DE69830866T2 - Verfahren zur Herstellung von Nitroguanidin-Derivaten ausgehend von 2-Nitroimino-hexahydro-1,3,5-triazinen in Anwesenheit von Ammoniak, primärem oder sekundärem Amin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Nitroguanidin-Derivaten ausgehend von 2-Nitroimino-hexahydro-1,3,5-triazinen in Anwesenheit von Ammoniak, primärem oder sekundärem Amin Download PDF

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Description

  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Herstellungsverfahren für Nitroguanidinderivate.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist bei der Herstellung einer Verbindung, die als eine landwirtschaftliche Chemikalie (insbesondere ein Insektizid) oder ein Zwischenprodukt hiervon eingesetzt wird, sehr nützlich.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Bekanntermaßen sind bestimmte Nitroguanidinderivate als eine landwirtschaftliche Chemikalie (insbesondere ein Insektizid) oder ein Zwischenprodukt hiervon nützlich (japanische Patente, Offenlegungsnummer 288860/1990, 109374/1991, 157308/1991, 179448/1995).
  • Folgende Herstellungsverfahren für ein di-substituiertes Nitroguanidin sind bekannt.
    • (1) Ein Verfahren der Hydrolyse eines 1,3,5-tri-substituierten 2-Nitroiminohexahydro-1,3,5-triazins in Gegenwart einer Säure (japanische Patente, Offenlegungsnummer 291267/1991, 330049/1992). Reaktionsformel (1)
      Figure 00010001
    • (2) Ein Verfahren der Herstellung mittels eines bestimmten Isothioharnstoffes (japanisches Patent, Offenlegungsnummer 9173/1993) Reaktionsformel (2)
      Figure 00020001
    • (3) Ein Verfahren der Herstellung mittels eines bestimmten Dithiocarbamidsäurederivats (japanische Patente, Offenlegungsnummer 120054/1992, 74158/1992). Reaktionsformel (3)
      Figure 00020002
    • (4) Ein Verfahren der Herstellung mittels eines 1,2-di-substituierten 3-Nitroisothioharnstoffes (japanisches Patent, Offenlegungsnummer 88860/1990). Reaktionsformel (4)
      Figure 00020003
    • (5) Ein Verfahren der direkten Alkylierung eines mono-substituierten Nitroguanidins (japanische Patentanmeldung, Nummer 15814/1996). Reaktionsformel (5)
      Figure 00020004
  • Wie oben beschrieben, ist nur das obige Verfahren (1) ein bekanntes Verfahren zur Herstellung eines di-substituierten Nitroguanidins unter Verwendung von 1,3,5-tri-substituiertem 2-Nitroiminohexahydrotriazin als ein Rohmaterial, es ist jedoch ein Verfahren, das auf einer hydrolytischen Reaktion mit einer Säure basiert.
  • Ein Nitroguanidinderivat hat bekanntermaßen eine hohe Wasserlöslichkeit. Außerdem hat ein Nitroguanidin unter sauren Bedingungen für gewöhnlich eine höhere Wasserlöslichkeit als unter neutralen Bedingungen. Wenn die Reaktion in Gegenwart von Wasser oder einer Säure bewirkt wird, tritt bei der Isolierung eine Verringerung der Kristallisationsausbeute oder eine Verringerung des Extraktionsverhältnisses auf, wodurch der Ablauf schwierig werden kann.
  • Wird zur Unterdrückung einer solchen Verringerung die Neutralisation durchgeführt, wird durch die Umkehrreaktion ein Triazinderivat erzeugt, wodurch der Ablauf noch schwieriger wird.
  • Ferner beschreiben Tetrahedron Letters, Bd. 31, Nr. 15, 1990, Seiten 2109 bis 2112, unter anderem die Hydrolyse von Triazinonen zu disubstituierten Harnstoffen und primären Aminen in der Gegenwart von gesättigtem Ammoniumchlorid bei erhöhter Temperatur. EP-0428941 A, EP-04835055 A und Chemical Abstracts, Bd. 123, Nr. 19, 6. November 1995, Abstract Nr. 256770p = JP07173157 A, offenbart die Synthese von 2-Nitroimino-hexahydro-1,3,5-triazinderivaten aus Nitroguanidinen und primären Aminen in Gegenwart von (para)Formaldehyd. EP-0483062 A umfaßt in seiner Offenbarung die Säurehydrolyse von 2-Nitroimino-hexahydro-1,3,5-trizinen, um Nitrioguanidine zu erhalten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines bequemen Herstellungsverfahrens, das die Hydrolyse ersetzen kann.
