DE69822153T2 - Verwendung von stickstoffhaltigen aromatischen heterozyklusderivaten zur topischen behandlung von epithelerkrankungen - Google Patents

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Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten zur topischen Behandlung von Erkrankungen des Epithelgewebes.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine chemische Klasse von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten und ein Verfahren zu deren Herstellung.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Präparate, die als Wirkprinzip aromatische heterocyclische Derivate enthalten, und deren Verwendung bei der topischen Behandlung von Erkrankungen des Epithelgewebes.
  • Stand der Technik
  • Aufgrund ihrer weiten Verbreitung sind von all den Erkrankungen des Epithelgewebes (Epidermis, Darm- und Bronchienschleimhaut) einige der eingehender untersuchten sicherlich die Psoriasis (Epidermis) und Colitis ulcerosa (unterer Darm).
  • Die Psoriasis ist eine Hautkrankheit multifaktoriell-genetischen Ursprungs (HLA-Phänotypen mit HLA-cw6-Antigen), die gekennzeichnet ist durch Entzündung und Hyperplasie der Epidermis mit nachfolgender Plaque-Bildung. Bei Schädigungen durch Psoriasis ist die Rate der Zellproliferation wenigstens 10mal höher als normal. Es gibt verschiedene Hypothesen zum Ursprung dermatologischer Krankheiten wie Psoriasis; eine von diesen unterstellt, daß ein Primärdefekt bei der Regulierung der Keratinozyten-Vermehrung in der Keimschicht zu einer Epidermis-Hyperproliferation führen könnte. Diese Hypothese wurde in neuerer Zeit durch Befunde unterstützt, die zeigen, daß Cytokine (Interleukin, Interferon, Wachstumsfaktoren, darunter EGF) an der Pathogenese beteiligt sind.
  • Die antiproliferative Komponente und die inflammatorische Komponente der Psoriasis erfordern einen therapeutischen Ansatz, der beide oder wenigstens einen der beiden Mechanismen beeinflussen kann; vom praktischen Standpunkt wird je nach Schwere der Pathologie die pharmakologische und/oder physikalische Behandlung verstärkt, wobei der therapeutische Index verringert wird und die ungünstigen Wirkungen zunehmen.
  • Tatsache ist, daß die Therapien, die mit zunehmender Schwere und Rekrudeszenz der Erkrankung gegenwärtig als wirksamer erachtet und häufig angewandt werden, mit topischen Behandlungen mit Hilfe von erweichenden Mitteln und Keratolytika begonnen werden und über Teere, topische Corticosteroide, Anthraline, antimikrobielle Mittel, UV-B-Anwendungen kombiniert mit Goeckmen Ingram, photochemische PUVA-Therapie bis hin zu systemischen Behandlungen wie oralen Corticosteroiden, Retinoiden, Methotrexat, Hydroxyharnstoff, Cyclosporin reichen.
  • Wenn sowohl die topische pharmakologische als auch die Physiotherapie, darunter die Anwendung einer PUVA (Ausbildung covalenter Bindung von Psoralenen mit den Pyrimidin-Basen der DNA), im Ergebnis unwirksam sind, so bleiben die systemischen Therapien die einzig verfügbaren. Diese werden jedoch unter Anwendung von Arzneimitteln wie Corticosteroiden, Retinoiden, Chemotherapeutika und Cyclosporin durchgeführt, die allgemein hohe Toxizität aufweisen, aber nicht immer wirksam sind.
  • Betrachtet man den therapeutischen Index, so sind die erhaltenen Ergebnisse oft schlecht, während die Rekrudeszenz der Krankheit schnell ist.
  • Die heute bei der Therapie der Psoriasis verwendeten Verbindungen sind daher kaum wirksam und führen zu etlichen ernsten Nebenwirkungen.
  • Zudem gibt es bei etwa 20% aller entzündlichen Erkrankungen des unteren Darms, darunter die Crohn-Krankheit, keine Verbesserung durch die meisten, üblicherweise angewandten Therapien mit 5-Aminosalicylsäure und Corticosteroiden, und es werden aggressivere Behandlungen mit Immunsuppressiva erforderlich. Bei diesen letzteren wird Azathioprin und Methotrexat eingesetzt, obwohl diese zytotoxische Wirkung aufweisen, die im Laufe längerer therapeutischer Zyklen zu ernsten, unangenehmen Vorkommnissen wie Pankreatitis, Knochenmarkschwund, Hepatitis und allergischen Reaktionen führt.
  • Die Verfügbarkeit nichtzytotoxischer Arzneimittel, ausgestattet mit starker antiproliferativer Wirkung, die örtlich auf dem Epithel der Darmschleimhaut erreicht wird, ist da her als hilfreicher Fortschritt bei der Therapie schwerer Erkrankungen des unteren Darms anzusehen.
  • Die DE 43 20 801 offenbart Verbindungen, die denen der Formel 1 ähnlich sind und zur Behandlung von Hautkrankheiten, insbesondere bei Psoriasis und lichtinduzierter Dermatitis eingesetzt werden können. Diese Verbindungen unterscheiden sich von denen der allgemeinen Formel (I) durch den Substituenten an der 2-Position des Phenyl-Rings. Mistrello et al., Immunopharmacology 10, 163–169 (1985), beschreiben die Verwendung der Verbindung XIII als Immunsuppressivum.
