JP3574369B2 - フェニルオキシムフラグメントを有する少なくとも一つの化合物を含む、皮膚および／または皮膚の表面成長体に局所的に適用される組成物 - Google Patents
フェニルオキシムフラグメントを有する少なくとも一つの化合物を含む、皮膚および／または皮膚の表面成長体に局所的に適用される組成物 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトの皮膚、体毛または頭髪を脱色および／または漂白するための、局所的化粧組成物における、あるいは局所的皮膚化学的組成物の製造のための、フェニルオキシムフラグメントを含む少なくとも一つの化合物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトの皮膚の色は、種々のファクター、特に季節、人種および性別に依存し、主にメラノサイトによって産生されるメラニンの性質および濃度によって決定される。メラノサイトは、特定の細胞小器官であるメラノソームを介してメラニンを合成する特殊細胞である。さらに、その生涯の種々の時期において、一部のヒトは、皮膚、とりわけ手に黒色および／またはより着色したシミを生じ、皮膚を不均質にしてしまう。これらのシミは、皮膚の表面に位置するケラチノサイトにおける高濃度のメラニンも原因とする。
【０００３】
同様に、体毛および頭髪の色はメラニンによるものであり、体毛または頭髪が黒い場合には、一部のヒトはそれをより明るくしたいと望んでいる。これは、黒い場合と比べて明るい場合には殆ど見えないという点で、体毛に特に有利である。
【０００４】
脱色剤として最も一般的に用いられる物質は、特にヒドロキノンとその誘導体、特にヒドロキノンモノメチルエーテルおよびモノエチルエーテルのようなエーテルである。不運にも、これらの化合物はある程度の効果を有するが、その毒性による副作用が無いわけではなく、このことがその使用を問題のあるもの、あるいは有害なものとさえしてしまう。この毒性は、これらの化合物が、細胞を死滅させ、次いで生物学的環境を崩壊する危険性を生じ、その結果として毒素を生じることにより皮膚に除去を強いることによって、メラニン産生の基本的メカニズムに介入するという事実から生じる。
【０００５】
かくして、ヒドロキノンは、メラノサイトに対して特に刺激的かつ細胞傷害性の化合物であり、その全体的または部分的な代替が、多くの研究者によって考えられてきた。
【０００６】
優れた効果を備えた無害の局所的脱色物質の使用は、妊娠中（“黒皮症”または肝斑）またはエストロ−プロゲスタティブ（ｏｅｓｔｒｏ−ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｖｅ）避妊中に起こる特発性黒皮症のような、メラノサイトの機能亢進により引き起こされた局所的色素過剰、光線性のほくろとして知られる老人性の色素沈着したシミのような良性メラノサイトの機能亢進および増殖によって引き起こされた限局性色素過剰、光感作または病変後の瘢痕化による偶発性の色素過剰または脱色、並びに、白斑のような一部の白斑症を治療するために特に望ましい。前記最後の色素沈着状態（瘢痕形成が、白い外観を皮膚に与える瘢痕、および白斑を生じ得る）では、傷害を受けた皮膚を再度着色する能力が欠如しているので、最終的に採用されるアプローチは、皮膚に全体として一様の白い色合いを与えるために、残りの正常な皮膚の領域を脱色することである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかして、既知の薬剤と同等に有効に作用するが、それらが有する欠点を持たない、すなわち、皮膚に対して非刺激性、無毒性および／または非アレルギー性であり、組成物中で安定である、ヒトの皮膚、体毛および／または頭髪を脱色するための新規の薬剤が必要とされている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本願出願人は、予期することなく、フェニルオキシムフラグメントを含む化合物が、低濃度でも、何ら細胞毒性を示すことなく脱色活性を有することを見出した。
【０００９】
これらの化合物の一部は、既に、光誘導老化および日光紅斑に対して皮膚を保護することを意図した光保護化合物（ＷＯ９５／０１１５７）、インターフェロンと組み合わせてガンを治療するための経口用組成物におけるチロシナーゼインヒビター（米国特許出願第４７６２７０５号）、または抗炎症性組成物におけるリポキシゲナーゼインヒビター（米国特許出願第４８１６４８７号）として記載されている。しかしながら、出願人の知る限りにおいて、脱色剤として、あるいは脱色組成物において、それらを用いることが提案されたことはない。
【００１０】
【発明の実施の形態】
かくして、本発明の一つの主題は、皮膚および／または皮膚の表面成長体に局所的に適用される、化粧品に許容できる媒体を含む、ヒトの皮膚、体毛または頭髪を脱色および／または漂白するための化粧組成物における、以下の式（Ｉ）：
【化３】
［式中：
Ｒは、
