierende Wirkung
haben, ohne dass sie cytoto- xisch sind.
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Einige
dieser Verbindungen wurden zwar bereits als Lichtschutzmittel, die
die Haut vor lichtinduzierter Alterung und Sonnenerythemen schützen sollen
(WO 95/01157), als Inhibitoren der Tyrosinase in oralen Zusammensetzungen
zur Behandlung von Krebs in Kombination mit Interferon (
US 4,762,705 ) oder als Lipoxygenase-Inhibitoren
in entzündungshemmenden
Zusammensetzungen (
US 4,816,487 )
beschrieben. Nach, Kenntnis der Anmelderin wurde jedoch bis jetzt
noch nie vorgeschlagen, sie als Depigmentierungsmittel oder in depigmentierenden
Zusammensetzungen zu verwenden.
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Das
Salicylaldoxim wurde bereits als Depigmentierungsmittel (
US 4,762,705 ) beschrieben,
es unterscheidet sich jedoch von den Verbindungen, die der Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind, durch die Gegenwart einer Hydroxygruppe
in ortho-Stellung und nicht in para-Stellung zur Iminfunktion.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung mindestens einer
Verbindung der folgenden Formel (I) in einer kosmetischen Zusammensetzung,
die ein kosmetisch akzeptables Medium enthält und für eine topische Anwendung auf
die Haut und/oder die Hautan hangsgebilde vorgesehen ist, zum Bleichen
der menschlichen Haut, der Körperhaare
oder der Haare:
worin bedeuten:
• R eine
Gruppe, die ausgewählt
ist unter:
– einem
Wasserstoffatom;
– einer
geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten
C
1-24-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit
einer oder mehreren Hydroxyfunktionen hydroxyliert ist;
– einer
Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert
ist, die ausgewählt
sind unter: -OH; NH
2; -COOH; -NO
2; -OR
5 mit R
5 = C
1-24-Alkyl;
-COOR
6 mit R
6 =
C
1-24-Alkyl; -NR
7R
8 mit R
7 = H oder C
1-24-Alkyl; R
8 =
H oder C
1-24-Alkyl;
– einer
Gruppe -COR
9, wobei R
9 eine
geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte C
1-24-Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls
mit einer oder mehreren Hydroxyfunktionen substituiert ist, oder
eine Arylgruppe, die unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder
mehreren Funktionen substituiert ist, die ausgewählt sind unter -OH, -NH
2, -COOH, -NO
2, -OR
5, -COOR
6 und -NR
7R
8, wobei R
5, R
6, R
7 und
R
8 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
• OR befindet
sich in para-Stellung zur Iminfunktion;
• R
1 und
R
2, die gleich oder verschieden sind, bedeuten
eine Gruppe, die ausgewählt
ist unter:
– einem
Wasserstoffatom;
– einer
geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten
C
1-24-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit
einer oder mehreren Hydroxygruppen hydroxyliert ist;
– einer
Arylgruppe, die unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder mehreren
Funktionen substituiert ist, die ausgewählt sind unter -OH; NH
2; -COOH; -NO
2; -OR
5, -COOR
6, -NR
7R
8, wobei R
5, R
6, R
7 und
R
8 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
– einer
Gruppe, die ausgewählt
ist unter: -OH; -OQ
1; -COQ
2;
-COOQ
3; -NQ
4Q
5; CONQ
6Q
7; -SQ
8; -CH
2OQ
9; wobei Q
1, Q
2, Q
3,
Q
4, Q
5, Q
6, Q
7, Q
8 und
Q
9, die gleich oder verschieden sind, unter
Wasserstoff, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten
oder ungesättigten
C
1-2 4-Alkylgruppen,
die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert
sind, und unsubstituierten oder mit einer oder mehreren der folgenden
Gruppen substituierten Arylgruppen ausgewählt sind: -OH, -NH
2,
-COOH, -NO
2, -OR
5,
-COOR
6, -NR
7R
8, wobei R
5, R
6, R
7 und R
8 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
und
– den
Aminosäureresten
und Kohlehydratresten, die cyclisch oder nicht cyclisch sind;
• R
3 eine Gruppe, die ausgewählt ist unter:
– einem
Wasserstoffatom;
– einer
geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten
C
1-24-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit
einer oder mehreren Hydroxygruppen hydroxyliert ist; und
– einer
Arylgruppe, die unsubstituiert vorliegt oder mit einer oder mehreren
der folgenden Funktionen substituiert ist: -OH; NH
2;
-COOH; -NO
2; -OR
5,
-COOR
6, -NR
7R
8, wobei R
5, R
6, R
7 und R
8 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung mindestens
einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung einer dermatologischen
Zusammensetzung, die für
die Depigmentierung und/oder Bleichung der menschlichen Haut und/oder
zum. Entfernen von Pigmentflecken der Haut und/oder zur Depigmentierung
der Körperhaare
und/oder Haare vorgesehen ist, die ein dermatologisch akzeptables
Medium enthält und
für eine
topische Anwendung auf die Haut und/oder die Hautanhangsgebilde
vorgesehen ist.