  • Aufgaben der Erfindung
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung stickstoffheterocyclischer aromatischer Derivate zur Verwendung bei der topischen pharmakologischen Behandlung von Erkrankungen des Epithelgewebes.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist auch die Bereitstellung stickstoffheterocyclischer aromatischer Derivate, die ihre Wirkung bei topischer Verabreichung auf epikutanem, oralem oder rektalem Weg zeigen.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist auch die Bereitstellung pharmazeutischer Formulierungen, die wenigstens ein stickstoffheterocyclisches aromatisches Derivat als Wirkprinzip enthalten, zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen des Epithelgewebes, die ihre Wirkung bei dermatologischer Affektion zeigen, wenn sie epikutan verabreicht werden, und bei Erkrankungen des unteren Darms, wenn sie oral oder rektal gegeben werden, die gut toleriert werden und einen hohen therapeutischen Index ermöglichen.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist auch die Bereitstellung stickstoffheterocyclischer aromatischer Derivate zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen des Epithelgewebes, die bei topischer Verabreichung hohe Wirkung zeigen und so das Risiko systemischer Nebenwirkungen verringern können.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist auch die Bereitstellung stickstoffheterocyclischer aromatischer Derivate zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen des Epithelgewebes in Kombination mit anderen Verbindungen, die ebenfalls im gleichen therapeutischen Bereich eingesetzt werden, um synergistische Wirkungen zu erzielen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Diese und andere Aufgaben, mit weiteren, aus der nachstehenden Beschreibung ersichtlichen Vorteilen, werden gelöst durch die Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten mit der folgenden allgemeinen Formel:
    Figure 00040001
    wobei:
    • – wenn X=Y, X, Y=N;
    • – R ausgewählt ist aus:
    • – Wasserstoff,
    • – COR8, wobei R8 C1-C10-Alkyl ist, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Phenyl, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, Benzyl, C1-C4-Alkylamino, Di(C1-C4-alkyl)amino, Phenylamino, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, wobei jeder fakultative Substituent unabhängig voneinander ausgewählt ist aus: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, CN, Nitro, Amino, Di(C1-C4-alkyl)amino, Acylamino-C2-C4 und Methylendioxy;
    • – SO2R12, wobei R12 ausgewählt ist aus: C1-C4-Alkyl, Phenyl, (C1-C4-Alkyl)phenyl, (C1-C4-Alkoxy)phenyl, Acetylphenyl;
  • – R1 die folgende allgemeine Formel aufweist:
    Figure 00050001
    wobei R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
    • Wasserstoff,
    • Halogen,
    • C1-C10-Alkyl oder Alkoxyl-C1-C10,
    • Allyloxy, Propargyloxy,
    • Trifluormethyl,
    • Phenyl,
    • Dimethylamino,
    • oder R3 und R4 zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bilden;
  • – R2 die folgende allgemeine Struktur aufweist:
    Figure 00050002
    wobei R6 ausgewählt ist aus:
    • Wasserstoff,
    • Halogen,
    • C1-C10-Alkyl oder Alkoxyl-C1-C10;
  • wobei R10 ausgewählt ist aus:
    • Wasserstoff,
    • Methyl;
  • wobei R11 ausgewählt ist aus:
    • Wasserstoff,
    • C1-C4-Alkyl,
    • Formyl,
  • OR5, wobei R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, SO2R11, wobei R11 wie vorstehend definiert ist, oder R5 ausgewählt ist aus:
    Figure 00060001
    wobei Z=OR7 und R7 ausgewählt ist aus einem gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten aliphatischen C1-C20-Kohlenwasserstoff oder nach folgender Formel ausgewählt ist:
    Figure 00060002
    wobei R, R1, R6, X und Y wie vorstehend definiert sind, oder Z ausgewählt ist aus linearem oder verzweigtem C1-C20-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Phenyl, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, Benzyl, C1-C4-Alkylamino, Di(C1-C4-alkyl)amino, Phenylamino, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, wobei jeder fakultative Substituent unabhängig ausgewählt ist aus: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, CN, Nitro, Amino, Di(C1-C4-alkyl)amino, Acylamino-C2-C4 und Methylendioxy; oder Z gleich NHR9 gewählt ist, wobei R9 eine lineare oder verzweigte C1-C20-Alkenyl-Kette ist, ansonsten R10 und R11 genannt, die zusammen eine weitere Bindung zwischen Kohlenstoff- und Sauerstoffatom darstellen, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 sich nie an zwei benachbarten Atomen des heterocyclischen aromatischen Rings befinden; zur Herstellung eines Medikaments für die topische pharmakologische Behandlung von Erkrankungen des Epithelgewebes.
  • Gemäß vorliegender Erfindung bedeutet der Begriff gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff eine lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Kette, die eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthält. Ebenfalls gemäß vorliegender Erfindung bedeutet der Begriff Alkyl oder Alkoxyl eine lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxyl-Gruppe.
  • Die Derivate der allgemeinen chemischen Formel (I) gemäß vorliegender Erfindung werden vorteilhaft bei der topischen Behandlung von Erkrankungen des Epithelgewebes wie Psoriasis und atopische Dermatitis (Epidermis) und Colitis ulcerosa (unterer Darm) verwendet, oder bei Verabreichung auf oralem oder beispielsweise auf rektalem Weg im Falle von Erkrankungen des Epithels des unteren Darms wie Colitis ulcerosa und Crohn-Krankheit.
  • Von besonderem Interesse waren gemäß vorliegender Erfindung diejenigen Derivate mit den folgenden, von den allgemeinen Strukturen (1) abgeleiteten Formeln:
  • Figure 00080001
  • Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Von besonderem Interesse waren gemäß vorliegender Erfindung Derivate der Formel (I), worin:
    • – wenn X=Y, X,Y=N,
    • – R ausgewählt ist aus:
    • – Wasserstoff,
    • – COR8, worin R8 ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer C1-C10-Kohlenwasserstoff ist;
  • – R1 die folgende allgemeine Struktur aufweist:
    Figure 00100002
    wobei R3 und R4 ausgewählt sind aus:
    • Wasserstoff,
    • Halogen,
    • C1-C10-Alkyl oder Alkoxyl-C1-C10,
    • oder R3 und R4 zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bilden;
  • – R2 die folgende allgemeine Struktur aufweist:
    Figure 00110001
    wobei R6 ausgewählt ist aus:
    • Wasserstoff,
    • Halogen,
    • C1-C10-Alkyl oder C1-C10-Alkoxyl;
    wobei R10 ausgewählt ist aus Wasserstoff, wobei R11 ausgewählt ist als: OR5, wobei R5 ausgewählt ist aus einem gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten aliphatischen C1-C20-Kohlenwasserstoff oder R5 ausgewählt ist aus:
    Figure 00110002
    wobei Z=OR7 und R7 ausgewählt ist aus einem gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten aliphatischen C1-C20-Kohlenwasserstoff oder nach folgender Formel ausgewählt ist:
    Figure 00110003
    wobei R, R1, R6, X und Y wie vorstehend definiert sind, oder Z gleich NHR9 gewählt ist, worin R9 eine lineare oder verzweigte C1-C20-Alkyl-Kette ist, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 sich nie an zwei benachbarten Atomen des heterocyclischen aromatischen Rings befinden.
  • Die Derivate der vorliegenden Erfindung erwiesen sich bei topischer Verabreichung auf epikutanem, oralem Weg in Dosen, die weitaus niedriger waren als toxische bzw. keine erwünschten Nebenwirkungen hervorriefen, als sehr wirksam bei den Therapien zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen wie zum Beispiel Psoriasis und atopische Dermatitis sowie bei der Therapie von Erkrankungen der Epithelschleimhäute des unteren Darms.
  • Die Derivate der vorliegenden Erfindung zeigten hohe Wirksamkeit bei Verabreichung auf topischem Wege, so daß durch ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen der Haut und der Darmschleimhaut und insbesondere bei der Therapie von Psoriasis oder Colitis ulcerosa das Risiko ungünstiger systemischer Wirkungen erheblich verringert werden kann.