  • Mit Blick auf die Erreichung des obigen Ziels führten die betreffenden Erfinder eine ausführliche Untersuchung eines anderen Zersetzungsverfahrens als die Hydrolyse von 1,3,5-tri-substituiertem 2-Nitroiminohexahydrotriazin durch. Im Ergebnis fanden sie ein Verfahren, das sich hinsichtlich seines Zersetzungsmechanismus von der Säurehydrolyse unterscheidet, und die Umsetzung mit Ammoniak, einem primären Amin oder einem sekundären Amin oder einem Salz hiervon weder unter Verwendung einer Säure noch von Wasser umfaßt, was zur Vollendung der vorliegenden Erfindung führt.
  • In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung eines Nitroguanidin-Derivats, dargestellt durch die folgende Formel (2):
    Figure 00040001
    wobei A 2-Chlor-5-pyridyl, 2-Chlor-5-thiazolyl, 3-Tetrahydrofuryl, 2-Methyl-4-tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydrofuryl darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe darstellt,
    das die Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (1):
    Figure 00040002
    wobei R1 eine C1-10-Alkylgruppe darstellt und A und R2 dieselben Bedeutungen haben, wie oben definiert,
    mit Ammoniak, einem primären Amin oder einem sekundären Amin oder einem Salz hiervon umfaßt
    und worin die Umsetzung in einem nicht wässerigen System herbeigeführt wird.
  • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Typische Beispiele für den Substituenten A der Verbindung der Formel (1), die in der vorliegenden Erfindung anwendbar sind, umfassen 2-Chlor-5-pyridyl, 2-Chlor-5-thiazolyl, 2-Tetrahydrofuryl, 3-Tetrahydrofuryl, 2-Methyl-4-tetrahydrofuryl. R1 mit der Bedeutung einer C1-10-Alkylgruppe kann linear oder cyclisch sein. Typische Beispiele für R1 umfassen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Benzylgruppen. Typische Beispiele für R2 umfassen ein Wasserstoffatom und Methyl-, Ethyl, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Allyl-, Propargyl-, Methoxymethyl- und Methylthiomethylgruppen.
  • Typische Beispiele für das primäre oder sekundäre Amin, das in der vorliegenden Erfindung nützlich ist, umfassen Methylamin, Ethylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sec-Butylamin, t-Butylamin, Pentylamin, Hexylamin, Heptylamin, Octylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Allylamin, Propargylamin, Anilin, Phenylendiamin, Toluidin, Xylidin, Ethylendiamin, Trimethylendiamin, Dimethylamin, Diethylamin, Benzylmethyla min, N-Methylethylendiamin, N,N'-Dimethylethylendiamin, N-Methylanilin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Ethanolamin, Diethanolamin, Methoxyethylamin, Aminosäureester wie Methylaminoacetat, Hydrazin, N-Methylhydrazin, N,N-Dimethylhydrazin, N,N'-Dimethylhydrazin, Hydroxylamin, Methoxyamin und Benzyloxyamin.
  • Von den Verbindungen, die mit der Verbindung, darstellt durch die Formel (1), reagieren, sind Ammoniak und aliphatische Amine bevorzugt, wobei aliphatische cyclische Amine besonders bevorzugt sind.
  • Als das primäre oder sekundäre Amin können Mittel, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen, modifiziert auf einem Träger, der in einem Lösungsmittel nicht löslich ist, eingesetzt werden. Typische Beispiele von diesen werden nachstehend angegeben.
  • Beispiele für den Träger umfassen Polymerverbindungen und Glasperlen. Spezielle Beispiele eines Monomers, das den Träger aus der Polymerverbindung bildet, umfassen aromatische Vinylverbindungen wie Styrol, Divinylbenzol und Vinylpyridin, Acrylate wie Acrylsäureester, Methacrylsäureester, Acrylnitril und Acrylamid, Phenolverbindungen wie Phenol, cyclische Verbindungen wie Ethylenoxid und Ethylenimin und Vinylalkohole. Polymerverbindungen, erhalten durch Polymerisation eines oder mehrer dieser Monomere, können als ein Polymerverbindungsträger verwendet werden. Spezielle Beispiele umfassen Polystyrolharze, Acrylatharze, Methacrylatharze, Phenolharze und Divinylbenzol-Styrol-Copolymer-Harze.
