JP2002502410A

JP2002502410A - 上皮組織疾患の局所治療における窒素複素環式芳香族誘導体の使用

Info

Publication number: JP2002502410A
Application number: JP50160699A
Authority: JP
Inventors: カルラ、ロッシ
Original assignee: ジェアンジェ、リミテッド
Priority date: 1997-06-05
Filing date: 1998-06-04
Publication date: 2002-01-22
Also published as: ITMI971329A0; ATE260655T1; EP0986386B1; DK0986386T3; DE69822153D1; WO1998055118A3; DE69822153T2; AU8625598A; CA2294547A1; WO1998055118A2; IT1292092B1; EP0986386A2; US6323230B1; PT986386E; ITMI971329A1; ES2215315T3

Abstract

(57)【要約】一般式(I)および(IV)の誘導体は、乾癬（表皮）および潰瘍性胆嚢炎（低腸）のような上皮葬式の疾患の局所治療に好都合に用いられる。上記誘導体は、乾癬、アトピー性皮膚炎および他の同様な感染症などの皮膚疾患の場合には、例えば上皮経路で投与し、潰瘍性胆嚢炎およびクローン病のような低腸の上皮の疾患の場合には、例えば直腸経路で投与すると、高い効力を示す。

Description

【発明の詳細な説明】上皮組織疾患の局所治療における窒素複素環式芳香族誘導体の使用発明の目的本発明の目的は、上皮組織の疾患の局所治療における窒素複素環式芳香族誘導体の使用である。本発明の目的は、窒素複素環式芳香族誘導体の化学的クラスおよびそれらの調製法でもある。本発明の目的は、活性成分として複素環式芳香族誘導体を含む医薬製剤、および上皮組織の疾患の局所治療におけるそれらの使用である。技術の状況上皮組織（表皮、腸および気管支粘膜）のあらゆる疾患の中で、伝播が大きいことにより詳細に研究されているあるものが、乾癬（表皮）、および潰瘍性胆嚢炎(ulcerous cholitis)（低腸(low intestine)）であることは疑いの余地がない。乾癬は、複合要因の遺伝性（HLA-cw6抗原による表現型HLA）の皮膚疾患であり、炎症と表皮の過形成の結果プラークを形成することを特徴とする。乾癬の病巣では、細胞増殖の速度は正常部位の少なくとも10倍である。乾癬のような皮膚疾患の原因には、様々な仮説があり、この一つは胚芽層のケラチノサイト成長制御における主要な欠陥により表皮の過剰増殖を引起すことがあることを示唆している。この仮説は、最近になりその病因におけるサイトカイン（インターロイキン、インターフェロン、ＥＧＦなどの成長因子）の関与を示す知見によって支持されている。乾癬の抗増殖および炎症成分は、２つの機構の両方または少なくとも一方に影響を与えることができる治療法を必要とし、実際的観点からは、病状の重篤度によって、薬理学的および／または物理的治療が強化されるが、治療指数は減少し、厄介な影響が増加する。実際に、疾患の重篤度および再発性を増加することによって、現在一層効果的で広く用いられると考えられる治療法は、皮膚軟化剤と角質溶解剤による局所治療から開始し、次いでタール、局所用コルチコステロイド、アントラリン(antra lins)、抗菌剤(antimicrobics)、Goeckman Ingramの光化学療法ＰＵＶＡと組合わせたＵＶＢ外用薬を用いた後、経口コルチコステロイド、レチノイド、メトトレキセート、ヒドロキシ尿素、シクロスポリンのような全身性治療が用いられる。ＰＵＶＡ（ソラレンとＤＮＡのピリミジン塩基との共有結合の誘導）の使用などの局所薬理学的および物理的療法がいずれも無効である場合には、全身療法が唯一利用可能なものとして残る。しかしながら、これらはコルチコステロイド、レチノイド、化学療法剤およびシクロスポリンのような総体的に毒性が高いが常に有効とは限らない薬剤を用いることによって行われる。治療指数が考慮されるときには、得られる結果は貧弱なことが多いが、疾病の再発は速やかである。従って、乾癬の治療に現在用いられている化合物は、ほとんど効果がなく、幾つかの重篤な副作用を生じる。同様に、クローン病などの低腸(low intestine)の総ての炎症性疾患の約20％は、５−アミノ−サリチル酸とコルチコステロイドを用いる最も普通に用いられる抗炎症療法によっては改善されず、免疫抑制剤による更に攻撃的な治療を必要とする。これら後者の中では、アザチオピリンおよびメトトレキセートが、細胞毒性作用があり、長期間の治療サイクルを行うと膵臓炎、骨髄陥凹、肝炎およびアレルギー反応のような重い副作用を生じるにも拘わらず、用いられている。