  • Im übrigen sei erwähnt, daß einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Prüfung als kontrazeptive Substanzen auf oralem Wege eine weitaus geringere Wirkung zeigen als die nach parenteraler Injektion beobachtete, siehe Galliani et al., J. Pharm. Dyn. 5,55–61 (1982). Dieser Befund steht jedoch nicht in Zusammenhang mit einer geringen Resorption, sondern mit einem schnellen und weitreichenden Effekt der ersten Leberpassage, der zur Bildung unwirksamer Metaboliten führt, siehe Assandri et al., Reviews on Drug Met. & Drug Interactions, IV, 237–261 (1982); A. Assandri et al., Xenobiotica 14, 429–443 (1984). Dieses Verhalten wird jedoch aufgrund der Einschränkung systemischer toxischer Wirkungen hilfreich für die topische Behandlung sowohl von dermatologischen als auch von Darmerkrankungen. Da die Derivate der vorliegenden Erfindung ihre Wirkung zudem durch einen Mechanismus zeigen, der noch nicht aufgeklärt ist, sich aber sehr wahrscheinlich von dem anderer Arzneimittel unterscheidet, die gegenwärtig zur Therapie von Psoriasis und Colitis ulcerosa verwendet werden, können sie vorteilhaft in Kombination angewandt werden, um so synergistische Reaktionen herbeizuführen.
  • Von besonderem Interesse ist aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit die Verbindung (XIII), die sich zum Beispiel nach folgendem Schema synthetisieren läßt:
  • Schema 1
    Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Beispiel 1
  • (a) 3-Methoxybenzonitril
  • 3-Bromanisol (210 mg, 1,12 mmol) und CuCN (93,14 mg, 1,04 mmol) wurden in N-Methylpyrrolidon (5 ml) gelöst, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 220° C erhitzt. Nach Abkühlen auf 50°C wurde die Reaktionsmischung mit 6 ml einer 400 mg FeCl3·6H2O enthaltenden wäßrigen Lösung und 0,6 ml 37% HCl versetzt und dann 20 min unter Rühren bei 65°C gehalten. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wurde das Rohprodukt mit Ethylether extrahiert (5 × 20 ml), und die mit Na2SO4 entwässerte organische Phase wurde zur Trockene gebracht, um 114,3 mg der rohen Verbindung zu ergeben (93,4%).
  • (b), (c) Ethylester der 3-Methoxybenzimidsäure
  • Rohes 3-Methoxybenzonitril (114,3 mg), gelöst in wasserfreiem Ethylether (3 ml) und wasserfreiem Ethanol (0,15 ml), wurde auf 4°C abgekühlt, dann wurde wasserfreies HCl 7 Stunden lang eingeperlt. Nach einer Nacht bei 4°C wurde der Niederschlag des Zwischenprodukts (Hydrochlorid-Salz) mit 8% Na2CO3 in Wasser (4 ml) aufgenommen und mit Ethylether (5 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 versetzt, und nach Filtration wurde die Lösung zur Trockene eingedampft, um 85 mg Imidoester zu ergeben (44,65%).
  • (d) 3-(2-Ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol (XIII)
  • Eine Mischung aus dem Imidoester (85 mg, 0,474 mmol) und 2-Ethylbenzohydrazid (164 mg, 1 mmol) in Acetonitril (0,5 ml), wurde am Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde Rühren wurde das Lösungsmittel abdestilliert und durch 2-Ethoxyethanol (0,6 ml) ersetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand, wieder gelöst in CH2Cl2 (2 ml), wurde auf einer Kieselgelsäule (10 g) chromatographiert. Als Elutionslösungsmittel wurden Mischungen aus CH2Cl2 und CH3COOC2H5 in wechselnden Anteilen verwendet (99:1 bis 95:5). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden aufgefangen, das Lösungsmittel wurde abgedampft, um 96,27 mg (72,6%) der Verbindung (XIII) zu ergeben.
  • Die Derivate gemäß der Aufgabe der vorliegenden Erfindung werden beispielsweise vorteilhaft aus einem Derivat (XV) mit der folgenden chemischen Formel hergestellt:
  • Figure 00150001
  • Befinden sich insbesondere die Substituenten R1 und R2 an Position 3 bzw. 5, so hat das entsprechende Derivat (XVI) die folgende chemische Formel:
  • Figure 00160001
  • Das vorstehend erwähnte Derivat der Formel (XVI) wird nach verschiedenen, in der Literatur bereits berichteten Verfahren hergestellt und ist beschrieben in EP 11129 . In diesem Fall besteht die Methode in der Umlagerung von Hydrazonen substituierter Benzaldehyde mit 4-Hydrazino-1H-2,3-benzoxazinen der Formel (XVII)
    Figure 00160002
    worin R3, R4 und R6 wie für die Derivate der Formel (I) definiert sind.
  • Diese Umlagerung tritt einfach dadurch ein, daß das Hydrazon III in einem hochsiedenden inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Xylol, N,N-Dimethylformamid und halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffen etwa 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt und dann die Verbindung II durch Filtration gewonnen wird.
  • Eine weitere geeignete Methode zur Herstellung der 2-Hydroxymethylphenyl-Derivate der Formel (XVI) besteht in der Oxidation der entsprechenden 2-Methylphenyltriazole entweder direkt zum Alkohol (XVI) oder zur entsprechenden Carbonsäure, gefolgt von einer Reduktion der letzteren zum Alkohol (XVI).
  • In ersterem Fall sind Cerammoniumnitrat oder Silber(II)-oxid die Oxidationsmittel, die geeigneterweise eingesetzt werden können, während in letzterem Fall der Oxidationsschritt durchgeführt wird mit irgendeinem der in der Fachwelt bekannten diversen Oxidationsmittel zur Überführung einer Methyl-Gruppe an einem aromatischen Ring in eine Carboxyl-Gruppe, etwa Permanganat, Salpetersäure und Dichromat, und der Reduktionsschritt problemlos mit einem Metallhydrid durchgeführt wird.
  • Alternativ kann die Ausgangsverbindung der Formel (XVI) mit Hilfe des in EP 80053 beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
  • Auch das Derivat (XVI), worin R6 und R3 Wasserstoffe sind und R4 gleich OCH2CH3 ist, wird gemäß Beispiel 9 wie nachstehend angegeben hergestellt.
  • Betrachtet man die Verbindungen der Formel (I), die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, so ändert sich das Verfahren zu deren Herstellung aus dem entsprechenden Derivat der Formel (XV) je nachdem, ob der Substituent R Wasserstoff oder eine Gruppe R8-CO ist, worin R8 die gleiche Bedeutung wie oben bei den Derivaten der Formel (I) hat.
  • Ist R Wasserstoff, so wird das Derivat der Formel (XV) hergestellt gemäß den verschiedenen, in der Literatur bereits berichteten Verfahren in äquimolarem Verhältnis mit Phosgen (COCl2), und das resultierende Chlorcarbonat wird mit einem Derivat Z reagieren lassen, worin Z = OR7 und R7 ausgewählt ist aus einem gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten aliphatischen C1-C20-Kohlenwasserstoff oder ausgewählt ist gemäß folgender Formel:
    Figure 00170001
    worin R, R1, R6, X und Y wie oben definiert sind, oder Z ausgewählt ist gleich NH-R9, worin R9 eine lineare oder verzweigte C1-C20-Alkyl-Kette ist.
  • Das Derivat der Formel (I), worin R als Wasserstoff gewählt ist, kann danach von den möglichen Nebenprodukten abgetrennt werden, die sich bei der Reaktion mit Phosgen bilden. Das zu verwendende Phosgen ist bereits in geeigneten Lösungsmitteln gelöst im Handel erhältlich.