  • Spezielle Beispiele der primären oder sekundären Aminogruppe, die einen solchen Polymerverbindungsträger oder Glasperlen modifizieren, umfassen Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Benzylamino-, 2-Aminoethylamino-, 3-Aminopropylamino-, Piperidino- und Hydrazinogruppen. Zwischen eine solche funktionelle Gruppe und einen Träger kann ein geeigneter Spacer eingeführt werden.
  • Spezielle Beispiele für die Mittel, die durch die Modifizierung eines Trägers, der in einem Lösungsmittel nicht löslich ist, mit einem primären oder sekundären Amin erhalten werden, umfassen Amino-enthaltende, anionische Austauschharze wie „Lewatit OC1059, OC1065, R258-K und E82/81" (Markennamen; jeweils Produkte von Bayer AG), „Diaion WA20, WA21 und CR20, Sepabeads FP-HA13, FP-BA13 und FP-ZA13" (Markennamen; jeweils Produkte von Mitsubishi Chemical Co., Ltd.), „Amberlite IRA6E" (Markenname; Produkt von Rohm & Haas Co.), „Aminopropyl-CPG" (Markenname; Produkt von CPG Inc.) und „Aminocellulofine" (Markenname; Produkt von Chisso Corporation).
  • Ammoniak oder Amin können auch in Form eines Salzes verwendet werden. Spezielle Beispiele einer Säure, die ein Salz mit einem solchen Amin bildet, umfassen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Kohlensäure; organische Carbonsäuren wie Ameisensäure und Essigsäure und organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure. Diese Salze können entweder in Form eines Anhydrids oder Hydrats verwendet werden.
  • Es ist anzumerken, daß Ammoniak oder Amin, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, zumindest ein Äquivalent einer primären oder sekundären Aminogruppe, basierend auf der Verbindung, dargestellt durch die Formel (1), enthält, wobei zumindest 2 Äquivalente bevorzugt sind. Das Amin in Form eines Salzes kann es andererseits in einer Menge von zumindest 0,01 Äquivalenten, basierend auf der Verbindung, dargestellt durch die Formel (1), enthalten, wobei zumindest 0,1 Äquivalente bevorzugt sind.
  • Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, wird im allgemeinen aber durch Verdünnen mit einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan und Dichlorethan, Ketone wie Aceton und Methylethylketon; Nitrile wie Acetonitril, aprotische polare Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Dimethylsulfoxid und N-Methylpyrrolidon und Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol und Ethylenglykol. Von diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Alkohole bevorzugt, wobei Alkohole besonders bevorzugt sind. Sie können als ein Lösungsmittelgemisch verwendet werden, nachdem sie in einem optionalen Verhältnis gemischt worden sind.
  • Die Reaktionstemperatur kann bevorzugt 10°C oder höher sein, wobei 30 bis 120°C besonders bevorzugt sind.
  • Die Reaktionszeit kann im allgemeinen 0,1 Stunden bis 7 Tage betragen, wobei 1 bis 24 Stunden bevorzugt sind.
  • Die Reaktion kann entweder bei normalem Druck oder Unterdruck herbeigeführt werden.
  • Nach der Reaktion kann möglicherweise die Behandlung auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann das Zielprodukt durch die Entfernung von Salzen aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration oder dergleichen, je nach Bedarf, und dann die Abkühlung des Rückstandes oder die Zugabe eines schwachen Lösungsmittels, um Kristallisation herbeizuführen, erhalten werden. Alternativ kann das Zielprodukt durch Filtrieren des Reaktionsgemisches zur Entfernung von Salzen daraus, je nach Bedarf, und dann Konzentration des Rückstandes erhalten werden. Das Produkt mit einer höheren Reinheit ist durch das Waschen mit Wasser, die Behandlung mit Aktivkohle, Umkristallisation oder dergleichen, je nach Bedarf, erhältlich.
  • Die Nitroimino-enthaltende Verbindung, dargestellt durch die Formel (1) oder (2) kann als Isomere (syn- und anti-Isomere) und Tautomere existieren. Wenn A einen Tetrahydrofuranring oder dergleichen in den Formeln (1) und (2) darstellt, existiert ein asymmetrischer Kohlenstoff, so daß die Verbindung, dargestellt durch die Formel (1) oder (2), als ein optisch aktives Isomer oder eine racemische Modifikation oder ein Gemisch, daß diese in einem optionalen Verhältnis enthält, existieren kann. Jedes dieser Isomere und Tautomere und Gemische hiervon ist im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung können die folgenden Vorteile erhalten werden.
