JP3001834B2

JP3001834B2 - Ｎ，ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン−ｎ，ｎ’−二酢酸誘導体からなる色素脱失剤

Info

Publication number: JP3001834B2
Application number: JP9200539A
Authority: JP
Inventors: ジャン−バティースト・ガレ; ローラン・マロ; カトリーヌ・カウス
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1996-07-26
Filing date: 1997-07-25
Publication date: 2000-01-24
Anticipated expiration: 2017-07-25
Also published as: FR2751538B1; AU692736B2; DE69703068T2; EP0820763B1; ATE196247T1; FR2751538A1; US5834518A; DE69703068D1; AU2490397A; ES2152638T3; EP0820763A2; EP0820763A3; JPH1067615A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、局所適用用の組成
物に使用され、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
−Ｎ，Ｎ’−二酢酸誘導体からなる、ヒトの皮膚を色素
脱失および／または脱色するための薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚の色は、異なる要因、特に、季節、
人種、および性別に依存し、主としてメラニン細胞によ
って生産されるメラニンの濃度により決定される。さら
に、人生の異なった時期に、ある個体においては、皮
膚、特に手に、より濃いおよび／または着色したしみ
（blemish）が出現し、皮膚を不均質にする。また、こ
れらのしみは、皮膚表面に位置するケラチン細胞中のメ
ラニンが高濃度であるために生じる。

【０００３】細胞内でのメラニンの生化学的合成の、一
または複数のポイントに作用することにより、皮膚の脱
色（bleach）および／または色素脱失のため、メラニン
の生成を減速および／または低減させることが、数年に
わたって探究されている。よって、長年の間に、種々の
分子が、色素脱失剤および／または脱色剤として既に試
験され、使用されている。

【０００４】皮膚での色素沈着の形成、すなわちメラニ
ンの形成のメカニズムは、特に複雑であり、おおよそ、
次の主工程を含む。チロシン→ドパ→ドパキノン→ドパクロム（Dopachrom
e）→メラニン

【０００５】チロシナーゼは、この連鎖反応に関与する
必須の酵素である。特に、チロシンをドパ（ジヒドロキ
シフェニルアラニン）に転換させる反応、およびドパを
ドパキノンに転換させる反応を触媒する。このチロシナ
ーゼは、ある生物学的因子の作用のもと、成熟した形態
の場合のみに作用する。

【０００６】ある物質は、それがメラニンが形成される
表皮の活性メラニン細胞に直接働きかけるならば、およ
び／または、メラニン生成に関与する酵素の一つを阻害
することにより、またはメラニンの合成鎖に、一つの化
合物の構造類似体として挿入されることにより（鎖はブ
ロックされて、確実に色素脱失が生じる）、メラニンの
生物的合成の工程の一つを阻害するならば、色素脱失剤
作用をなしていると認められる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】組成物において、色素
脱失剤として最も一般的に使用される物質は、例えば、
ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、またはビタミンＥ誘導
体、アルブチン、ヒドロキノン、コウジ酸、胎盤誘導体
（placental derivatives）、およびグルタチオンおよ
びその誘導体のような化合物である。

【０００８】これら種々の化合物は、メラニンの合成に
関与する酵素であるチロシナーゼの活性および／または
合成に作用し、または形成されるメラニンの量を低減さ
せ、またはケラチン細胞を介してメラニンの除去を促す
ことが知られているが、残念なことに、ヒドロキノンの
場合は毒性があり、またビタミンＣおよびコウジ酸の場
合は水溶液中で不安定で、組成物の製造が多少複雑にな
り、またそれらは好ましくないにおいを有し、特にグル
タチオンに関しては硫黄臭があることから、それらの使
用には限界があった。さらに、これらの化合物は、数的
にも限界があった。

【０００９】よって、公知の薬剤と同様の効果がある
が、上述した欠点のない、新規の皮膚用脱色剤、すなわ
ち、組成物中で安定で、皮膚に対して無毒であり、特に
皮膚に適用される薬剤に関する限り、不快なにおいを有
しない薬剤が必要とされている。

【００１０】

【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本出願人は、予期しないことに、ある種の鉄キレート剤
がメラニンの合成を阻害する特性を有し、何ら毒性の危
険性がなく、皮膚のしみおよび色素沈着に作用可能であ
ることを見いだした。

【００１１】一般的には、色素脱失剤として、銅キレー
ト剤が、長期間にわたって使用されていた。実際これら
のキレート剤は、メラニン形成において重要な酵素であ
るチロシナーゼの活性部位に存在する銅イオンに作用す
る。例えば、天然のヒドロキシピリジノン（hydroxypyr
idinone）であり、銅と強く影響し合うコウジ酸と同様
に、銅と非常に安定した錯体を形成し、チロシナーゼを
良好に阻害する、Ｌ−ミモシン（mimosine）が報告され
ている［ハイダー（Hider）ら、Biochem.J. 1989、頁25
7-289］。しかしながら、これらのキレート剤、特に、
Ｌ−ミモシンには毒性があり、ある金属の代謝に干渉す
るといった副作用を有する欠点がある。

【００１２】他方、色素脱失剤として鉄キレート剤を使
用するための研究は少ない。ある種のキレート剤は、ミ
ンクの皮膚を色素脱失させることができると記載されて
いる［ブルメンクランヅ（Blumenkrantz）ら、Acta Agr
ic.Scand. 1987、頁37-375］。しかしながら、この論文
に記載されている化合物にはある程度の毒性があり、ヒ
トの皮膚への局所使用はできない。

【００１３】さらに、色素脱失剤として、ラクトフェリ
ン水解物が特許になっている（モリナガ、日本国特許公
開第０４０５９７１４号および日本国特許公開第４３８
７５０号）。しかしながら、動物由来の生成物の使用を
回避することが探究されている。

【００１４】さらに、化粧品または皮膚科学の分野で通
常使用されており、鉄キレート剤として公知の化合物
は、現在まで、皮膚を脱色または色素脱失するためには
使用されていない。

【００１５】本発明の化合物は、次の一般式（Ｉ）：

【化７】［上式（Ｉ）中、Ｘは、ＣＯＯＨ、または次の環：

【化８】（上環中、Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃は、互いに独立して、
Ｈ、ＯＨ、ＯＲまたはＲを表し、Ｒは、置換されてい
てもよい、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状の
Ｃ₁ −Ｃ₈アルキル基を表す）を示す］に相当するもの
である。

【００１６】Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基は、好ましくは、飽和
したＣ₁−Ｃ₄の基、例えば、メチル、エチル、イソプロ
ピル、またはtert−ブチルである。可能な置換基として
は、例えばヒドロキシル基およびハロゲンを挙げること
ができる。

【００１７】また本発明は、これらの化合物の塩、並び
に金属錯体、およびアシルの形態、例えばメチルエステ
ルまたはエチルエステルのようなエステルに関する。

【００１８】塩としては、無機酸または有機酸、例えば
硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、または酢酸との付加塩、無
機塩基または有機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、またはトリエタノールアミンとの付加塩を
挙げることができる。

【００１９】金属錯体としては、例えばＺｎＣｌ₂また
はＣａＣｌ₂を添加することにより形成される錯体を挙
げることができる。

【００２０】本発明の化合物は、本出願人により出願さ
れている国際特許第９４／１１３３８号公報に記載され
ているようにして調製することができる。この出願にお
いて、式（Ｉ）の化合物は、酸化ストレス（oxidative
stress）に有効に抗すると記載されている。

【００２１】式（Ｉ）の化合物としては、特に、Ｎ，
Ｎ’−ジ（３−ヒドロキシ−ベンジル）エチレンジアミ
ン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸、およびＮ，Ｎ’−ジ（３，４，
５−トリメトキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，
Ｎ’−二酢酸を挙げることができる。

【００２２】本出願人は、驚くべきことに、これらの誘
導体が、かなりの色素脱失活性を有するという利点があ
ると同時に、これまで使用されていた化合物の欠点を何
ら有さないことを見いだした。

【００２３】よって、本発明の主題は、化粧品用組成物
に使用され、少なくとも１つの式（Ｉ）の誘導体、また
は該誘導体のエステル、または金属錯体、または塩から
なる、ヒトの皮膚用の色素脱失および／または脱色剤に
ある。

【００２４】また、本発明の主題は、少なくとも１つの
式（Ｉ）の誘導体、または該誘導体のエステル、または
金属錯体、または塩を、ヒトの皮膚を色素脱失および／
または脱色させるための化粧品用および／または皮膚病
用組成物を調製するために使用することにある。

【００２５】最後に、本発明の主題は、化粧品的および
／または皮膚科学的に許容可能な媒体に、少なくとも１
つの式（Ｉ）の誘導体、または該誘導体のエステル、ま
たは金属錯体、または塩を含有せしめたものを、着色し
た、および／またはしみのできた皮膚に適用することか
らなる、ヒトの皮膚を色素脱失および／または脱色する
ための美容方法および／または皮膚科学的処置方法にあ
る。