  • Alternativ kann das Derivat der Formel (XV) Reaktionen gemäß folgendem allgemeinen Schema eingehen, so daß die Herstellung symmetrischer und asymmetrischer Carbonate möglich ist, im einzelnen:
    • – für die Herstellung der Zwischenprodukte (Alkoholat und Imidazolid), wie auch für das Carbonat-Endprodukt wird ein inertes Lösungsmittel ausgewählt, d.h., Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran;
    • – die Herstellung des Alkoholats wird mit dem ausgewählten Alkohol mit NaH oder metallischem Na als Base entweder in katalytischen oder stöchiometrischen Mengen durchgeführt, die Temperatur kann zwischen 0°C und 60°C liegen (optimal Raumtemperatur), während die Reaktionszeit im Bereich zwischen 30 min und 12 Stunden liegt (optimal 1 Stunde);
    • – die Synthese des Imidazolids des zweiten Alkohols wird durchgeführt mit Carbonyldiimidazol als Reagens, wobei die Temperatur zwischen 0°C und 60°C liegt (optimal Raumtemperatur), während die Reaktionszeit im Bereich zwischen 30 min und 12 Stunden liegt (optimal 1 Stunde);
    • – die Synthese des Carbonat-Endprodukts wird durchgeführt durch sorgfältiges Mischen der Lösungen von Alkohol und Imidazolid über eine Zeit von 6 bis 24 Stunden (optimal 12 Stunden) bei einer Temperatur zwischen 0°C und 60°C (optimal Raumtemperatur).
  • Lediglich als Beispiel, das die vorliegende Erfindung nicht einschränken soll, wird nachstehend ein allgemeines Verfahren zur Synthese von Derivaten der Formel (I) beschrieben:
  • Beispiel 3
  • 50 ml einer Lösung von 3-(2-(Hydroxymethyl)phenyl)-5-(3-ethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol (3 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur mit einer 80% NaH-Suspension (310 mg, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die resultierende Lösung wird einer Tetrahydrofuran-Lösung zugesetzt, die das Imidazolid des ausgewählten Alkohols enthält, der erhalten wurde durch 1stündige Reaktion des Alkohol-Derivats (10 mmol) mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,65 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei Raumtemperatur. Die Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum zur Trockene abgezogen, und der Rückstand wird wieder in Methylenchlorid gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohmaterial wird durch Säulenchromatographie an Kiesel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat 8:2 Vol./Vol.). Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird das erhaltene feste reine Produkt wieder in Hexan gelöst, filtriert und unter Vakuum getrocknet.
  • Die nachstehend beschriebenen Verbindungen wurden gemäß dem in Beispiel 3 angegebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 3-(2-(Ethoxycarbonyloxymethyl)phenyl-5-(3-ethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol
  • Ausbeute 52%; Schmelzpunkt: 124–126°C
  • 1H-NMR: 7,98 (1H, t, J=4,1 Hz); 7,72–7,74 (6H, m); 7,06 (1H, d, J=6,9 Hz); 5,68 (2H, s); 4,16 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,14 (2H, q, J=7, 1 Hz); 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz).
  • 13C-NMR: 158,76, 154,21, 133,65, 129,83, 129,04, 128,77, 128,60 (2C), 118,16 (2C), 115,86, 112,04 (2C), 67,20, 63,33, 63,15, 14,36, 13,82.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 3-(2-(Butoxycarbonyloxymethyl)phenyl-5-(3-ethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol
  • Ausbeute 58%; Schmelzpunkt: 119–121°C
  • 1H-NMR: 8,00 (1H, t, J=4,8 Hz); 7,70–7,40 (6H, m); 7,03 (1H, d, J=7,2 Hz); 5,62 (2H, s); 4,12 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,03 (2H, t, J=6,4 Hz); 1,49 (2H, m); 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,23 (2H, m); 0,80 (3H, t, J=7,3 Hz).
  • 13C-NMR: 158,70, 154,29, 133,52, 129,89, 129,20 (2C), 128,63 (2C), 128,35 (2C), 118,15 (2C), 115,96, 111,98 (2C), 67,27, 67,17, 63,20, 18,03, 14,26, 12,98.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 3-(2-(Hexyloxycarbonyloxymethyl)phenyl-5-(3-ethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol
  • Ausbeute 42%; Schmelzpunkt: 90–92°C
  • 1H-NMR: 8,07 (1H, m); 7,69–7,40 (6H, m); 7,06 (1H, d, J=7,3 Hz); 5,68 (2H, s); 4,15 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,07 (2H, t, J=6,6 Hz); 1,56 (2H, m); 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,23 (6H, m); 0,8S (3H, t, J=6,5 Hz).
  • 13C-NMR: 158,76, 154,29, 133,65, 129,79, 128,87 (2C), 128,59 (2C), 128,15 (2C), 118,15 (2C), 115,87, 112,03 (2C), 67,37, 67,29, 63,13, 30,49, 27,87, 24,52, 21,61, 14,36, 13,43.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 3-(2-(Octyloxycarbonyloxymethyl)phenyl-5-(3-ethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol
  • Ausbeute 49%; Schmelzpunkt: 86–89°C
  • 1 H-NMR: 8,06 (1H, m); 7,72–7,40 (6H, m7); 7,05 (1 H, d, J=7,1 Hz); 5,69 (2H, s); 4,15 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,07 (2H, t, J=6,4 Hz); 1,56 (2H, m); 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,23 (10H, m); 0,66 (3H, t, J=6,5 Hz).
  • 13C-NMR: 159,76, 154,28, 133,65, 129,77, 129,01, 128,84, 128,59 (2C), 128,59 (2C), 128,13 (2C), 118,16 (2C), 115,83, 112,03 (2C), 67,37, 67,30, 63,13, 30,88, 27,91, 24,89, 21,72, 14,35, 13,53.
  • Im folgenden Beispiel 6 wird die Synthese eines Derivats der Formel (I) beschrieben, worin die Gruppe R7 ausgewählt ist aus Formel (XII), symmetrische Carbonate:
  • Beispiel 8
  • Herstellung von Di(2-(5-(3-ethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenylmethyl)-carbonat 15 ml einer Lösung von 3-(2-(Hydroxymethyl)phenyl)-5-(3-ethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol (0,7 g, 2,4 mmol) in Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur mit einer 80% NaH-Suspension (35 mg, 1,2 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die resultierende Lösung wird dann über 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (192 mg, 1,2 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt. Die Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum zur Trockene abgezogen, und der Rückstand wird wieder in Methylenchlorid gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohmaterial wird durch Säulenchromatographie an Kiesel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat 7:3 Vol./Vol.). Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird das erhaltene feste reine Produkt wieder in Hexan gelöst, filtriert und unter Vakuum getrocknet. Es werden 212 mg der Verbindung (XVII) erhalten.