    • (1) Ein Herstellungsverfahren, das auf Hydrolyse basiert, geht mit den Nachteilen einher, die der Existenz von Wasser oder einer Säure in dem Reaktionssystem zu Grunde liegen, Kristallisation oder Reinigung können nicht so leicht durchgeführt werden und anorganische Salze, die sich durch Neutralisation gebildet haben, werden in dem System unvermeidbar gemischt, was eine zusätzliche hinderliche Operation wie Kieselgelreinigung erforderlich macht. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung benötigt andererseits eine solche aufwendige Operation nicht.
    • (2) Die Löslichkeit eines Nitroguanidinderivats in einer wässerigen Phase steigt unter stark sauren Bedingungen bei der Neutralisation mit einer Säure, wodurch ein Extraktionsverhältnis oder die Kristallisationsausbeute verringert wird. Wenn das Reaktionsgemisch durch Neutralisation fast alkalisch oder neutral wird, wird ein Triazinderivat, das ein Rohmaterial ist, reproduziert, wodurch eine Verringerung der Ausbeute oder der Reinheit hervorgerufen wird. Es ist daher notwendig bei Neutralisation eine strenge pH-Kontrolle durchzuführen. Somit ist das herkömmliche Verfahren, das auf Hydrolyse basiert, ziemlich aufwendig. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht ein Weglassen der pH-Kontrolle.
  • Die Vorteile, wie sie in (1) beschrieben wurden, können durch einen Vergleich zwischen Vergleichsbeispiel 1 und Beispiel 1, und zwischen Vergleichsbeispiel 2 und Beispiel 3 bestätigt werden. Die in (2) können durch den Vergleich zwischen Vergleichsbeispiel 3 und Beispiel 10, und so weiter bestätigt werden.
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es möglich substituierte Nitroguanidine, die als eine landwirtschaftliche Chemikalie (insbesondere ein Insektizid) oder ein Zwischenprodukt hiervon, verwendbar sind, ohne die Verwendung einer Hydrolysereaktion herzustellen. Das Verfahren ist deswegen hervorragend, weil es keine hinderliche Operation erforderlich macht, die andererseits erforderlich ist, wenn eine Säure oder Wasser existieren, und es die Zielprodukte in einer hohen Ausbeute durch einfache Mittel herstellen kann.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand der folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele ausführlich beschrieben. Der Ausdruck „Vorbehandlung", wie später in den Beispielen 11 bis Beispiel 15 verwendet, bedeutet das Waschen eines kommerziell erhältlichen Mittels mit einem Reaktionslösungsmittels nach der Wäsche mit Methanol.
  • Außerdem wird eine Analyse durch Hochdruckflüssigchromatographie (die nachstehend mit „HPLC" abgekürzt wird) unter den folgenden Bedingungen erstellt:
    Säule: L-Säule (Chemicals Inspection & Testing Institute, Japan)
    Eluent: Methanol/Wasser oder Acetonitril/Wasser
    Temperatur: 40°C
    Flußrate: 1 ml/min.
    Detektor: UV 210, 254 oder 278 nm
  • Beispiel 1
  • Zu 5 g 1-(2-Chlor-5-pyridyl)methyl-3,5-dimethyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 20 g Methanol und 4,90 g n-Butylamin zugegeben, gefolgt von Kochen unter Rückfluß für 6 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde durch HPLC analysiert. Im Ergebnis enthielt es 3,96 g 1-(2-Chlor-5-pyridyl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin. Ausbeute: 97,1%. Das Reaktionsgemisch wurde auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert und abgekühlt, wodurch Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert, und es wurde bestätigt, daß sie eine Zielstruktur aufwiesen. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 2
  • Zu 5 g 1-(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl-3-methyl-5-benzyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 25 g Ethanol und 3,73 g Pyrrolidin zugegeben, gefolgt von Rühren bei 60°C für 8 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde durch HPLC analysiert. Im Ergebnis enthielt es 3,21 g 1-(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin. Ausbeute: 97,9%. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, gefolgt von der Zugabe von Wasser und Ethylacetat, um eine Trennung herbeizuführen. Die organische Schicht wurde durch Vakuumtrocknung isoliert. Sie hatte die Zielstruktur. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 3
  • Zu 5 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-isopropyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 25 g Isobutanol und 4,58 g Morpholin zugegeben, gefolgt von Rühren bei 100°C für 4 Stunden. Als Ergebnis der Analyse des Reaktionsgemisches durch HPLC wurde herausgefunden, daß es 3,33 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin. Ausbeute: 94,0%. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und Kristalle, die so ausfielen, wurden durch Filtration gesammelt. Dann wurde bestätigt, daß sie die Zielstruktur aufwiesen. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 4