− 水素原子；
− 一つ以上のヒドロキシル基で任意にヒドロキシル化された、直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ２４アルキル基；
− −ＯＨ；ＮＨ２；−ＣＯＯＨ；−ＮＯ２；−ＯＲ５（Ｒ５＝Ｃ１−Ｃ２４アルキル）；−ＣＯＯＲ６（Ｒ６＝Ｃ１−Ｃ２４アルキル）；−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７＝ＨまたはＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｒ８＝ＨまたはＣ１−Ｃ２４アルキル）から選択される一つ以上の基で置換された、または置換されていないアリール基；
− −ＣＯＲ９（Ｒ９は、一つ以上のヒドロキシル基で任意にヒドロキシル化された、直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ２４アルキル基、もしくは−ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ６および−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記と同じ定義を有する）から選択される一つ以上の基で置換された、または置換されていないアリール基を示す）；
から選択される基を示し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なるものであってもよく、
− 水素原子；
− 一つ以上のヒドロキシル基で任意にヒドロキシル化された、直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ２４アルキル基；
− −ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ６および−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記と同じ定義を有する）から選択される一つ以上の基で置換された、または置換されていないアリール基；
− −ＯＨ；−ＯＱ１；−ＣＯＱ２；−ＣＯＯＱ３；−ＮＱ４Ｑ５；−ＣＯＮＱ６Ｑ７；−ＳＱ８；−ＣＨ２ＯＱ９から選択される基（Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９は、同一であっても異なるものであってもよく、水素原子、一つ以上のヒドロキシル基で任意に置換された、直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ２４アルキル基、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ６および−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記と同じ定義を有する）から選択される一つ以上の基で置換された、または置換されていないアリール基から選択される）；および
− アミノ酸残基および環式または非環式炭水化物残基；
から選択される基を示し、
Ｒ３は、
− 水素原子；
− 一つ以上のヒドロキシル基で任意にヒドロキシル化された、直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ２４アルキル基；および
− −ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ６および−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記と同じ定義を有する）から選択される一つ以上の基で置換された、または置換されていないアリール基；
から選択される基を示す］
の少なくとも一つの化合物の使用である。
【００１１】
また、本発明の主題は、皮膚化学的に許容できる媒体を含み、かつ、皮膚および／または皮膚の表面成長体に局所的に適用することを意図した、ヒトの皮膚を脱色および／または漂白、皮膚から色素沈着したシミを除去、かつ／または体毛および／または頭髪を脱色するための皮膚化学的組成物の製造のための、上記式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物の使用でもある。
【００１２】
これらの化合物は、入手が容易であるという利点を有する。これらは特に、ヒドロキシルアミンと、アルデヒド（アルドキシム）またはケトン（ケトキシム）とを反応させることによって得ることができる。このカルボニル試薬は、任意にアセタール形態で用いることができる。
【００１３】
特に挙げることのできる、１から２４の炭素原子を含む直鎖状の、飽和アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、ヘキサデシル、ベヘニルおよびオクタデシル基である。
【００１４】