  • Ausbeute 36%; Schmelzpunkt: 143–145°C
  • 1 N-NMR: 8,07 (2H, m), 7,69–7,38 (12H, m); 7,03 (2H, d, J=8,4 Hz); 5,72 (4H, s); 4,12 (4H, q, J=7,0 Hz), 1,37 (6H, t, J=7,0 Hz).
  • 13C-NMR: 158,74, 154,21, 133,59, 129,81 (2C), 128,97 (2C), 128,02 (2C), 118,18 (2C), 115,88, 112,00 (2C), 67,41, 63,13, 14,33.
  • Beispiel 9
  • (a) 2-Benzoyloxymethylbenzoesäure
  • Phthalid (50 g, 0,37 mol) wird in 20% NaOH (267 ml, 1,33 mol) durch Erhitzen der Mischung auf 60°C gelöst. Die resultierende Lösung wird mit Wasser/Eis verdünnt (2,2 kg) und unter kräftigem Rühren über 10 min mit Benzoylchlorid (56 ml, 0,48 mol) versetzt. Nach 1 Stunde wird die Reaktionsmischung mit 4 l Wasser gelöst, der pH mit 10% HCl auf 2,5 eingestellt und der Niederschlag unter Vakuum filtriert. Der Feststoff wird in 600 ml heißem Wasser (50°C) suspendiert, 5–10 min geschüttelt und erneut filtriert. Dieser Vorgang wird viermal wiederholt. Die rohe Verbindung wird aus Ethanol/Wasser 7:3 (200 ml) kristallisiert. Ausbeute: 45 g DC: Toluol/Ethylacetat/Essigsäure 5:5:0,1
  • (b) 2-Benzoyloxymethylbenzoesäurechlorid
  • Zu einer Lösung der 2-Benzoyloxymethylbenzosäure (40 g, 0,15 mol) in Chloroform (400 ml) wird unter Rühren wasserfreies Pyridin (0,92 ml, 4 mmol) gegeben und danach innerhalb von 10 min Thionylchlorid (13,7 ml, 0,18 mol). Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird wieder in Chloroform gelöst und nochmals getrocknet. Dieser Vorgang wird noch zweimal wiederholt, und das erhaltene Chlorid wird verwendet.
  • (c) 2-Benzoyloxymethylbenzoesäurehydrazid
  • Eine Lösung von 98% Hydrazinhydrat (24 ml, 0,62 mol) in 95% Ethanol (120 ml), gekühlt in einem Eisbad, wird tropfenweise mit einer Lösung von 2-Benzoyloxymethylbenzoesäurechlorid (0,15 mol) in Methylenchlorid (120 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die untere Phase wird abgetrennt, und die obere Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit NaCl-gesättigtem Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird in Ethylether (500 ml) gegeben, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 36,5 g DC: Toluol/Ethylacetat/Essigsäure 5:5:0,1
  • (d) 3-Ethoxyethylbenzimidat
  • In eine Mischung aus 3-Ethoxybenzonitril (25 ml, 0,177 mol) und absolutem Ethanol (12,3 ml, 0,2 mol), gekühlt in einem Eisbad, wird HCl-Gas bis zur Sättigung eingeperlt. Nach 48 Stunden Stehen im Kühlschrank (die Ausbeute erhöht sich durch Verlängern der Standzeit) wird das Rohmaterial in Ethylether suspendiert, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 18 g Das erhaltene Ethoxyethylbenzimidat-chlorid wird in Wasser gelöst und mit 5% NaH-CO3 alkalisch gemacht. Durch Extrahieren mit 1,1,2-Trichlorethan (200 ml) wird die Ethoxyethylbenzimidat-Base erhalten. Die Lösung wird zur Verwendung im nächsten Schritt getrocknet.
  • (e) 3-(2-Benzoyloxymethylphenyl)-5-(ethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol
  • Eine Lösung des Ethoxyethylbenzimidats (Base) (0,078 mol) aus dem vorigen Schritt in 1,1,2-Trichlorethan wird mit dem Hydrazid der 2-Benzoyloxymethylbenzoesäure (19,2 g, 0,071 mol) versetzt. Die Mischung wird zunächst 90 min auf 90°C und dann 1 Stunde auf 110°C erhitzt, und das Trichlorethan wird bis zur beginnenden Ausfällung unter Vakuum abdestilliert. Es wird Xylol (250 ml) zugesetzt, und die Lösung wird am Rückfluß erhitzt, wobei das Reaktionswasser mittels Marcusson entfernt wird. Nach 1 Stunde wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, der Niederschlag wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 20 g DC: Toluol/Ethylacetat/Essigsäure 5:5:0,1
  • (f) 3-(2-Hydroxymethylphenyl)-5-(ethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol
  • Eine Lösung von 3-(2-Benzoyloxymethylphenyl)-5-(ethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol (20 g, 0,05 mol) in 10% NaOH (86 ml) und 95% Ethanol (130 ml) wird 1 Stunde auf 70°C erhitzt. Das Ethanol wird dann unter Vakuum abgedampft, und die verbleibende wäßrige Lösung, verdünnt mit Wasser (130 ml) und gekühlt mit einem Eisbad, wird mit 10% HCl auf pH 8 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der Feststoff wird abfiltriert, unter Vakuum getrocknet und schließlich aus Ethanol kristallisiert (100 ml). Ausbeute: 11,8 g Wird R gleich -COR8 gewählt, worin R8 ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer C1-C10-Kohlenwasserstoff ist, so wird die Hydroxy-Gruppe des Derivats (XV) nach bekannten Methoden geschützt. Auch die geschützten Derivate (XVb) werden nach bekannten Methoden erhalten und acyliert, um die Gruppe -COR8 einzuführen. Anschließend werden beim acylierten Derivat die Schutzgruppen abgespalten, und es wird wie vorstehend beschrieben mit Phosgen umgesetzt. Ist X=Y=N, so kann die Acylierungsreaktion wie in EP 60053 beschrieben durchgeführt werden.
  • Wird R5 ausgewählt als:
    Figure 00240001
    so werden die Derivate der Formel (I) vorteilhaft aus Derivaten der Formel (XV) (die gegebenenfalls einer vorherigen Acylierungsreaktion wie bereits beschrieben unterzogen werden) durch Reaktion mit Phosphorsäure oder Äquivalenten nach bekannten Methoden hergestellt.
  • Bei den Derivaten der Formel (I) mit X=Y=N können nach dem vorstehend beschriebenen Acylierungsvorgang sowohl einzelne Verbindungen, bei denen sich der Substituent R an einem der beiden benachbarten Stickstoff-Atome befindet, als auch Mischungen der beiden möglichen Isomere erhalten werden.