従って、腸粘膜の上皮で局部的に得られる高い抗増殖活性を賦与した非細胞毒性薬剤を利用することができることは、低腸(low intestine)の重篤な疾患の治療における有用な進歩と考えるべきである。発明の目的本発明の目的は、上皮組織の疾患の局所的薬理学的治療に用いられる窒素複素環式芳香族誘導体を得ることである。本発明の目的はまた、上皮、経口または直腸経路により局所投与するとき、活性を示す窒素複素環式芳香族誘導体を得ることである。本発明の目的はまた、少なくとも１個の窒素複素環式芳香族誘導体を活性成分として含み、上皮組織の疾患の治療に用いられ、皮膚疾患に上皮投与するときおよび低腸(low inteStine)の疾患に経口または直腸経路で投与するときにその活性を示し、十分の耐性を有しかつ治療指数を高くすることができる医薬処方物を得ることである。本発明の目的はまた、上皮組織の疾患の治療に用いられ、局所投与するときに高活性を示し、従って全身的な副作用の危険性を減少させることができる窒素複素環式芳香族誘導体を得ることである。本発明の目的はまた、上皮組織の疾患の治療部位にも用いて相乗効果を得るための他の化合物と組合わせて上皮組織の疾患の治療に用いる窒素複素環式芳香族誘導体を得ることである。発明の説明下記の説明で明らかにされるこれらおよび他の目的は、その他の利点と共に一般式（上記式中、 − Ｘ＝Ｙであるとき、ＸおよびＹ＝Ｎであり、 − Ｘ＝Ｙであるとき、ＸおよびＹ＝Ｎ、Ｃ、ＣＨであり、 − Ｒは、水素、窒素原子と結合を形成することができる任意の基、 −ＣＯＲ₈（式中、Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄ アルキニル、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル、ベンジル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミノ、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジルオキシであり、それぞれの最終的な置換基は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミノ、アシルアミノＣ₂〜Ｃ₄およびメチレンジオキシから独立して選択される）、ＳＯ₂Ｒ₁₂（式中、Ｒ₁₂はＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、フェニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル）フェニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）フェニル、アセチルフェニルから選択される）から選択され、 − Ｒ₁は、下記の一般式（式中、Ｒ₃およびＲ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシル、アリルオキシ、プロペルギルオキシ(propergyloxy)、トリフルオロ−メチル、フェニル、ジ−メチルアミノから独立して選択されるか、またはＲ₃およびＲ₄は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する）を有し、 − Ｒ₂は、下記の一般構造（式中、Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシルから選択され、Ｒ₁₀は、水素、メチルから選択され、Ｒ₁₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ホルミルＯＲ₅［式中、Ｒ₅は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ＳＯ₂Ｒ₁₁（式中、Ｒ₁₁は上記で定義した通りである）から選択され、またはＲ₅は、（式中、Ｚ＝ＯＲ₇であり、Ｒ₇は飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ₁〜Ｃ₂₀ 脂肪族炭化水素から選択され、または下式（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₆、ＸおよびＹは、上記で定義した通りである）から選択され、またはＺは、Ｃ₁〜Ｃ₂₀の線状または分岐アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル、ベンジル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミノ、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル−アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロ− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジルオキシから選択され、それぞれの最終的置換基は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロ −メチル、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₂〜Ｃ₄ アシル−アミノ、およびメチレンジオキシから独立して選択され、またはＺはＮＨＲ₉（式中、Ｒ₉は線状または分岐Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル鎖である）と同等なものから選択され、または上記Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、一緒になって炭素原子と１個の酸素原子との間にもう１個の結合を形成し、上記のＲ₁およびＲ₂は、複素環式芳香族環の２個の隣接した原子上には配置されることはない）を有する窒素複素環式芳香族誘導体、または下記のような一般式（式中、 − Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、水素、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅アルケニルオキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅アルケニルオキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロ−アルキルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲンから選択され、またはＲ₁₅およびＲ₁₆は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、 − Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択され、 − Ａは、 −ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、-(ＣＨ₂)₃および-ＣＨ₂-Ｓ- から選択され、 − Ｂは、ＣおよびＮから選択され、 − Ｄは、ＣおよびＮから選択され、またはＢとＤとが一緒になって、−Ｃ＝Ｃ−と同等であり、 − Ｅは、Ｎ、Ｃ、ＣＯ、ＮＨ、ＣＨ、ＮＲ₁₇、およびＣＲ₁₇（式中、Ｒ₁₇は、線状のＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択される）から選択され、 − Ｆは、ＣＨおよびＮから選択され、 − Ｗは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＮＲ₁₇、ＣＲ₁₇およびＣＲ₁₈（式中、ＣＲ₁₇は上記で定義した通りであり、Ｒ₁₈は、カルボキシ、カルボ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、カルバミル、モノまたはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）カルバミルおよびヒドロキシメチルから選択される）の窒素複素環式芳香族誘導体によって得られる。一般式(I)および(IV)の上記誘導体は、上皮組織の疾患の局所薬理学的治療に用いられる。本発明によれば、飽和または不飽和脂肪族炭化水素という用語は、１個以上の二重または三重結合を含む線状または分岐アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖を意味する。本発明によれば常に、アルキルまたはアルコキシルという用語は、線状または分岐アルキルまたはアルコキシル基を意味する。すなわち、上記の式(I)の窒素複素環式芳香族誘導体は、それぞれのピラゾール、イミダゾールおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの誘導体である。特に興味深いものは、式(IV)（式中、Ｒ13およびＲ14は、水素であり、Ａは−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−から選択され、ＤはＮとして選択され、ＢはＣに同等であるとして選択され、ＷはＮとして選択され、Ｒ₁₅は水素であり、Ｒ₁₆はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびフェニルから選択される）の誘導体である。本発明による一般化学式(I)および(IV)の誘導体は、乾癬およびアトピー性皮膚炎（表皮）、および潰瘍性胆嚢炎(ulcerous cholitis)（低腸(low intestine) ）のような上皮組織の疾患の局所治療に、または潰瘍性胆嚢炎(ulcerous cholit is)およびクローン病のような低腸(low intestine)の上皮の疾患の場合に経口または例えば直腸経路によって投与するときに好都合に用いられる。すなわち、本発明によれば、特に興味深いものは、下記のような一般構造(I) および(IV)から誘導された式を有する誘導体であった。