  • Zu 5 g 1-(2-Methyl-4-tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-ethyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 30 g Isopropanol und 1,58 g Ethylendiamin zugegeben, gefolgt von Rühren bei 70°C. Das Reaktionsgemisch wurde durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, das es 3,76 g 1-(2-Methyl-4-tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthält. Ausbeute: 93,2%. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, gefolgt von der Reinigung durch eine Kieselgelsäule (Ethylacetat/Aceton), wodurch bestätigt wurde, daß es die Zielstruktur aufweist. Seine physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 5
  • Zu 5 g 1-(2-Tetrahydrofuryl)methyl-3-allyl-5-t-butyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 20 g Ethylenglykol und 1,54 g Hydrazinmonohydrat zugegeben, gefolgt von Rühren bei 50°C für 12 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß es 3,33 g 1-(2-Tetrahydrofuryl)methyl-3-allyl-2-nitroguanidin enthält. Ausbeute: 94,9%. Seine physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 6
  • In einen Autoklaven wurden 5 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-cyclohexyl-2-nitroiminohexahydrotriazin, 25 g Methanol und 4,77 g einer 40%igen Methylamin/Methanol-Lösung geladen, und diese wurde bei 60°C 6 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß es 2,98 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthält. Ausbeute: 95,9%. Seine physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Vergleichsbeispiel 7
  • Zu 5 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-ethyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 15 g Methanol, 5 g Wasser und 2,06 g Piperazin zugegeben, gefolgt von Rühren bei 60°C für 5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß es 3,44 g 1-(2-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthält. Ausbeute: 92,3%. Seine physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 8
  • Zu 15 g 1-(2-Chlor-5-pyridyl)methyl-3,5-dimethyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 150 g Dichlormethan und 13,1 g Morpholin zugegeben, gefolgt vom Unterdrucksetzten auf 1,0 MPa mit Stickstoff in einem Autoklaven. Als die Inhalte bei 90°C 4 Stunden umgesetzt waren, betrug der Reaktionsdruck etwa 1,4 MPa. Das Reaktionsgemisch wurde durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß es 12,05 g 1-(2-Chlor-5-pyridyl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthält. Ausbeute: 98,5%. Das Reaktionsgemisch wurde auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert und dann abgekühlt, wodurch Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert, und es wurde bestätigt, daß sie die Zielstruktur aufwiesen. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 9
  • Zu 15 g 1-(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl-3-methyl-5-benzyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 150 g Dichlormethan und 6,01 g Ethanolamin zugegeben, gefolgt vom Unterdrucksetzen auf 1,0 MPa mit Stickstoff in einem Autoklaven. Als sie bei 80°C 8 Stunden umgesetzt waren, betrug der Reaktionsdruck etwa 1,2 MPa. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß es 11,31 g 1-(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthält. Ausbeute: 92,0%. Etwa 50 g gesättigte Kochsalzlösung wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wodurch eine Trennung erfolgte. Die organische Schicht wurde durch Vakuumtrocknung isoliert, und es wurde bestätigt, daß sie die Zielstruktur aufwies. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 10
  • In 15 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-isopropyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 150 g Dichlormethan geladen. In einem Autoklaven konnte das resultierende Gemisch etwa 1 g Ammoniakgas absorbieren. Die Reaktion wurde bei 90°C für 4 Stunden nach der Unterdrucksetzung auf 1,0 MPa mit Stickstoff bewirkt. Dann stieg der Druck auf etwa 1,3 MPa. Das Reaktionsgemisch wurde durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß es 10,00 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthält. Ausbeute: 94,1%. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwa 30 g einer wässerigen Lösung aus einem Natriumsulfat, das mit Schwefelsäure angesäuert worden ist, zugegeben, wodurch eine Trennung hervorgerufen wurde, gefolgt von der Extraktion aus der wässerigen Schicht unter Verwendung von Dichlormethan. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert, gefolgt von der Zugabe von Ethylacetat, um eine Ausfällung herbeizuführen. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, und es wurde bestätigt, daß sie die Zielstruktur aufwiesen. Isolationsausbeute: 83%. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 11