  • In diesem letzterem Fall kann die Mischung mit Hilfe bekannter chemischphysikalischer Methoden in die einzelnen Komponenten aufgetrennt werden. Eine Möglichkeit zur Trennung einer Mischung in die einzelnen Komponenten wäre zum Beispiel eine fraktionierte Kristallisation, bei der man sich die unterschiedlichen Löslichkeiten der jeweiligen Verbindungen in verschiedenen Lösungsmitteln bei verschiedenen Temperaturen zunutze macht. Geeignete Lösungsmittel, die bei dieser Methode verwendet werden können, werden beispielsweise ausgewählt aus Hexan, Ethylacetat, C1-C4-Alkylethern, Methylenchlorid, Leichtpetrolether und Mischungen derselben. Ein weiteres typisches Beispiel für ein Verfahren, das zur Trennung der Isomerenmischung brauchbar ist, beruht auf der Säulenchromatographie, die auf nichtsauren, gepufferten Adsorptionsmitteln wie etwa auf pH 7 gepuffertem Kieselgel durchgeführt wird. Ein weiteres Beispiel für ein Verfahren, das zur Trennung der Isomerenmischung brauchbar ist, beruht auf dem Einsatz der präparativen Hochdruckflüssigkeitschromatographie (PHPLC), die auf passenden Säulen durchgeführt wird, beispielsweise gefüllt mit Kieselgel, das mit Octylsilan oder Octyldecylsilan verestert ist. Auch andere naheliegende Verfahren, die zur Trennung einer Isomerenmischung in die einzelnen Komponenten brauchbar sind, sollen zum Umfang der Erfindung gehören.
  • Wie in der Literatur berichtet, siehe Potts K.T., J. Chem. Soc. 3451, (1954), und Potts K.T., Chem. Rev. 61, 99 (1961), Kubota und Uda, Chem. Pharm. Bull. 23(5), 955 (1975), sind die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung mit X=Y=N aufgrund der hohen Beweglichkeit der Wasserstoff-Atome von 1,2,4-Triazolen als Mischung zweier tautomerer Formen anzusehen, d.h., solchen, bei denen sich das Wasserstoff-Atom an dem einen oder anderen der beiden benachbarten Stickstoff-Atome des Triazol-Rings befindet. Je nach Beschaffenheit der Substituenten an den Positionen 3 und 5 kann eine Form gegenüber der anderen überwiegen. Folglich sind beide der erwähnten tautomeren Formen als Teil der vorliegenden Erfindung anzusehen. Es ist bekannt, daß tautomere Formen einem schnellen gegenseitigen Austausch unterliegen und sich daher wie ein dynamisches Gleichgewicht verhalten.
  • In jedem Fall werden die 3,5-Diphenyl-1H-1,2,4-triazole gemäß vorliegender Erfindung in der gesamten Beschreibung und in den Patentansprüchen im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung so numeriert wie bei den im gesamten Text beschriebenen Verbindungen angegeben.
  • Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung keine hormonelle oder antihormonelle oder lympholytische Wirkung beibehalten; im Unterschied zu den Alkylierungsmitteln hemmen sie die Bildung von Antikörpern gegen korpuskuläre Antigene (ram-Erythrozyten) bei Verabreichung nach dem Antigen; im Unterschied zu Antimetaboliten sind sie bei allen getesteten Tumorenmodellen inaktiv (Leukämie P-388, L1210, EL(4) T, und Lymphom 70(Z)B), mit der Ausnahme von Choriokarzinom; im Unterschied zu Cyclosporin A üben sie keine selektive Wirkung auf die Lymphozyten B und/oder T aus. Schließlich beeinträchtigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Makrophagenfunktion nicht und behalten in experimentellen Modellen weder in vivo noch in vitro zytotoxische Wirkung bei.
  • Wie bereits beschrieben, wurde gezeigt, daß die Derivate der allgemeinen chemischen Formeln (I) und (IV) in Tiermodellen wirksam sind, mit denen sich Wirkung gegen Psoriasis und Colitis ulcerosa vorhersagen läßt, während klinische Studien ihre Wirksamkeit bei der Behandlung dermatologischer Erkrankungen wie Psoriasis und atopischer Dermatitis zeigten.
  • Im übrigen wurden in einem Tiermodell, das für die Einschätzung einer Antipsoriasis-Wirkung aussagekräftig ist, wie berichtet von Lowe M.L., Drug Dev. Res. 13/2–3, 147- 155 (1988), Gallado Torres H.I. et al., Pathobiology 63/6, 341–347 (1995), die Verbindungen der Formeln V, VI, VII, VIII, IX und XIII an Mäusen getestet, bei denen chronische hyperproliferative Dermatitis, gekennzeichnet durch eine Epidermishyperplasie, hervorgerufen worden war.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen die hohe Wirksamkeit der ausgewählten Verbindungen bei der Hemmung der Differenzierung und/oder Proliferation degenerierter Epithelzellen. Eine Hemmung der DNA-Synthese der Epidermis von unbehaarten Mäusen erfolgte 16 Stunden nach epikutaner Behandlung mit Verbindung V.
  • Die Verbindungen wurden gelöst und/oder suspendiert in Sesamöl in einer Konzentration von 0,25% verabreicht.
  • Figure 00260001
  • Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die therapeutische Wirkung der Verbindung der Formel XIII bei der Therapie von Psoriasis – wie in Beispiel 10 berichtet – wie folgt ausgewertet:
  • Beispiel 10
  • Bei einigen Patienten, die einzeln und danach in einer kontrollierten Studie beobachtet wurden, wurde die Wirkung gegen Psoriasis nach einem nicht ausgeglichenen Doppelblind-Versuchsplan ausgewertet.
  • Im einzelnen wurden 18 männliche Patienten im Alter von mehr als 18 Jahren, die bei der ärztlichen Untersuchung und in der routinemäßigen Laboruntersuchung (Häma tologie, Blutchemie, Urinanalyse) einen guten allgemeinen Gesundheitszustand zeigten und eine schwere chronische Pathologie aufwiesen, gekennzeichnet durch große Plaques mit Psoriasis vulgaris, wobei ein Bereich von 10–20% der gesamten Körperoberfläche betroffen war, die vorher ohne Erfolg mit bekannten topischen und systemischen Therapien behandelt worden waren (wenigstens 3 Monat vorher), aufgenommen und in zwei Gruppen zu 6 (Kontrolle) und 12 (behandelten) Einheiten randomisiert.
  • Die behandelte Gruppe erhielt Verbindung XIII, formuliert als Creme zur topischen Anwendung, in einer Konzentration von 0,1% (1 mg/g) einmal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen, während die Kontrollgruppe nach dem gleichen Dosisregime lediglich Placebos erhielt.
  • Am 8. Tag erfolgte an drei verschiedenen Schädigungen aus verschiedenen Bereichen eine Wirksamkeitsbeurteilung auf der Grundlage semiquantitativer Bewertungskriterien des Erythems durch den Dermatologen: 0 = ohne Befund, 1 = minimal, 2 = mäßig, 3 = schwer. Diese Werte wurden dann zu einer globalen vergleichenden Bewertung zusammengefaßt: –1 (Verschlechterung), 0 (keine oder minimale (10%) Verbesserung), +1 (mäßige Verbesserung, 11 bis 50%), +2 (deutliche Verbesserung, 51 bis 99%) und +3 (vollständige Gesundung).