特に挙げることのできる、１から２４の炭素原子を含む分枝状の飽和アルキル基は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−エチルヘキシル、２−ブチルオクチルおよび２−ヘキシルデシル基である。
【００１５】
特に挙げることのできる、不飽和アルキル基は、アリル基である。
【００１６】
アルキル基が環状である場合、シクロヘキシル、コレステリルまたはｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル基を特に挙げることができる。
【００１７】
好ましい実施態様では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、以下の条件：
− Ｒ＝Ｈまたは１から６の炭素原子を含むアルキル基、
− ＯＲが、イミン官能基に対してオルトまたはパラ位にある、
− Ｒ１＝Ｒ２＝ＨまたはＯＨまたは１から６の炭素原子を含むアルキル基、
− Ｒ３＝Ｈまたは１から６の炭素原子を含むアルキル基、
の少なくとも一つを満たす。
【００１８】
特に好ましい実施態様では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、以下の条件：
− Ｒ＝Ｈ、
− ＯＲが、イミン官能基に対してパラ位にある、
− Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、
− Ｒ３が１から６の炭素原子を含むアルキル基、好ましくはメチル基である、の少なくとも一つを満たす。
【００１９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、パラ−ヒドロキシアセトフェノンオキシムである。
【００２０】
脱色剤として知られる従来の化合物と比べて、式（Ｉ）の化合物は、以下の試験において示されるように、より効果的であるという利点を有する。
【００２１】
本発明に係る組成物は、局所的使用に適しており、かくして、化粧または皮膚化学的に許容できる媒体、すなわち、皮膚、体毛または頭髪に適した媒体を含む。
【００２２】
言うまでもなく、本発明に係る組成物における式（Ｉ）の誘導体の量は、所望とする効果に依存し、かくして広範に変化させることができる。有利に、式（Ｉ）の誘導体は、組成物の全重量の０．００１から１０％、好ましくは０．００５から５％の量で、組成物中に存在する。
【００２３】
本発明の組成物は、局所的適用のために通常用いられるあらゆる薬学的形態、特に、水性、水性−アルコール性または油性溶液、水中油型または油中水型もしくは多重型エマルジョン、水性または油性ゲル、液状、ペースト状または固体状無水製品、小球体による水相中の油分散物（これらの小球体はナノスフェアおよびナノカプセルのようなポリマーナノ粒子、好ましくはイオン性および／または非イオン性の脂質小胞である）の形態とすることができる。
【００２４】
この組成物は、幾分流動的とすることができ、白色または有色のクリーム、軟膏、乳液、ローション、セーラム、ペーストまたはムースの外観を有することができる。エアゾール形態で、皮膚または頭髪に任意に適用することができる。固形形態、例えばスティック形態とすることもできる。ケア製品および／またはメイクアップ製品として使用することができる。また、シャンプーまたはコンディショナーの形態であってもよい。
【００２５】
周知の通りに、本発明の組成物は、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性剤、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、香料、フィラー、サンスクリーン剤、顔料、消臭剤および染料のような、化粧および皮膚科学において一般的なアジュバントを含むことができる。これらの種々のアジュバントの量は、考慮される分野において慣例的に用いられる量、例えば、組成物の全重量の０．０１から２０％である。その性質に依存して、これらのアジュバントは、脂肪相、水性相、脂質小胞および／またはナノ粒子中に導入することができる。
【００２６】
言うまでもなく、当業者であれば、本発明に係る化合物の有利な特性が、意図される添加により不利な影響を受けないように、または実質的に不利な影響を受けないように、これらの任意的な活性または不活性アジュバント、および／またはその量を選択することに注意を払うであろう。
【００２７】
本発明の組成物がエマルジョンである場合には、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して、５から８０重量％、好ましくは５から５０重量％の範囲とすることができる。エマルジョンの形態の組成物に用いられる油、乳化剤および共乳化剤は、考慮される分野において通常用いられるものから選択される。乳化剤および共乳化剤は、組成物の全重量に対して、０．３から３０重量％、好ましくは０．５から２０重量％の範囲の割合で組成物中に存在する。
【００２８】