  • Zu 5 g 1-(2-Chlor-5-pyridyl)methyl-3,5-dimethyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 20 g Methanol und 12 g „Lewatit OC1059" (Markenname; ein Produkt der Bayer AG), das vorbehandelt wurde, zugegeben, gefolgt vom Kochen unter Rückfluß für 6 Stunden. Das Reaktionsmaterial wurde durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß sie 3,79 g 1-(2-Chlor-5-pyridyl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthielten. Ausbeute: 92,9%. Das Reaktionsgemisch wurde auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert und abgekühlt, wodurch Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert, und es wurde bestätigt, daß sie die Zielstruktur aufwiesen. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 12
  • Zu 5 g 1-(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl-3-methyl-5-benzyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 25 g Ethanol und 11 g „Diaion WA20" (Markenname; ein Produkt von Mitsubishi Chemical Co., Ltd.), das vorbehandelt wurde, zugegeben, gefolgt von Rühren bei 60°C für 8 Stunden. Das Reaktionsmaterial wurde filtriert, gefolgt von der Wäsche mit Ethanol. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß sie 2,95 g 1-(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthielten. Ausbeute: 90,0%. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert. Wasser und Ethylacetat wur den zu dem Konzentrat gegeben, um eine Trennung herbeizuführen. Die so erhaltene organische Schicht wurde durch Vakuumtrocknung isoliert, und es wurde bestätigt, daß sie die Zielstruktur aufwies. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 13
  • Zu 5 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-isopropyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 25 g Isobutanol und 15 g „Lewatit OC1065" (Markenname; ein Produkt der Bayer AG), das vorbehandelt wurde, zugegeben, gefolgt von Rühren bei 70°C für 4 Stunden. Das Reaktionsmaterial wurde filtriert, gefolgt von der Wäsche mit Isobutanol. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß sie 3,37 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthielten. Ausbeute: 95,1%. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, und es wurde bestätigt, daß sie die Zielstruktur aufwiesen. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 14
  • In 30 g Isopropanol wurden 5 g 1-(2-Methyl-4-tetra-hydrofuryl)methyl-3-methyl-5-ethyl-2-nitroiminohexahydrotriazin unter Erwärmung gelöst. Die resultierende Lösung konnte bei 70°C durch eine Säule laufen, die mit 20 g „Diaion WA21" (Markenname; ein Produkt von Mitsubishi Chemical Co., Ltd.), das einer Vorbehandlung unterzogen wurde, gefüllt war. Das Reaktionsmaterial und die Wäsche der Säule wurden vereinigt, gefolgt von einer Analyse durch HPLC. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß sie 3,72 g 1-(2-Methyl-4-tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthielten. Ausbeute: 92,2%. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert. Das Konzentrat wurde dann durch eine Kieselgelsäule gereinigt (Ethylacetat/Aceton), und es wurde bestätigt, daß es die Zielstruktur aufwies. Seine physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 15
  • In einem Teströhrchen, das mit 40 g „Cepabeades FP-BA13" (Markenname; ein Produkt von Mitsubishi Chemical Co., Ltd.), das vorbehandelt wurde, gefüllt war, wurde eine Lösung aus 5 g 1-(2-Tetrahydrofuryl)methyl-3-allyl-5-t-butyl-2-nitroiminohexahydrotriazin in 20 g Ethylenglykol geladen, gefolgt von Bewegung bei 50°C für 12 Stunden. Das Reaktionsmaterial wurde filtriert, gefolgt von der Wäsche mit Methanol. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß sie 3,09 g 1-(2-Tetrahydrofuryl)methyl-3-allyl-2-nitroguanidin enthielten. Ausbeute: 88,1%. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 16
  • Zu 5 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-cyclohexyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 25 g Methanol und 14 g „Lewatit R258-K" (Markenname; ein Produkt der Bayer AG), das in kommerziell erhältlicher Form vorlag, zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 60°C 5 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsmaterial wurde filtriert, gefolgt von der Wäsche mit Methanol. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß sie 2,84 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin entielten. Ausbeute: 91,4%. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 17
  • Zu 5 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-ethyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 25 g Methanol und 14 g „Aminopropyl-CPG" (Markenname; ein Produkt von CPG Inc.), das in seiner kommerziell erhältlichen Form vorlag, zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 80°C 4 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsmaterial wurde filtriert, gefolgt von der Wäsche mit Methanol. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß sie 3,50 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthalten. Ausbeute: 93,9%. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 18