本発明によれば、特に興味深いものは、式(I) （式中、 − Ｘ＝Ｙであるとき、ＸおよびＹ＝Ｎであり、 − Ｘ＝Ｙであるとき、ＸおよびＹ＝Ｎ、Ｃ、ＣＨであり、 − Ｒは、水素、窒素原子と結合を形成することができる任意の基、 -ＣＯＲ₈（式中、Ｒ₈は飽和または不飽和のＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族炭化水素である） − Ｒ₁は、下記の一般式（式中、Ｒ₃およびＲ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシルから独立して選択されるか、またはＲ₃およびＲ₄は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する）を有し、 − Ｒ₂は、下記の一般構造（式中、Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシルから選択され、Ｒ₁₀は、水素として選択され、Ｒ₁₁は、ＯＲ₅（式中、Ｒ₅はＣ₁〜Ｃ₂₀の飽和または不飽和の線状または分岐脂肪族炭化水素から選択される）として選択され、またはＲ₅は、（式中、Ｚ＝ＯＲ₇であり、Ｒ₇は飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ₁〜Ｃ₂₀ 脂肪族炭化水素から選択され、または下式（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₆、ＸおよびＹは、上記で定義した通りである）から選択され、またはＺは、ＮＨＲ₉（式中、Ｒ₉はＣ₁〜Ｃ₂₀の線状または分岐アルキル鎖である）から選択される）の誘導体であった。上記のＲ₁およびＲ₂は、複素環式芳香族環の２個の隣接原子上に配置されることはない。本発明の誘導体は、上皮、経口経路によって局所的に、毒性または望ましくない副作用を誘発することができる用量よりもずっと少用量で投与すると、例えば乾癬およびアトピー性皮膚炎のような皮膚疾患の治療並びに低腸(low intestine )の上皮粘膜の疾患の治療に用いられる治療に極めて有効であることが示された。本発明の誘導体は、局所経路によって投与すると、高い効力を示し、従って皮膚疾患および腸粘膜の疾患の治療、すなわち乾癬または潰瘍性胆嚢炎(ulcerous cholitls)の治療にそれらを用いることによって、全身的な好ましくない効果の危険性を著しく減少させることができる。更に、本発明の化合物の幾つかを妊孕防止剤として試験するときには、非経口注射の後に観察されるよりも遙かに低い活性を経口経路によって示す（Galliani et al.，J．Pharm．Dyn．5，55-61(198 2)を参照）。しかしながら、この知見は、低吸収に対するよりも、迅速かつ広汎な初回通過効果(flrst-pass effect)に関し、不活性な代謝物を形成する（Assan dri et al.，Reviews on Drug Met，& Drug Interactions，IV，237-261(1982); A．Assandri et al.，Xenobiotica 14，429-443(1984)参照）。この挙動は、全身的毒性効果の制限により、皮膚および腸疾患の局所治療に有用になる。更に、本発明の誘導体は、未だ解明されていないが乾癬および潰瘍性胆嚢炎(ulcerous cholitis)の治療に現在用いられている他の薬剤の機構とは恐らくは異なる機構によってその活性を示すので、相乗的反応を生じるように組合わせて好都合に用いることができる。効力が高いことにより特に興味深いものは、例えば、下記の工程図に従って合成することができる化合物(XIII)である。工程図１実施例１ (a) ３−メトキシベンゾニトリル３−ブロモアニゾール（210mg，1.12ミリモル）およびＣｕＣＮ（93.14mg，1. 04ミリモル）をＮ−メチルピロリドン(5ml)に溶解し、反応混合物を220℃まで２時間加熱した。50℃まで冷却した後、この反応混合物に、ＦｅＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏ 4 00mgを含む水溶液と37% ＨＣｌ 0.6mlを含む水溶液6mlとの両方を加え、次に攪拌下65℃にて20分間保持した。水20mlを加えた後、未加工生成物をエチルエーテル(5×20ml)によって抽出し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄によって脱水し、乾燥して、粗製化合物114.3mg(93.4%)を得た。 (b)，(c) ３−メトキシベンゾイミド酸のエチルエーテル粗製の３−メトキシベンゾニトリル(114.3mg)を無水エチルエーテル(3ml)および無水エタノール(0.15ml)に溶解したものを４℃に冷却した後、無水ＨＣｌを７時間通じた。