本発明で用いられる油としては、鉱油（流動ワセリン）、植物由来の油（アボカド油、大豆油）、動物由来の油（ラノリン）、合成油（ペルヒドロスクアレン）、シリコーン油（シクロメチコーン）およびフルオロ油（ペルフルオロポリエーテル）を挙げることができる。脂肪アルコール（セチルアルコール）、脂肪酸およびロウ（カルナウバロウ、オゾケライト）も、脂肪性物質として用いることができる。
【００２９】
本発明で用いられる乳化剤および共乳化剤としては、例えば、ＰＥＧ−２０ステアラートのようなポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、および、グリセリルステアラートのようなグリセロールの脂肪酸エステルを挙げることができる。
【００３０】
親水性ゲル化剤としては、特にカルボキシビニルポリマー（カーボマー）、アクリラート／アルキルアクリラートコポリマーのようなアクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリサッカリド、天然ゴムおよびクレーを挙げることができ、親油性ゲル化剤としては、ベントンのような変更されたクレー、脂肪酸の金属塩、疎水性シリカおよびポリエチレンを挙げることができる。
【００３１】
特に使用することができる活性剤は、ポリオール、ビタミン、角質溶解剤および／または剥離剤、抗炎症剤、カルマントおよびこれらの混合物である。式（Ｉ）の化合物は、これらの薬剤をより少量で使用可能にする、コウジ酸またはヒドロキノンとその誘導体のような、他の脱色剤と組み合わせることもできる。不相溶である場合には、これらの活性剤および／または式（Ｉ）の化合物を、組成物中で互いから分けるために、小球体、特にイオン性または非イオン性小胞および／またはナノ粒子（ナノカプセルおよび／またはナノスフェア）に取り込むことができる。
【００３２】
ベンゼン−１，４−ビス（３−メチリデン−１０−ショウノウスルホン酸）、２−エチルヘキシル α−シアノ−β，β−ジフェニルアクリラートまたはオクトクリレン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、オクチルメトキシシンナマートおよび／または酸化チタンおよび酸化亜鉛のような、親油性または親水性のＵＶスクリーニング剤も、これらの組成物中で用いることができる。
【００３３】
本発明を、以下の例により例証する。濃度は重量パーセントとして示されている。
【００３４】
【実施例】
化合物の例：パラ−ヒドロキシアセトフェノンオキシムの調製
１．１等量のヒドロキシルアミン塩酸塩を、ピリジン中のパラ−ヒドロキシアセトフェノンの溶液に添加する（１６％希釈）。この反応混合物を最初のアセトフェノンが見えなくなるまで還流し、氷冷水に注ぐ。この溶媒を酢酸エチルで抽出する。乾燥した後に、有機相を除去し、対応するオキシムを定量的に得る。元素分析は構造と一致した。
【００３５】
試験：
生物学的試験は、式（Ｉ）の化合物の脱色活性を証明した。
【００３６】
この試験は、本願出願人により出願された仏国特許出願第２７３４８２５号、並びにＲ．Ｓｃｈｍｉｄｔ， Ｐ．ＫｒｉｅｎおよびＭ．Ｒｅｇｎｉｅｒ， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２３５（２），１１３−１８，（１９９６）に記載されたものに対応する。この試験は、ケラチノサイトとメラノサイトの共培養に行われる。
【００３７】
メラニン形成を５０％阻害することが観察されるマイクロモーラー（μＭ）濃度に対応するＩＣ５０値を、各試験化合物について調べた。
【００３８】
さらに、最大脱色活性について、上記各化合物を等級分けした。
等級１：対照（試験化合物を含まない同一実験）と比較してメラニン形成を１０から３０％阻害；
等級２：対照（試験化合物を含まない同一実験）と比較してメラニン形成を３０から６０％阻害；
等級３：対照（試験化合物を含まない同一実験）と比較してメラニン形成を６０から１００％阻害。
【００３９】
この結果が以下の表にまとめられている。
【表１】
【００４０】
さらに、ＩＣ５０値は、コウジ酸では５００μＭであり、パラ−ヒドロキシアセトフェノンオキシムでは２００μＭである。
【００４１】
かくして、上記式（Ｉ）の化合物は、コウジ酸よりも優れた脱色効果を有する。さらに、これらは、ケラチノサイトおよびメラノサイトに関して細胞毒性でないという利点を有し、このことは既知の脱色剤の主な欠点でもあった。
【００４２】
【００４３】
毎日適用した場合、得られたエマルジョンは、皮膚を漂白することができる。
【００４４】
【００４５】
得られた液体は、毎日使用することができ、皮膚を脱色することができる。
【００４６】
【００４７】