  • Tabelle 1 Bewertung der klinischen Wirksamkeit der Verbindung (XIII) (0,1% Creme) bei Patienten mit Psoriasis vulgaris, epikutan 1 mal pro Tag behandelt an 7 aufeinanderfolgenden Tagen
    Figure 00270001
  • Alle Patienten der beiden Versuchsgruppen schlossen die Studie ab, ohne daß die Behandlung zu ungünstigen lokalen und/oder systemischen Wirkungen führte. Die Laboruntersuchungen, die innerhalb von 7 Tagen nach dem Ende der Studie wiederholt wurden, zeigten keine Veränderung der klinischen Relevanz irgendeines der getesteten Parameter.
  • Was die Wirkung der Verbindungen, die Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind, auf entzündliche Erkrankungen des unteren Darms anbetrifft, so wurden einige Verbindungen, nämlich V und VI, in Tiermodellen für Colitis ulcerosa getestet (Wallace J.L. et al., Eur. J. Pharmacol. 257, 249 (1994); Renter B.K. et al., J. Clin. Invest. 96, 2276–2085 (1996).
  • Bei täglicher Verabreichung auf oralem Weg an Wistar-Ratten zeigte insbesondere Verbindung VI, gelöst in Sesamöl zu einer Konzentration von 2 mg/ml, in einer Dosis von 1 mg/kg gute Wirkung bei der Begünstigung der Reparatur von Dickdarmgeschwüren, bei der Wiederherstellung der normalen Dicke der Darmwand und bei der Verringerung der Granulozyteninfiltration, die auf einen entzündlichen Zustand hindeutet.
  • Studien zur akuten und subakuten Toxizität wurden mit Verbindung XIII durchgeführt, deren Ergebnisse hiermit dargelegt seien. Studien, durchgeführt an verschiedenen Nagetier- und Nichtnagetierspezies, zeigten, daß der therapeutische Index bei den wirksamen Dosen äußerst günstig ist.
  • Tabelle 2 Werte der akuten Toxizität bei Mäusen, Ratten und Hamstern, behandelt auf parenteralem Wege
    Figure 00280001
  • Bei S.D.-Ratten, denen täglich Dosen von 3, 6 und 10 mg/kg an 20 aufeinanderfolgenden Tagen auf subkutanem Wege verabreicht wurden, waren keine toxischen Wirkungen auf die Leber-, Hämatopoese- und Nierenfunktionen zu beobachten. Bei der höheren Dosis war eine leichte und vorübergehende Wirkung auf die Zunahme des Körpergewichts zu verzeichnen.
  • Auch bei Javaneraffen und Pavianen, denen täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen Dosen bis zu 7,5 mg/kg auf intramuskulärem Wege verabreicht wurden, gab es keine Veränderung der Leber-, Hämatopoese- und Nierenfunktionen.
  • Mutagenitätsstudien, durchgeführt in vitro und in vivo:
    • im Ames-Test, durchgeführt an Stämmen von Salmonella typhimurium (bis zu 5 mg/ml), im Chromosomenaberrationstest, durchgeführt an Lungenzellen von chinesischen Hamstern (bis zu 10–7 M), und im Mikronukleus-Test, durchgeführt an Knochenmarkzellen von Mäusen (bis zu 600 mg/kg, s.c.), wurde für Verbindung XIII das völlige Fehlen eines mutagenen Potentials festgestellt.
  • Studien zur allgemeinen Pharmakologie, die an Beagle-Hunden durchgeführt wurden, zeigten bis zu einer täglichen intramuskulären Dosis von 4 mg/kg, verabreicht an 15 aufeinanderfolgenden Tagen, keine Wirkungen auf das kardiovaskuläre System.
  • Die Verbindung XIII induzierte bei intramuskulärer Verabreichung an S.D.-Ratten in einer täglichen Dosis von 40 mg/kg an 5 aufeinanderfolgenden Tagen eine leichte Abnahme der spontanen motorischen Aktivität, der Neugier und des Muskeltonus.
  • Berücksichtigt man, daß bei der Therapie der Psoriasis mit den wirksamen Dosen (Creme 0,05–0,1%, d.h., 0,5–1 mg/g) die maximal anwendbare Menge auf epikutanem Wege (gesamte Körperoberfläche) als Cremeformulierung etwa 50 g beträgt, d.h., 25-50 mg, und daß die perkutane Resorption etwa 10% der angewandten Dosis ausmacht, so sollte die maximale systemische bioverfügbare Dosis niedriger sein als 0,05–0,1 mg/kg.
  • Bei Verabreichung gemäß den untersuchten therapeutischen Regimes (1/Tag an 7 aufeinanderfolgenden Tagen) zeigen diese Daten die hohe Anwendungssicherheit des Produkts.
  • Die stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivate der Formeln I und IV werden bei Verwendung gemäß vorliegender Erfindung vorteilhaft als Wirkstoffe zu pharmazeutischen Formulierungen für die topische Anwendung präpariert, um so zum Beispiel auf epikutanem, oralem und rektalem Wege verabreicht zu werden.
  • Bei dermatologischen Erkrankungen können die Derivate, die Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind, auch vorteilhaft zu pharmazeutischen Formulierungen präpariert werden, die für die transdermale Anwendung geeignet sind.
  • Die erwähnten pharmazeutischen Präparate werden passend formuliert durch Verwendung beispielsweise von passenden transdermalen Freisetzungssystemen, die besonders brauchbar sind für die epikutane Dosierung, oder werden in Lipidträger (Cremes oder Salben) formuliert.
  • Als Träger für die epikutane Verabreichung können vorteilhaft Öle pflanzlichen Ursprungs oder Ester von Fettsäuren wie etwa Sesamöl, Maiskeimöl, Maisöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl und Ethyloleat verwendet werden.
  • Es können auch andere Ölträger verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie im verabreichten Volumen sicher sind und die therapeutische Wirksamkeit des Präparats nicht beeinträchtigen. Wie dem Fachmann bekannt ist, können diese Präparate auch antimikrobielle Mittel enthalten, um die Vermehrung von Mikroorganismen im Präparat zu verhindern, sowie Antioxidantien, um im wesentlichen das Ranzigwerden des Ölträgers zu verhindern.
  • Die optimale Dosis enthält beispielsweise durchschnittlich 0,01 bis 0,5% (Gew./Gew.) wenigstens eines erfindungsgemäßen Derivats der Formeln 1 und IV als Wirkprinzip, und überdies richtet sich die optimale Dosis für das jeweilige Produkt nach dem Applikationsbereich des Patienten, dem sie verabreicht werden soll.
  • Im folgenden wird als Beispiel 11 eine Art der Formulierung angegeben, die eine Creme betrifft, die zur Behandlung von Psoriasis gemäß vorliegender Erfindung brauchbar ist und die die Verbindung XIII als Wirkprinzip enthält.