  • Zu 5 g 1-(2-Chlor-5-pyridyl)methyl-3,5-dimethyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 20 g Isobutanol und 2,21 g Ammoniumsulfat zugegeben, gefolgt von Rühren bei 100°C für 4 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß es 3,90 g 1-(2-Chlor-5-pyridyl)methyl-3- methyl-2-niroguanidin enthielt. Ausbeute: 95,6%. Das Reaktionsgemisch wurde auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert und abgekühlt, wodurch Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert, und es wurde bestätigt, daß sie die Zielstruktur aufwiesen. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 19
  • Zu 5 g 1-(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl-3-methyl-5-benzyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 25 g Ethanol und 1,52 g Ammoniumacetat zugegeben, gefolgt von Kochen unter Rückfluß für 4 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß es 3,97 g 1-(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthielt. Ausbeute: 96,9%. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert. Wasser und Ethylacetat wurden zu dem Konzentrat gegeben, um eine Trennung herbeizuführen. Die so erhaltene organische Schicht wurde durch Vakuumtrocknung isoliert, und es wurde bestätigt, daß sie die Zielstruktur aufwies. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 20
  • Zu 5 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-isopropyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 25 g Methanol und 0,94 g Ammoniumchlorid zugegeben, gefolgt von Kochen unter Rückfluß für 4 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß es 3,47 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthielt. Ausbeute: 97,9%. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Es wurde bestätigt, daß die resultierenden Kristalle die Zielstruktur aufwiesen. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 21
  • Zu 5 g 1-(2-Methyl-4-tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-ethyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 30 g n-Butanol und 2,32 g Ammoniumsulfat zugegeben, gefolgt von Rühren bei 110°C für 5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß es 3,69 g 1-(2-Methyl-4-tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthielt. Ausbeute: 97,4%. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, durch eine Kieselgelsäule gereinigt (Ethylacetat/Aceton), und dann wurde bestätigt, daß es die Zielstruktur aufwies. Seine physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 22
  • Zu 5 g 1-(2-Tetrahydrofuryl)methyl-3-allyl-5-t-butyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 20 g Ethanol und 2,14 g Ammoniumphosphat zugegeben, gefolgt von Kochen unter Rückfluß für 5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß es 3,30 g 1-(2-Tetrahydrofuryl)methyl-3-allyl-2-nitroguanidin enthielt. Ausbeute: 95,9%. Seine physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 23
  • In einen Autoklaven wurden 5 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-cyclohexyl-2-nitroiminohexahydrotriazin, 25 g Methanol und 1,48 g Ammoniumcarbonat geladen, gefolgt von der Umsetzung bei 100°C für 10 Stunden. Der Reaktionsdruck betrug 0,2 MPa. Als Ergebnis einer Analyse des Reaktionsgemisches durch HPLC wurde herausgefunden, daß es 2,99 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthielt. Ausbeute: 96,2%. Seine physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 24
  • Zu 5 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-ethyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 20 g Methanol und 2,77 g Diammoniummonohydrogenphosphat zugegeben, gefolgt von Rühren bei 60°C für 5 Stunden. Als Ergebnis einer Analyse des Reaktionsgemisches durch HPLC wurde herausgefunden, daß es 3,53 g 1-(2-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthielt. Ausbeute: 94,7%. Seine physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 25
  • Zu 5 g 1-(2-Chlor-5-pyridyl)methyl-3,5-dimethyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 20 g Isobutanol und 2,26 g Methylaminhydrochlorid zugegeben, gefolgt von Rühren bei 100°C für 4 Stunden. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt und durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß sie 3,81 g 1-(2-Chlor-5-pyridyl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthielten. Ausbeute: 93,4%. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und abgekühlt, wodurch Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert, und es wurde bestätigt, daß sie die Zielstruktur aufwiesen. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 26
  • Zu 5 g 1-(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl-3-methyl-5-benzyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 25 g n-Butanol und 2,23 g Morpholinsulfat zugegeben, gefolgt von Kochen unter Rückfluß für 4 Stunden. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert, und das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt und durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß sie 3,73 g 1-(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthielten. Ausbeute: 91,1%. Das Filtrat und die Wäsche wurden konzentriert, gefolgt von der Zugabe von Wasser und Ethylacetat, wodurch eine Trennung hergeführt wurde. Die so erhaltene organische Schicht wurde durch Vakuumtrocknen isoliert, und es wurde bestätigt, daß sie die Zielstruktur aufwies. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 27