色素沈着したシミに用いた場合には、得られたゲルは、それらを弱めて、全く見えないものとした。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトの皮膚、体毛または頭髪を脱色および／または漂白するための、局所的化粧組成物における、あるいは局所的皮膚化学的組成物の製造のための、フェニルオキシムフラグメントを含む少なくとも一つの化合物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトの皮膚の色は、種々のファクター、特に季節、人種および性別に依存し、主にメラノサイトによって産生されるメラニンの性質および濃度によって決定される。メラノサイトは、特定の細胞小器官であるメラノソームを介してメラニンを合成する特殊細胞である。さらに、その生涯の種々の時期において、一部のヒトは、皮膚、とりわけ手に黒色および／またはより着色したシミを生じ、皮膚を不均質にしてしまう。これらのシミは、皮膚の表面に位置するケラチノサイトにおける高濃度のメラニンも原因とする。
【０００３】
同様に、体毛および頭髪の色はメラニンによるものであり、体毛または頭髪が黒い場合には、一部のヒトはそれをより明るくしたいと望んでいる。これは、黒い場合と比べて明るい場合には殆ど見えないという点で、体毛に特に有利である。
【０００４】
脱色剤として最も一般的に用いられる物質は、特にヒドロキノンとその誘導体、特にヒドロキノンモノメチルエーテルおよびモノエチルエーテルのようなエーテルである。不運にも、これらの化合物はある程度の効果を有するが、その毒性による副作用が無いわけではなく、このことがその使用を問題のあるもの、あるいは有害なものとさえしてしまう。この毒性は、これらの化合物が、細胞を死滅させ、次いで生物学的環境を崩壊する危険性を生じ、その結果として毒素を生じることにより皮膚に除去を強いることによって、メラニン産生の基本的メカニズムに介入するという事実から生じる。
【０００５】
かくして、ヒドロキノンは、メラノサイトに対して特に刺激的かつ細胞傷害性の化合物であり、その全体的または部分的な代替が、多くの研究者によって考えられてきた。
【０００６】
優れた効果を備えた無害の局所的脱色物質の使用は、妊娠中（“黒皮症”または肝斑）またはエストロ−プロゲスタティブ（ｏｅｓｔｒｏ−ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｖｅ）避妊中に起こる特発性黒皮症のような、メラノサイトの機能亢進により引き起こされた局所的色素過剰、光線性のほくろとして知られる老人性の色素沈着したシミのような良性メラノサイトの機能亢進および増殖によって引き起こされた限局性色素過剰、光感作または病変後の瘢痕化による偶発性の色素過剰または脱色、並びに、白斑のような一部の白斑症を治療するために特に望ましい。前記最後の色素沈着状態（瘢痕形成が、白い外観を皮膚に与える瘢痕、および白斑を生じ得る）では、傷害を受けた皮膚を再度着色する能力が欠如しているので、最終的に採用されるアプローチは、皮膚に全体として一様の白い色合いを与えるために、残りの正常な皮膚の領域を脱色することである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかして、既知の薬剤と同等に有効に作用するが、それらが有する欠点を持たない、すなわち、皮膚に対して非刺激性、無毒性および／または非アレルギー性であり、組成物中で安定である、ヒトの皮膚、体毛および／または頭髪を脱色するための新規の薬剤が必要とされている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本願出願人は、予期することなく、フェニルオキシムフラグメントを含む化合物が、低濃度でも、何ら細胞毒性を示すことなく脱色活性を有することを見出した。
【０００９】
これらの化合物の一部は、既に、光誘導老化および日光紅斑に対して皮膚を保護することを意図した光保護化合物（ＷＯ９５／０１１５７）、インターフェロンと組み合わせてガンを治療するための経口用組成物におけるチロシナーゼインヒビター（米国特許出願第４７６２７０５号）、または抗炎症性組成物におけるリポキシゲナーゼインヒビター（米国特許出願第４８１６４８７号）として記載されている。しかしながら、出願人の知る限りにおいて、脱色剤として、あるいは脱色組成物において、それらを用いることが提案されたことはない。
【００１０】
【発明の実施の形態】
かくして、本発明の一つの主題は、皮膚および／または皮膚の表面成長体に局所的に適用される、化粧品に許容できる媒体を含む、ヒトの皮膚、体毛または頭髪を脱色および／または漂白するための化粧組成物における、以下の式（Ｉ）：
【化３】
Ｒは、
− 水素原子；
− 一つ以上のヒドロキシル基で任意にヒドロキシル化された、直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ２４アルキル基；
− −ＯＨ；ＮＨ２；−ＣＯＯＨ；−ＮＯ２；−ＯＲ５（Ｒ５＝Ｃ１−Ｃ２４アルキル）；−ＣＯＯＲ６（Ｒ６＝Ｃ１−Ｃ２４アルキル）；−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７＝ＨまたはＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｒ８＝ＨまたはＣ１−Ｃ２４アルキル）から選択される一つ以上の基で置換された、または置換されていないアリール基；