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Diese
Verbindungen haben den Vorteil, dass sie leicht hergestellt werden
können.
Sie können
insbesondere erhalten werden, indem das Hydroxylamin mit einem Aldehyd
(Aldoxime) oder einem Keton (Ketoxime) umgesetzt wird. Der Carbonylreaktant
kann gegebenenfalls in Acetalform verwendet werden.
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Von
den gesättigten
linearen Alkylgruppen mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen sind insbesondere
die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Nonyl, Dodecyl,
Hexadecyl, Behenyl und Octadecyl zu nennen.
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Von
den gesättigten
verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen können insbesondere die
Gruppen Isopropyl, t-Butyl, 2-Ethylhexyl,
2-Butyloctyl und 2-Hexyldecyl angegeben werden.
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Von
den ungesättigten
Alkylgruppen kommt insbesondere die Allylgruppe in Betracht.
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Wenn
die Alkylgruppe cyclisch vorliegt, sind insbesondere die Gruppen
Cyclohexyl, Cholesteryl oder t-Butylcyclohexyl zu nennen,.
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Nach
einer bevorzugten Ausführungsform
handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
(I) um Verbindungen, die mindestens eine der folgenden Bedingungen
erfüllen:
- – R
= H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- – R1 = R2 = H oder OH
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- – R3 = H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
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Nach
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
(I) um Verbindungen, die mindestens eine der folgenden Bedingungen
erfüllen:
- – R
= H,
- – R1 = R2 = H,
- – R3 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Methyl.
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Die
bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist das para-Hydroxyacetophenonoxim.
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Im
Vergleich mit den als Pigmentierungsmittel bekannten Verbindungen
des Standes der Technik haben die Verbindungen der Formel (I) den
Vorteil, dass sie wirksamer sind, wie dies aus den folgenden Tests hervorgeht.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
ist für
eine topische Verwendung geeignet und enthält daher ein kosmetisch oder
dermatologisch akzeptables Medium, d.h. ein Medium, das mit der
Haut, den Körperhaaren
und den Haaren kompatibel ist.
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Der
Mengenanteil des Derivats der Formel (I) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
hängt natürlich von
der gewünschten
Wirkung ab und kann daher in weiten Bereichen schwanken. Das Derivat
der Formel (I) oder die Derivate der Formel (I) liegen vorteilhaft
in der Zusammensetzung in einem Mengenanteil von 0,001 bis 10 %
und vorzugsweise 0,005 bis 5 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung
vor.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann in allen galenischen Formen vorliegen, die üblicherweise für eine topische
Anwendung eingesetzt werden, insbesondere als wässerige, wässerig-alkoholische oder ölige Lösung, Öl-in-Wasser-Emulsion,
Wasser-in-Öl-Emulsion,
multiple Emulsion, wässeriges
oder öliges Gel,
flüssiges,
pastöses
oder festes wasserfreies Produkt, Dispersion von Öl in einer
wässerigen
Phase mit Hilfe von Kügelchen,
wobei die Kügelchen
Polymernanopartikel sein können,
beispielsweise Nanosphären
und Nanokapseln, oder besser Lipidvesikel vom ionischen und/oder
nicht ionischen Typ.
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Die
Zusammensetzung kann mehr oder weniger fluide sein und wie eine
weiße
oder farbige Creme, eine Pomade, eine Milch, eine Lotion, ein Serum,
eine Paste oder ein Schaum aussehen. Sie kann auf die Haut oder
die Haare gegebenenfalls als Aerosol aufgebracht werden. Sie kann
auch in fester Form vorliegen, beispielsweise als Stick. Sie kann
als Produkt zur Pflege und/oder als Produkt zum Schminken verwendet
werden. Sie kann auch als Haarwaschmittel oder Konditioner verwendet
werden.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann in bekannter Weise ferner in der Kosmetik und Dermatologie übliche Zusatzstoffe
enthalten, beispielsweise hydrophile oder lipophile Gelbildner,
hydrophile oder lipophile Wirkstoffe, Konservierungsmittel, Antioxidantien,
Lösungsmittel,
Parfums, Füllstoffe,
Filter, Pigmente, Geruchsabsorber und Farbmittel. Die Mengenanteile
der verschiedenen Zusatzstoffe sind so, wie sie herkömmlich in
den jeweiligen Gebieten verwendet werden und liegen beispielsweise
im Bereich von 0,01 bis 20 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
Die Zusatzstoffe können
in Abhängigkeit
von ihrer Art in die Fettphase, die wässerige Phase, die Lipidvesikel
und/oder die Nanopartikel eingearbeitet werden.