【００２６】ヒトのメラニン細胞のチロシナーゼの、ド
パ−オキシダーゼ活性への効果を評価することにより、
チロシナーゼ阻害剤としての式（Ｉ）の誘導体の活性を
調べた。テストした化合物は、式（ＩＩ）：

【化９】のＮ，Ｎ’−ジ（３−ヒドロキシベンジル）エチレンジ
アミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸である。

【００２７】ヒトのメラニン細胞を調製し、培養し、つ
いで毒性のない種々の濃度（０．１ｍＭ、０．２５ｍ
Ｍ、０．５ｍＭおよび０．７５ｍＭ）の式（ＩＩ）の化
合物を含有する媒体に入れた。

【００２８】３日後、トリプシン／０．０５％とＥＤＴ
Ａ／０．０２％との混合物が入ったリン酸バッファー
（５０ｍＭでｐＨ６．８）中で、メラニン細胞を「トリ
プシン化（trypsinized）」し、１％（ｗ／ｖ）のトリ
トンｘ−１００を含有するリン酸バッファーで３回洗浄
し、超音波にかけた。遠心分離後、サンプルを取り出
し、５ｍＭのＬ−ドパが入ったリン酸バッファーと混合
した。５ｍＭのドパからドパクロムが形成するため、４
７５ｎｍでの吸光度の増加を測定することにより、分光
測光法にてチロシナーゼ活性を算出した。マイクロプレ
ートリーダー（microplate reader）により、吸光度を
２５℃で６０分間読み取った。

【００２９】細胞のチロシナーゼ活性を、市販されてい
るチロシナーゼで調製された標準範囲と比較して測定し
た。

【００３０】結果を次に示す。

【表１】

【００３１】これらの結果には、本発明の化合物が、良
好にチロシナーゼ、ひいてはメラニン生成を阻害するこ
とが示されている。

【００３２】式（Ｉ）の誘導体は、組成物の全重量に対
して、０．０１〜１０％、好ましくは０．１〜５％の範
囲内の量で、本発明の組成物中に存在することができ
る。

【００３３】本発明の誘導体を含有する組成物は、生理
学的に許容可能な媒体、すなわち、皮膚、頭皮および髪
と親和性のある媒体を含有し、特に、脱色および／また
は色素脱失させる、局所適用用の組成物、特に、化粧品
用および／または皮膚病用の組成物を構成する。

【００３４】本発明の組成物は、局所適用用として通常
使用される、任意の製薬的形態、特に、水性、水性−ア
ルコール、または油性の溶液、水中油型または油中水型
または複合エマルション、水性または油性のゲル、液
状、ペースト状または固体状の無水の生成物、ポリマー
の微小粒子（nanoparticle）、例えば、ナノスフェア
（nanosphere）およびナノカプセル（nanocapsule）、
または好ましくはイオン性および／または非イオン性の
脂質小胞体のような小球体により水相に油が分散した分
散液の形態であってもよい。

【００３５】この組成物は、比較的流動するものであっ
てもよく、また白色または有色のクリーム、軟膏、ミル
ク、ローション、漿液、ペースト状、または泡状の外観
を有するものであってもよい。それは、エアゾールの形
態で、任意に皮膚に適用されるものであってもよい。ま
た、固体状の形態、例えば、棒状の形態であってもよ
い。それは、皮膚の手入れ用製品および／またはメーク
アップ用製品として使用することもできる。

【００３６】本発明の組成物は、化粧品または皮膚科学
の分野で従来より使用されている任意の成分を、通常の
濃度で含有することができる。これらの成分は、特に、
脂肪物質、防腐剤、ビタミン、ゲル化剤、香料、界面活
性剤、水、酸化防止剤、フィラー、水和剤、遮蔽剤、お
よびそれらの混合物から選択される。

【００３７】本発明で使用可能な脂肪物質は、鉱物性油
（流動ワセリン）、植物性油（ホホバ油）、動物性油、
合成油（パルミチン酸イソプロピル）、シリコーン油
（シクロペンタジメチルシロキサン）、およびフッ化油
を挙げることができる。また、脂肪アルコール（ステア
リルアルコール）、脂肪酸およびロウを使用することも
できる。