− −ＣＯＲ９（Ｒ９は、一つ以上のヒドロキシル基で任意にヒドロキシル化された、直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ２４アルキル基、もしくは−ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ６および−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記と同じ定義を有する）から選択される一つ以上の基で置換された、または置換されていないアリール基を示す）；
から選択される基を示し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なるものであってもよく、
− 水素原子；
− 一つ以上のヒドロキシル基で任意にヒドロキシル化された、直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ２４アルキル基；
− −ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ６および−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記と同じ定義を有する）から選択される一つ以上の基で置換された、または置換されていないアリール基；
− −ＯＨ；−ＯＱ１；−ＣＯＱ２；−ＣＯＯＱ３；−ＮＱ４Ｑ５；−ＣＯＮＱ６Ｑ７；−ＳＱ８；−ＣＨ２ＯＱ９から選択される基（Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９は、同一であっても異なるものであってもよく、水素原子、一つ以上のヒドロキシル基で任意に置換された、直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ２４アルキル基、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ６および−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記と同じ定義を有する）から選択される一つ以上の基で置換された、または置換されていないアリール基から選択される）；および
− アミノ酸残基および環式または非環式炭水化物残基；
から選択される基を示し、
Ｒ３は、
− 水素原子；
− 一つ以上のヒドロキシル基で任意にヒドロキシル化された、直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ２４アルキル基；および
− −ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ６および−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記と同じ定義を有する）から選択される一つ以上の基で置換された、または置換されていないアリール基；
から選択される基を示す］
の少なくとも一つの化合物の使用である。
【００１１】
また、本発明の主題は、皮膚化学的に許容できる媒体を含み、かつ、皮膚および／または皮膚の表面成長体に局所的に適用することを意図した、ヒトの皮膚を脱色および／または漂白、皮膚から色素沈着したシミを除去、かつ／または体毛および／または頭髪を脱色するための皮膚化学的組成物の製造のための、上記式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物の使用でもある。
【００１２】
これらの化合物は、入手が容易であるという利点を有する。これらは特に、ヒドロキシルアミンと、アルデヒド（アルドキシム）またはケトン（ケトキシム）とを反応させることによって得ることができる。このカルボニル試薬は、任意にアセタール形態で用いることができる。
【００１３】
特に挙げることのできる、１から２４の炭素原子を含む直鎖状の、飽和アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、ヘキサデシル、ベヘニルおよびオクタデシル基である。
【００１４】
特に挙げることのできる、１から２４の炭素原子を含む分枝状の飽和アルキル基は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−エチルヘキシル、２−ブチルオクチルおよび２−ヘキシルデシル基である。
【００１５】
特に挙げることのできる、不飽和アルキル基は、アリル基である。
【００１６】
アルキル基が環状である場合、シクロヘキシル、コレステリルまたはｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル基を特に挙げることができる。
【００１７】
好ましい実施態様では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、以下の条件：