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Der
Fachmann wird natürlich
die gegebenenfalls vorliegenden Zusatzstoffe, die Wirkstoffe oder
Hilfsstoffe sind, und/oder deren Mengenanteile so auswählen, dass
die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
verbundenen vorteilhaften Eigenschaften durch den beabsichtigten
Zusatz nicht oder nicht wesentlich beeinträchtigt werden.
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Wenn
die erfindungsgemäße Zusammensetzung
eine Emulsion ist, kann der Mengenanteil der Fettphase im Bereich
von 5 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf
das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen. Die Öle, Emulgatoren
und Coemulgatoren, die in der als Emulsion vorliegenden Zusammensetzung
verwendet werden, sind unter den Verbindungen ausgewählt, die
herkömmlich
auf dem jeweiligen Gebiet verwendet werden. Der Emulgator und der
Coemulgator liegen in der Zusammensetzung in einem Mengenanteil
von 0,3 bis 30 Gew.-% und vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen
auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor.
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Von
den erfindungsgemäß verwendbaren Ölen kommen
die Mineral- öle
(Vaselineöl),
die Öle
pflanzlicher Herkunft (Avocadoöl,
Sojaöl),
die Öle
tierischer Herkunft (Lanolin), die synthetischen Öle (Perhydrosqualen),
die Siliconöle
(Cyclomethicon) und die fluorierten Öle (Perfluorpolyether) in Betracht.
Als Fettsubstanzen können
auch die Fettalkohole (Cetylalkohol), Fettsäuren und Wachse (Carnaubawachs,
Ozokerit) verwendet werden.
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Von
den erfindungsgemäß verwendbaren
Emulgatoren und Coemulgatoren können
beispielsweise die Ester einer Fettsäure und Poly- ethylenglykol,
wie PEG-20-Stearat, und die Ester einer Fettsäure und Glycerin, wie Glycerylstearat,
angegeben werden.
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Von
den hydrophilen Gelbildnern sind insbesondere die Carboxyvinylpolymere
(Carbomer), Acrylcopolymere, wie die Copolymere von Acrylaten und
Alkylacrylaten, Polyacrylamide, Polysaccharide, natürliche Gummen
und Tone zu nennen, als lipophile Gelbildner kommen die modifizierten
Tone wie die Bentone, Metallsalze von Fettsäuren, hydrophobe Kieselsäure und
die Polyethylene in Betracht.
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Als
Wirkstoffe können
insbesondere Polyole, Vitamine, Keratolytika und/oder abschuppende
Wirkstoffe, entzündungshemmende
Wirkstoffe, beruhigende Stoffe und deren Gemische verwendet werden.
Mit den Verbindungen der Formel (I) können auch andere Depigmentierungsmittel
kombiniert werden, wie Kojisäure oder
Hydrochinon und seine Derivate, wodurch diese in geringeren Dosen
verwendet werden können.
Falls die Wirkstoffe und/oder die Verbindungen der Formel (I) nicht
miteinander kompatibel sind, können
sie in Kügelchen
und insbesondere ionische oder nicht ionische Vesikel und/oder Nanopartikel
(Nanokapseln und/oder Nanosphären)
eingebracht werden, damit sie in der Zusammensetzung getrennt voneinander
vorliegen.
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In
den Zusammensetzungen können
auch UV-Filter mit lipophiler oder hydrophiler Eigenschaft verwendet
werden, beispielsweise Benzol-1,4-di(3-methyliden-10-camphersulfonsäure), 2-Ethylhexyl-α-cyano-β, β-diphenylacrylat
oder Octocrylen, Butylmethoxydibenzoylmethan, Octylmethoxycinnamat
und/oder die Oxide von Titan und Zink.
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Die
Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, die
Konzentrationen sind in Gewichtsprozenten angegeben.