  • Zu 5 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-isopropyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 25 g Isobutanol und 1,40 g Methylaminsulfat zugegeben, gefolgt von Kochen unter Rückfluß für 4 Stunden. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt durch HPLC analysiert. Im Ergebnis wurde herausgefunden, daß sie 3,33 g 1-(3-Tetrahydroforyl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthielten. Ausbeute: 94,0%. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt abgekühlt, und die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Es wurde bestätigt, daß die Kristalle die Zielstruktur aufwiesen. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 28
  • Zu 5 g 1-(2-Methyl-4-tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-ethyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 30 g n-Butanol und 4,98 g Pyrrolidinhydrochlorid zugegeben, gefolgt von Rühren bei 110°C für 5 Stunden. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Als Ergebnis einer Analyse durch HPLC des Filtrats und der Wäsche vereinigt wurde herausgefunden, daß sie 3,47 g 1-(2-Methyl-4-tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin enthielten. Ausbeute: 91,6%. Das Filtrat und die Wäsche vereinigt wurden konzentriert und durch eine Kieselgelsäule (Ethylacetat/Aceton) gereinigt. Es wurde bestätigt, daß sie die Zielstruktur aufwiesen. Ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Zu 8,5 g 1-(2-Chlor-5-pyridyl)methyl-3,5-dimethyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 90 ml Ethanol und 5,5 ml 6 M Salzsäure zugegeben, gefolgt von Erwärmen unter Rückflußkochen für 30 Minuten. Da Salzsäure das Reaktionsgemisch sauer gemacht hatte, fielen bei der Abkühlung des Reaktionsgemisches keine Kristalle aus.
  • Vergleichsbeispiel 2
  • Zu 18 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3,5-dimethyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 340 g Dichlormethan geladen. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 155 g einer 7%igen Salzsäure zugegeben, gefolgt von Erwärmen unter Rückflußkochen für 4 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und dann 33 g Natriumchlorid zugegeben, um eine Trennung herbeizuführen. Die so erhaltene wässerige Schicht wurde viermal mit 50 g Dichlormethan extrahiert. Das Extraktionsverhältnis betrug 83%. Die organischen Schichten wurden vereinigt, gefolgt von der Konzentration unter vermindertem Druck. Zu dem Konzentrat wurde Ethylacetat zugegeben, um eine Ausfällung herbeizuführen, wodurch 9,24 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin erhalten wurden. Isolationsausbeute: 66,4%.
  • Vergleichsbeispiel 3
  • Zu 20 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-isopropyl-2-nitroiminohexahydrotriazin wurden 140 g Dichlormethan geladen. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 106 g einer 13%igen Schwefelsäure gegeben, gefolgt vom Erwärmen und Rückflußlochen für 8 Stunden. Die Reaktionsausbeute betrug 98%. Sie wurde abgekühlt und dann mit einer 45%igen Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 6,5 eingestellt. Als ein Ergebnis zeigte 1-(3- Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-5-isopropyl-2-nitroiminohexahydrotriazin eine Steigerung um 9%. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgetrennt. Die so erhaltene wässerige Schicht wurde wieder mit 140 g Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Ethylacetat wurde zu dem Konzentrat zugegeben, um eine Ausfällung herbeizuführen, wodurch 10,3 g 1-(3-Tetrahydrofuryl)methyl-3-methyl-2-nitroguanidin erhalten wurden. Isolationsausbeute: 73%.
  • Tabelle 1
    Figure 00190001

Claims (5)

  1. Verfahren zur Herstellung eines Nitroguanidin-Derivats, dargestellt durch die folgende Formel (2):
    Figure 00200001
    wobei A 2-Chlor-5-pyridyl, 2-Chlor-5-thiazolyl, 3-Tetrahydrofuryl, 2-Methyl-4-tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydrofuryl darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe darstellt, das die Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (1):
    Figure 00200002
    wobei R1 eine C1-10-Alkylgruppe darstellt und A und R2 dieselben Bedeutungen haben, wie oben definiert, mit Ammoniak, einem primären Amin oder einem sekundären Amin oder einem Salz hiervon umfaßt und worin die Umsetzung in einem nicht wässerigen System herbeigeführt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (1) mit Ammoniak umgesetzt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (1) mit einem aliphatischen Amin umgesetzt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (1) mit einem Ammoniumsalz oder einem Aminsalz umgesetzt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in den Verbindungen der Formeln (1) und (2) A eine 2-Tetrahydrofuryl- oder 3-Tetrahydrofurylgruppe darstellt.
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