  • Beispiel 11
    Figure 00310001
  • Was die orale Verabreichung bei der Therapie von Colitis ulcerosa anbetrifft, so werden vorteilhaft magensaftresistente Kapseln mit kontrollierter Freisetzung (pH-abhängig) verwendet, die Liposomen-Präparate und/oder Lipide enthalten, die das Wirkprinzip einschließen und die Freisetzung am Wirkort (Kolon) sicherstellen.
  • In analoger Weise kann für die rektale Verabreichung die Verwendung von Schäumen, die Lipidgrundlagen und geeignete Tenside enthalten, bei der Behandlung von Erkrankungen des unteren Darms hilfreich sein.
  • Beispiel 12 Kurze Beschreibung der Systeme mit kontrollierter Freisetzung Magensaftresistente Kapseln, pH-abhängig, enthaltend ein Pulver aus lyophilisierten Präliposomen.
    Figure 00320001

Claims (23)

  1. Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten mit der folgenden allgemeinen Formel:
    Figure 00330001
    wobei: – wenn X=Y, X, Y=N; – R ausgewählt ist aus Wasserstoff, COR8, wobei R8 C1-C10-Alkyl ist, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Phenyl, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, Benzyl, C1-C4-Alkylamino, Di(C1-C4-alkyl)amino, Phenylamino, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, wobei jeder fakultative Substituent unabhängig voneinander ausgewählt ist aus: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, CN, Nitro, Amino, Di(C1-C4-alkyl)amino, Acylamino-C2-C4 und Methylendioxy; SO2R12, wobei R12 ausgewählt ist aus: C1-C4-Alkyl, Phenyl, (C1-C4-Alkyl)phenyl, (C1-C4-Alkoxy)phenyl, Acetylphenyl; – R1 die folgende allgemeine Formel aufweist:
    Figure 00340001
    wobei R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff, Halogen, C1-C10-Alkyl oder Alkoxyl-C1-C10, Allyloxy, Propargyloxy, Trifluormethyl, Phenyl, Dimethylamino, oder R3 und R4 zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bilden; – R2 die folgende allgemeine Struktur aufweist:
    Figure 00340002
    wobei R6 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Halogen, C1-C10-Alkyl oder Alkoxyl-C1-C10; wobei R10 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Methyl; wobei R11 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Formyl, OR5, wobei R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, SO2R11, wobei R11 wie vorstehend definiert ist, oder R5 ausgewählt ist aus:
    Figure 00350001
    wobei Z=OR7 ist und R7 ausgewählt ist aus einem gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten aliphatischen C1-C20-Kohlenwasserstoff oder nach folgender Formel ausgewählt ist:
    Figure 00350002
    wobei R, R6, R1, X und Y wie vorstehend definiert sind, oder Z ausgewählt ist aus linearem oder verzweigtem C1-C20-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Phenyl, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, Benzyl, C1-C4-Alkylamino, Di(C1-C4-alkyl)amino, Phenylamino, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, wobei jeder fakultative Substituent unabhängig ausgewählt ist aus: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, CN, Nitro, Amino, Di(C1-C4-alkyl)amino, Acylamino-C2-C4 und Methylendioxy; oder Z gleich NHR9 gewählt ist, wobei R9 eine lineare oder verzweigte C1-C20-Alkenyl-Kette ist, ansonsten R10 und R11 genannt, die zusammen eine weitere Bindung zwischen Kohlenstoff- und Sauerstoffatom darstellen, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 sich nie an zwei benachbarten Atomen des heterocyclischen aromatischen Rings befinden; zur Herstellung eines Medikaments für die topische pharmakologische Behandlung von Erkrankungen des Epithelgewebes.
  2. Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten nach Anspruch 1, wobei es sich bei den Erkrankungen des Epithelgewebes um Psoriasis und/oder atopische Dermatitis handelt.
  3. Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten nach Anspruch 1, wobei es sich bei den Erkrankungen des Epithelgewebes um Colitis ulcerosa und/oder die Crohn-Krankheit handelt.
  4. Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten nach Anspruch 1, wobei das erwähnte Derivat der allgemeinen Formel (I) die folgende chemische Struktur aufweist:
    Figure 00360001
  5. Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten nach Anspruch 1, wobei das erwähnte Derivat der allgemeinen Formel (I) die folgende chemische Struktur aufweist:
    Figure 00370001
  6. Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten nach Anspruch 1, wobei das erwähnte Derivat der allgemeinen Formel (I) die folgende chemische Struktur aufweist:
    Figure 00370002
  7. Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten nach Anspruch 1, wobei das erwähnte Derivat der allgemeinen Formel (I) die folgende chemische Struktur aufweist:
    Figure 00380001
  8. Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten nach Anspruch 1, wobei das erwähnte Derivat der allgemeinen Formel (I) die folgende chemische Struktur aufweist:
    Figure 00380002
  9. Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten nach Anspruch 1, wobei das erwähnte Derivat der allgemeinen Formel (I) die folgende chemische Struktur aufweist:
    Figure 00390001
  10. Stickstoffheterocyclisches aromatisches Derivat mit der folgenden allgemeinen Formel:
    Figure 00390002
  11. Stickstoffheterocyclisches aromatisches Derivat mit der folgenden allgemeinen Formel:
    Figure 00400001
  12. Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten nach Anspruch 1 durch topische Verabreichung auf epikutanem Weg.
  13. Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten nach Anspruch 1 durch lokale Verabreichung auf oralem Weg.
  14. Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten nach Anspruch 1 durch lokale Verabreichung auf rektalem Weg.
  15. Verwendung von stickstoffheterocyclischen aromatischen Derivaten nach Anspruch 1 in Kombination mit bekannten Arzneimitteln, die normalerweise zur Behandlung von Epithelgeweben verwendet werden.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 10 oder 11 umfaßt.
  17. Topische pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Behandlung der Epithelgewebe-Erkrankungen, die als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 10 oder 11 enthält.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur topischen Behandlung von Hautkrankheiten wie z.B. Psoriasis und atopische Dermatitis.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur topischen Behandlung von Epithelgewebe-Erkrankungen des unteren Darms wie etwa Colitis ulcerosa und Crohn-Krankheit.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, formuliert als magensaftresistente Kapseln mit kontrollierter Freisetzung.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, formuliert unter Verwendung entsprechender Systeme zur transdermalen Freisetzung.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, enthaltend 0,01 % bis 0,5% (Gew./Gew.) Wirkstoff.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend in 100 g: Verbindung (XIII) 100,0 mg Crodabase PC–M® 10,24 g Cetylalkohol 5,37 g Flüssige halbsynthetische Triglyceride 8,51 g Dimeticon 1,70 g Paraseptika 0,15 g Süßmandelöl 2,80 g Stearin (Stearinsäure) 0,97 g Propylenglycol 4,26 g Tetranatrium-EDTA 0,14 g Carbomer (Carboxyvinyl-Polymer) 0,16 g Triethanolamin 99% 0,10 g Gereinigtes Wasser (auf 100 g) 65,5 g
    * Crodabase PC–M® ist eine Zusammensetzung aus C 8–18 Säure POE, 3 C 6–22 Alkoholester und 0 6–22 Alkohol.
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