− Ｒ＝Ｈまたは１から６の炭素原子を含むアルキル基、
− ＯＲが、イミン官能基に対してオルトまたはパラ位にある、
− Ｒ１＝Ｒ２＝ＨまたはＯＨまたは１から６の炭素原子を含むアルキル基、
− Ｒ３＝Ｈまたは１から６の炭素原子を含むアルキル基、
の少なくとも一つを満たす。
【００１８】
特に好ましい実施態様では、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、以下の条件：
− Ｒ＝Ｈ、
− ＯＲが、イミン官能基に対してパラ位にある、
− Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、
− Ｒ３が１から６の炭素原子を含むアルキル基、好ましくはメチル基である、の少なくとも一つを満たす。
【００１９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、パラ−ヒドロキシアセトフェノンオキシムである。
【００２０】
脱色剤として知られる従来の化合物と比べて、式（Ｉ）の化合物は、以下の試験において示されるように、より効果的であるという利点を有する。
【００２１】
本発明に係る組成物は、局所的使用に適しており、かくして、化粧または皮膚化学的に許容できる媒体、すなわち、皮膚、体毛または頭髪に適した媒体を含む。
【００２２】
言うまでもなく、本発明に係る組成物における式（Ｉ）の誘導体の量は、所望とする効果に依存し、かくして広範に変化させることができる。有利に、式（Ｉ）の誘導体は、組成物の全重量の０．００１から１０％、好ましくは０．００５から５％の量で、組成物中に存在する。
【００２３】
本発明の組成物は、局所的適用のために通常用いられるあらゆる薬学的形態、特に、水性、水性−アルコール性または油性溶液、水中油型または油中水型もしくは多重型エマルジョン、水性または油性ゲル、液状、ペースト状または固体状無水製品、小球体による水相中の油分散物（これらの小球体はナノスフェアおよびナノカプセルのようなポリマーナノ粒子、好ましくはイオン性および／または非イオン性の脂質小胞である）の形態とすることができる。
【００２４】
この組成物は、幾分流動的とすることができ、白色または有色のクリーム、軟膏、乳液、ローション、セーラム、ペーストまたはムースの外観を有することができる。エアゾール形態で、皮膚または頭髪に任意に適用することができる。固形形態、例えばスティック形態とすることもできる。ケア製品および／またはメイクアップ製品として使用することができる。また、シャンプーまたはコンディショナーの形態であってもよい。
【００２５】
周知の通りに、本発明の組成物は、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性剤、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、香料、フィラー、サンスクリーン剤、顔料、消臭剤および染料のような、化粧および皮膚科学において一般的なアジュバントを含むことができる。これらの種々のアジュバントの量は、考慮される分野において慣例的に用いられる量、例えば、組成物の全重量の０．０１から２０％である。その性質に依存して、これらのアジュバントは、脂肪相、水性相、脂質小胞および／またはナノ粒子中に導入することができる。
【００２６】
言うまでもなく、当業者であれば、本発明に係る化合物の有利な特性が、意図される添加により不利な影響を受けないように、または実質的に不利な影響を受けないように、これらの任意的な活性または不活性アジュバント、および／またはその量を選択することに注意を払うであろう。
【００２７】
本発明の組成物がエマルジョンである場合には、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して、５から８０重量％、好ましくは５から５０重量％の範囲とすることができる。エマルジョンの形態の組成物に用いられる油、乳化剤および共乳化剤は、考慮される分野において通常用いられるものから選択される。乳化剤および共乳化剤は、組成物の全重量に対して、０．３から３０重量％、好ましくは０．５から２０重量％の範囲の割合で組成物中に存在する。
【００２８】
本発明で用いられる油としては、鉱油（流動ワセリン）、植物由来の油（アボカド油、大豆油）、動物由来の油（ラノリン）、合成油（ペルヒドロスクアレン）、シリコーン油（シクロメチコーン）およびフルオロ油（ペルフルオロポリエーテル）を挙げることができる。脂肪アルコール（セチルアルコール）、脂肪酸およびロウ（カルナウバロウ、オゾケライト）も、脂肪性物質として用いることができる。
【００２９】
本発明で用いられる乳化剤および共乳化剤としては、例えば、ＰＥＧ−２０ステアラートのようなポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、および、グリセリルステアラートのようなグリセロールの脂肪酸エステルを挙げることができる。