【００３８】本発明で使用可能な界面活性剤としては、
例えば、ポリエチレングリコールステアラートのような
ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、およびステ
アリン酸ナトリウムのような脂肪酸塩を挙げることがで
きる。

【００３９】

【実施例】以下に本発明の実施例を例証する。濃度は、
重量％で示している。

【００４０】実施例１：顔用の脱色クリーム −Ｎ，Ｎ’−ジ（３−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸１％ −ステアリン酸ナトリウム３％ −流動ワセリン６％ −防腐剤１％ −シクロペンタジメチルシロキサン２％ −ステアリルアルコール１％ −香料１％ −水全体を１００％とする量

【００４１】得られたクリームを毎日適用することによ
り、皮膚を脱色することができた。

【００４２】実施例２：手用の脱色クリーム −Ｎ，Ｎ’−ジ（３−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸３％ −ホホバ油１３％ −シポールワックス（sipol wax）６％ −パルミチン酸イソプロピル２％ −ポリエチレングリコールステアラート３％ −グリセロール（水和剤）１５％ −防腐剤０．５％ −香料１％ −水全体を１００％とする量

【００４３】得られたクリームは毎日適用することがで
き、手のシミを薄くする、またはそれらを除去するのに
適したものであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者カトリーヌ・カウスフランス・92340・ブール・ラ・レーヌ・アヴェニュ・ドュ・シャトー・23・クワタール (56)参考文献特表平８−506090（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式（Ｉ）：【化１】［上式（Ｉ）中、Ｘは、ＣＯＯＨ、または次の環：【化２】（上環中、Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃は、互いに独立して、
Ｈ、ＯＨ、ＯＲまたはＲを表し、Ｒは、置換されてい
てもよい、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状の
Ｃ₁ −Ｃ₈アルキル基を表す）を示す］に相当する、少
なくとも１つの誘導体、または該誘導体のエステル、ま
たは金属錯体、または塩からなるヒトの皮膚用の色素脱
失および／または脱色剤。
【請求項２】次の式（Ｉ）：【化３】［上式（Ｉ）中、Ｘは、ＣＯＯＨ、または次の環：【化４】（上環中、Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃は、互いに独立して、
Ｈ、ＯＨ、ＯＲまたはＲを表し、Ｒは、置換されてい
てもよい、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状の
Ｃ₁ −Ｃ₈アルキル基を表す）を示す］に相当する、少
なくとも１つの誘導体、または該誘導体のエステル、ま
たは金属錯体、または塩を含有する、ヒトの皮膚を色素
脱失および／または脱色させるための化粧品用および／
または局所適用の皮膚病用組成物。
【請求項３】前記誘導体が、組成物の全重量に対して
０．０１〜１０重量％の範囲内の量で存在することを特
徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項４】脂肪物質、防腐剤、ビタミン、ゲル化
剤、香料、界面活性剤、水、酸化防止剤、フィラー、遮
蔽剤、水和剤、およびそれらの混合物から選択される、
少なくとも１つの成分をさらに含有することを特徴とす
る請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】脂肪物質が油またはロウから選択される
ことを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】前記式（Ｉ）の誘導体が、Ｎ，Ｎ’−ジ
（３−ヒドロキシ−ベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，
Ｎ’−二酢酸、およびＮ，Ｎ’−ジ（３，４，５−トリ
メトキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢
酸から選択されることを特徴とする請求項２ないし５の
いずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】化粧品的に許容可能な媒体に、次の式
（Ｉ）：【化５】［上式（Ｉ）中、Ｘは、ＣＯＯＨ、または次の環：【化６】（上環中、Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃は、互いに独立して、
Ｈ、ＯＨ、ＯＲまたはＲを表し、Ｒは、置換されてい
てもよい、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状の
Ｃ₁ −Ｃ₈アルキル基を表す）を示す］に相当する、少
なくとも１つの誘導体、または該誘導体のエステル、ま
たは金属錯体、または塩を含有せしめた組成物を、着色
した、および／またはしみのできた皮膚に適用すること
からなる、ヒトの皮膚を色素脱失および／または脱色さ
せるための美容方法。
【請求項８】前記誘導体が、組成物の全重量に対して
０．０１〜１０重量％の範囲内の量で存在することを特
徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】前記式（Ｉ）の誘導体が、Ｎ，Ｎ’−ジ
（３−ヒドロキシ−ベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，
Ｎ’−二酢酸、およびＮ，Ｎ’−ジ（３，４，５−トリ
メトキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢
酸から選択されることを特徴とする請求項７または８に
記載の方法。