４℃で一晩の後、中間沈殿物（塩酸塩）を8% Ｎａ₂ＣＯ₃を水(4ml) で処理し、エチルエーテル(5×10ml)で抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄を有機相に加え、濾過の後、溶液を蒸発乾固し、イミノエーテル85mg(44.65%)を得た。 (d) ３−（２−エチルフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール(XIII) イミノエーテル(85mg，0.474ミリモル)および２−エチルベンゾ−ヒドラジド( 164mg，1ミリモル)をアセトニトリル(0.5ml)中で混合したものを、還流下にて加熱した。１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、２−エトキシエタノール(0.6ml) で置換した。反応混合物を３時間還流し、溶媒を真空蒸留し、残渣ＣＨ₂Ｃｌ₂(2 ml)に再溶解したものをシリカゲルカラム(10g)上でクロマトグラフィ処理を行った。溶出溶媒としては、ＣＨ₂Ｃｌ₂とＣＨ₃ＣＯＯＣ₂Ｈ₅との様々な比率(99:1〜 95:5)の混合物を用いた。所望な生成物を含む画分を集め、溶媒を蒸発させ、化合物(XIII)96.27mg(72.6%)を得た。特に興味深いものは、化合物(XIV)であり、これは、以下の実施例２に記載の手順によって合成することができる。実施例２：３−カルボメトキシ−４−チオ−クロマノン(T．Moriwake，J．Med．Chem．9 ，163(1966)）60g(0.270モル)、ｐ−クロルフェニル−ヒドラジン42.4g(0.297モル)、および酢酸18mlを含む混合物を、窒素雰囲気下油浴中にて115℃で30 分間加熱した。生成する固形の黄色沈殿物を、更に180℃にて1.5時間加熱した後、冷却して、過剰の酢酸を真空留去した。半固形残渣を大容量のエーテルで繰返し粉砕した後、粉砕毎に懸濁液を濾過した。粗生成物(71g)をイソプロパノール3 Lに溶解し、1.% Lまで濃縮し、冷却して、化合物(XIV)54gを得た。融点：235〜2 37℃。ＩＲ3.65(br，NH)，6.12，6.26，7.63，9.23，12.1nm。ＭＳ：m/e314（計算値314）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）：τ6.0(s，2H，CH₂)，2.1-2.8(m，8H，芳香族プロトン)。本発明の目的である誘導体は、例えば下記の化学式を有する誘導体(XV)から出発して好都合に調製される。更に具体的には、置換基Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ３および５位にあるときには、相当する誘導体(XI)は、下記の化学式を有する。式(XVI)の上記誘導体は、文献に既に報告されている様々な方法によって調製され、ＥＰ１１１２９号明細書に記載されている。この場合に、この方法は、置換ベンズアルデヒドのヒドラゾンを、式（式中、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₆は、式(I)の誘導体について定義した通りである）の４−ヒドラジノ−１Ｈ−２，３−ベンズオキサジンによる転移からなっている。この転移は、例えばキシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびハロゲン化芳香族炭化水素のような高沸点の不活性有機溶媒中でヒドラゾンIIIを約30分間還流した後、化合物IIを濾過によって回収することによって容易に起こる。式(XVI)の２−ヒドロキシメチル−フェニル誘導体を調製するためのもう一つの適当な方法は、相当する２−メチルフェニルトリアゾールを直接アルコール(X VI)へ、または相当するカルボン酸へ酸化した後、後者をアルコール(XVI)へ還元することからなっている。前者の場合には、第二セリウムアンモニウムニトレートまたは酸化銀(II)が好ましく用いることができる酸化剤であり、後者では、酸化段階は、過マンガン酸塩、硝酸および重クロム酸塩のような芳香族環のメチル基をカルボン酸基に転換する当該技術分野で知られている幾つかの酸化剤のいずれかを用いて行われ、還元段階は金属水素化物を用いて容易に行われる。あるいは、式(XVI)の出発化合物は、ＥＰ８００５３号明細書に記載の方法によって調製することができる。また、誘導体(XVI)（式中、Ｒ₆およびＲ₃は水素であり、Ｒ₄はＯＣＨ₂ＣＨ₃である）は、以下に記載する実施例９によって調製する。本発明の目的である式(I)の化合物については、式(XV)の相当する誘導体から出発する調製法は、置換基Ｒが水素であるか、または基Ｒ₈−ＣＯ（式中、Ｒ₈は式(I)の誘導体に関して上記したのと同じ意味を有する）であるかによって変化する。