【００３０】
親水性ゲル化剤としては、特にカルボキシビニルポリマー（カーボマー）、アクリラート／アルキルアクリラートコポリマーのようなアクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリサッカリド、天然ゴムおよびクレーを挙げることができ、親油性ゲル化剤としては、ベントンのような変更されたクレー、脂肪酸の金属塩、疎水性シリカおよびポリエチレンを挙げることができる。
【００３１】
特に使用することができる活性剤は、ポリオール、ビタミン、角質溶解剤および／または剥離剤、抗炎症剤、カルマントおよびこれらの混合物である。式（Ｉ）の化合物は、これらの薬剤をより少量で使用可能にする、コウジ酸またはヒドロキノンとその誘導体のような、他の脱色剤と組み合わせることもできる。不相溶である場合には、これらの活性剤および／または式（Ｉ）の化合物を、組成物中で互いから分けるために、小球体、特にイオン性または非イオン性小胞および／またはナノ粒子（ナノカプセルおよび／またはナノスフェア）に取り込むことができる。
【００３２】
ベンゼン−１，４−ビス（３−メチリデン−１０−ショウノウスルホン酸）、２−エチルヘキシル α−シアノ−β，β−ジフェニルアクリラートまたはオクトクリレン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、オクチルメトキシシンナマートおよび／または酸化チタンおよび酸化亜鉛のような、親油性または親水性のＵＶスクリーニング剤も、これらの組成物中で用いることができる。
【００３３】
本発明を、以下の例により例証する。濃度は重量パーセントとして示されている。
【００３４】
【実施例】
化合物の例：パラ−ヒドロキシアセトフェノンオキシムの調製
１．１等量のヒドロキシルアミン塩酸塩を、ピリジン中のパラ−ヒドロキシアセトフェノンの溶液に添加する（１６％希釈）。この反応混合物を最初のアセトフェノンが見えなくなるまで還流し、氷冷水に注ぐ。この溶媒を酢酸エチルで抽出する。乾燥した後に、有機相を除去し、対応するオキシムを定量的に得る。元素分析は構造と一致した。
【００３５】
試験：
生物学的試験は、式（Ｉ）の化合物の脱色活性を証明した。
【００３６】
この試験は、本願出願人により出願された仏国特許出願第２７３４８２５号、並びにＲ．Ｓｃｈｍｉｄｔ， Ｐ．ＫｒｉｅｎおよびＭ．Ｒｅｇｎｉｅｒ， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２３５（２），１１３−１８，（１９９６）に記載されたものに対応する。この試験は、ケラチノサイトとメラノサイトの共培養に行われる。
【００３７】
メラニン形成を５０％阻害することが観察されるマイクロモーラー（μＭ）濃度に対応するＩＣ５０値を、各試験化合物について調べた。
【００３８】
さらに、最大脱色活性について、上記各化合物を等級分けした。
等級１：対照（試験化合物を含まない同一実験）と比較してメラニン形成を１０から３０％阻害；
等級２：対照（試験化合物を含まない同一実験）と比較してメラニン形成を３０から６０％阻害；
等級３：対照（試験化合物を含まない同一実験）と比較してメラニン形成を６０から１００％阻害。
【００３９】
この結果が以下の表にまとめられている。
【表１】
さらに、ＩＣ５０値は、コウジ酸では５００μＭであり、パラ−ヒドロキシアセトフェノンオキシムでは２００μＭである。
【００４１】
かくして、上記式（Ｉ）の化合物は、コウジ酸よりも優れた脱色効果を有する。さらに、これらは、ケラチノサイトおよびメラノサイトに関して細胞毒性でないという利点を有し、このことは既知の脱色剤の主な欠点でもあった。
【００４２】
毎日適用した場合、得られたエマルジョンは、皮膚を漂白することができる。
【００４４】
得られた液体は、毎日使用することができ、皮膚を脱色することができる。
【００４６】
色素沈着したシミに用いた場合には、得られたゲルは、それらを弱めて、全く見えないものとした。
Claims (3)
- 以下の式（Ｉ）の少なくとも一つの誘導体：
− ＲはＨまたは１から６の炭素原子を含むアルキル基であり、
− ＯＲはイミン官能基に対してオルトまたはパラ位にあり、
− Ｒ １ ＝Ｒ ２ はＨまたはＯＨまたは１から６の炭素原子を含むアルキル基であり、かつ
− Ｒ ３ はＨまたは１から６の炭素原子を含むアルキル基である］
からなる、ヒトの皮膚、体毛または頭髪の脱色および／または漂白剤。 - 前記誘導体が、以下の条件：
− ＲはＨであり、
− ＯＲはイミン官能基に対してパラ位にあり、
− Ｒ １ ＝Ｒ ２ はＨであり、かつ
− Ｒ ３ はＣＨ ３ である
の少なくとも一つを示すことを特徴とする、請求項１記載の脱色および／または漂白剤。 - 前記誘導体が、パラ - ヒドロキシアセトフェノンオキシムであることを特徴とする、請求項１または２記載の脱色および／または漂白剤。
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