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Beispiel für eine Verbindung:
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Herstellung des para-Hydroxyacetophenonoxim
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1,1 Äquivalente
Hydroxylamin-Hydrochlorid werden zu einer Lösung von para-Hydroxyacetophenon
in Pyridin (Verdünnung
16 %) gegeben. Das Reaktionsmedium wird auf Rückflusstemperatur erwärmt, bis
das am Anfang eingesetzte Acetophenon verschwunden ist, dann wird
es in Eiswasser gegossen. Das Medium wird mit Ethylacetat abgenutscht.
Nach dem Trocknen wird die organische Phase entfernt und man erhält in quantitativer
Ausbeute das entsprechende Oxim. Die Elementaranalyse stimmt mit
der Struktur überein.
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Tests:
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Ein
biologischer Test zeigt die depigmentierende Aktivität der Verbindungen
der Formel (I).
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Dieser
Test entspricht dem Test, der in dem Patent FR 2734825 der Anmelderin
sowie in dem Artikel von R. Schmidt, P. Krien und M. Régnier,
Anal. Biochem. 235(2), 113-18 (1996) beschrieben wurde. Dieser Test
wird an einer Cokultur von Keratinocyten und Melanocyten durchgeführt.
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Für jede getestete
Verbindung wird der IC50-Wert ermittelt, der der mikromolaren (μM) Konzentration entspricht,
bei der eine 50 %-ige Inhibierung der Melanogenese auftritt.
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Jede
Verbindung wird im Hinblick auf ihre maximale depigmentierende Aktivität einer
Gruppe zugeordnet:
Gruppe 1: 10 bis 30 % Inhibierung der Melanogenese
im Vergleich mit der Vergleichsprobe (gleiches Experiment ohne zu
testende Verbindung);
Gruppe 2: 30 bis 60 % Inhibierung der
Melanogenese im Vergleich mit der Vergleichsprobe (gleiches Experiment
ohne zu testende Verbindung);
Gruppe 3: 60 bis 100 % Inhibierung
der Melanogenese im Vergleich mit der Vergleichsprobe (gleiches
Experiment ohne zu testende Verbindung).
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Die
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
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Für Kojisäure beträgt der IC50-Wert
500 μM und
für das
para-Hydroxyacetophenonoxim
200 μM.
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Die
Verbindungen der Formel (I) besitzen also eine größere depigmentierende
Wirksamkeit als Kojisäure.
Sie haben außerdem
den Vorteil, dass sie für
Keratinocyten und Melanocyten nicht cytotoxisch sind, was den Hauptmangel
der bereits bekannten depigmentierenden Wirkstoffe darstellt. Beispiele
für Zusammensetzungen Beispiel
1: O/W-Emulsion
| – Glycerylstearat
und PEG-100-Stearat | 3
% |
| – Behenylalkohol | 2,5
% |
| – Stearinsäure | 1,5
% |
| – Bienenwachs | 4
% |
| – Capryl/caprintriglyceride | 7
% |
| – hydriertes
Polyisobuten | 12
% |
| – Polyacrylamid/C13-14-Isoparaffin/Laureth-7 (Sepigel 305) | 0,5
% |
| – Glycerin | 5
% |
| – UV-Filter | 7
% |
| – Konservierungsmittel | 0,5
% |
| – para-Hydroxyacetophenonoxim | 0,5
% |
| – entmineralisiertes
Wasser | ad
100 % |
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Mit
der erhaltenen Emulsion, die täglich
angewandt wird, kann die Haut gebleicht werden. Beispiel
2: Behandlungsfluid
| – Diglykol/CHDM/Isophthalate/SIP-Copolymer | 2
% |
| – Glycerin | 5
% |
| – Aprikosenkernöl | 14
% |
| – Cyclopentasiloxan | 6
% |
| – Konservierungsmittel | 1
% |
| – UV-Filter | 7
% |
| – para-Hydroxyacetophenonoxim | 1
% |
| – entmineralisiertes
Wasser | ad
100 % |
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Das
erhaltene Fluid kann täglich
angewandt werden, es kann die Haut depigmentieren. Beispiel
3: Behandlungsgel
| – Glycerin | 5
% |
| – Copolymer
Acrylat/C10-30-Alkylacrylat (Pemulen TR2) | 0,5
% |
| – Konservierungsmittel | 0,1
% |
| – Ethanol | 5
% |
| – UV-Filter | 7
% |
| – para-Hydroxyacetophenonoxim | 1
% |
| – Wasser
ad | 100
% |
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Das
erhaltene Gel, das auf Pigmentflecken angewandt wird, kann die Flecken
abschwächen
oder sogar verschwinden lassen.