Ｒが水素であるときには、式(XV)の誘導体は、文献に既に記載されている様々な方法によって、等モル比のホスゲン（ＣＯＣｌ₂）を用いて調製され、生成するクロロ−カーボネートを誘導体Ｚ（式中、Ｚ＝ＯＲ₇であり、Ｒ₇はＣ₁〜Ｃ₂₀ の飽和または不飽和の線状または分岐脂肪族炭化水素から選択されるか、または下式（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₆、ＸおよびＹは上記で定義した通りである）から選択され、またはＺは、ＮＨ−Ｒ₉（式中、Ｒ₉は線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル鎖である）から選択される）と反応させる。式(I)（式中、Ｒは水素として選択される）の誘導体は、ホスゲンとの反応の際に形成される可能性のある副生成物から良好に分離することができる。用いるホスゲンは、適当な溶媒に予め溶解させて市販されている。あるいは、式(XV)の誘導体は、対称および非対称カーボネートを調製する下記の一般工程図に従って反応を行うことができる。詳細には、 => 中間体の調製（アルコラートおよびイミダゾリド）および最終のカーボネート生成物については、不活性溶媒、すなわちクロロホルム、ジクロロ−メタン、ヒトラヒドロフランを選択し、 => アルコラート調製は、塩基として触媒または化学量論的量のＮａＨまたは金属Ｎａを用いて、選択したアルコールについて行い、温度は０℃〜60℃（最適には、室温）とすることができ、反応時間は、30分〜12時間（最適には、１時間）の範囲であり、 => 第二のアルコールのイミダゾリドの合成は、試薬としてカルボニルジイミダゾールを用いて、０℃〜60℃（最適には、室温）の温度で行い、反応時間は30分〜12時間（最適には、１時間）の範囲であり、 => 最終のカーボネート生成物の合成は、アルコラートとイミダゾリドの溶液を適正に６〜24時間（最適には、12時間）、０℃〜60℃（最適には、室温）の温度で混合することによって行う。式(I)の誘導体合成の一般的方法を、以下に説明するが、これは単なる例としてのものであり、本発明を制限するものではない。実施例３３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（３−エトキシフェニル） −１Ｈ−１，２，４−トリアゾール(3g，10ミリモル)を室温にてヒトラヒドロフランに溶解したもの50mlを、80%ＮａＨのヒトラヒドロフラン懸濁液(50ml)に加える。次に、生成する溶液を、アルコール誘導体（10モル）を１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（1.65g，10ミリモル）とヒトラヒドロフラン中で室温にて１時間反応させることによって得た選択したアルコールのイミダゾリドを含むヒトラヒドロフラン溶液に加える。混合物を室温にて12時間攪拌した後、溶媒を真空乾固し、残渣を塩化メチレンに再溶解する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空留去する。得られた粗製材料をシリカゲルでカラムクロマトグラフィによって精製する（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル，８：２，ｖ／ｖ）。溶媒を留去した後、得られた固形の純粋な生成物をヘキサンに再溶解し、濾過して、真空乾燥する。下記の化合物は、実施例３に記載の方法によって調製した。実施例４３−（２−（エトキシ−カルボニルオキシメチル）フェニル−５−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの調製収率52%；融点＝124〜126℃。実施例５３−（２−（ブトキシ−カルボニルオキシメチル）フェニル−５−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの調製。収率58%；融点＝119〜121℃。実施例６３−（２−（ヘキシルオキシ−カルボニルオギシメチル）フェニル−５−（３− エトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの調製収率42%；融点＝90〜92℃。実施例７３−（２−（オクチルオキシ−カルボニルオキシメチル）フェニル−５−（３− エトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの調製収率49%；融点＝86〜89℃。以下の実施例６において、式(I)（式中、基Ｒ７は式(XII)の対称カーボネートから選択される）の１つの誘導体の合成を記載する。実施例８ジ−（２−（５−（３−５−エトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニルメチル）カーボネートの調製３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（３−エトキシフェニル） −１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（0.7g，2.4ミリモル）を室温にてヒトラヒドロフランに溶解したもの15mlを、80%ＮａＨ（35mg，1.2ミリモル）のヒトラヒドロフラン(15ml)懸濁液に加える。反応混合物を、室温にて１時間振盪する。次いで、生成する溶液を、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（192mg，1.2ミリモル）をヒトラヒドロフラン(20ml)に室温にて１時間かけて加える。混合物を、室温にて12時間攪拌する。溶媒を真空にて歓呼し、残渣を塩化メチレンに再溶解する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空留去する。得られた粗製材料をシリカゲルでカラムクロマトグラフィによって精製する（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル，７：３，ｖ／ｖ）。溶媒を留去した後、得られた固形の純粋な生成物をヘキサンに再溶解し、濾過して、真空乾燥する。化合物(XVII)212m gが得られた。収率36%；融点＝143〜145℃。実施例９ (a) ２−ベンゾイルオキシメチル安息香酸混合物を60℃で加熱することによって、フタル酸塩（50g，0.37モル）を20%ＮａＯＨ（267ml，1.33モル）に溶解する。生成する溶液を氷水(2.2kg)で希釈して、激しく攪拌しながら、塩化ベンゾイル(56ml，0.48モル)を10分間かけて加える。１時間後、反応混合物を4Lの水に溶解し、10%ＨＣｌによってｐＨを2.5に調整し、沈澱生成物を真空濾過する。固形生成物を熱水（50℃）600mlに懸濁し、5〜 10分間浸透し、再度濾過する。この処理を４回繰返す。粗製化合物をエタノール／水７：３(200ml)から結晶させる。収率：45g。ＴＬＣ：トルエン：酢酸エチル：酢酸，５：５：0.1。 (b) 塩化＝２−ベンゾイル−オキシメチル−安息香酸２−ベンゾイルオキシメチル安息香酸（40g，0.15モル）をクロロホルム(400m l)に溶解したものに、無水ピリジン（0.92ml，4ミリモル）を攪拌しながら加えた後、10分以内に塩化チオニル（13.7ml，0.18モル）を加える。反応混合物を１時間還流した後、乾固する。残渣をクロロホルムに再溶解し、再度乾燥する。この操作を更に２回繰返し、得られた塩化物を用いる。 (c) ２−ベンゾイル−オキシメチル−安息香酸ヒドラジド 98%ヒドラジン水和物（24ml，0.62モル）を95%エタノール(120ml)に溶解し氷浴中で冷却したものに、塩化＝２−ベンゾイルオキシメチル安息香酸(0.15ml)を塩化メチレン(120ml)に溶解したものを滴加する。反応混合物を室温で２時間攪拌し、下相を分離し、上相を塩化メチレンで再抽出する。有機相を、飽和ＮａＣｌ水を投入して、洗浄し、乾固する。残渣をエチルエーテル(500ml)で抽出し、濾過して、乾燥する。収率：36.5g。ＴＬＣ：トルエン：酢酸エチル：酢酸，５：５：0.1。 (d) ３−エトキシ−エチル−ベンズイミデート３−エトキシベンゾニトリル（25ml，0.177モル）および無水エタノール（12. 3ml，0.2モル）の混合物を氷浴で冷却したものに、ＨＣｌガスを飽和するまで通じる。冷蔵庫に48時間放置した後（放置時間を長くすることによって、収率が増加する）、粗製材料をエチルエーテルに懸濁し、濾過して、乾燥する。得られた塩化＝エトキシエチルベンズイミデートを水に溶解し、5%ＮａＨＣＯ₃ によってアルカリ性にした。１，１，３−トリクロロ−エタン(200ml)で抽出することによって、エトキシエチルベンズイミデート塩基が得られる。溶液を乾燥して、次の段階に用いる。 (e) ３−（２−ベンゾイル−オキシメチル−フェニル）−５−（Ｏ−エトキシ −フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール前段階から得たエトキシエチルベンズイミデート（塩基）溶液（0.078モル）を１，１，３−トリクロロエタンに溶解したものに、２−ベンゾイル−オキシメチル−安息香酸（19.2g，0.071モル）のヒドラジドを加える。混合物を、最初に 90℃で90分間、次いで110℃で１時間加熱し、トリクロロエタンを真空蒸留すると、沈澱が開始する。キシレン(250ml)を加え、溶液をMarcussonで反応水を除去することによって還流加熱する。１時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、沈澱生成物を濾過して、真空乾燥する。収率：20g。ＴＬＣ：トルエン：酢酸エチル：酢酸，５：５：0.1。 (f) ３−（２−ヒドロキシ−メチルフェニル）−５−（エトキシフェニル）− １Ｈ−１，２，４−トリアゾール３−（２−ベンゾイル−オキシメチルフェニル）−５−（Ｏ−エトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（20g，0.05モル）を10%ＮａＯＨ(86ml) および95%エタノール(130ml)に溶解したものを、70℃で１時間加熱する。次に、エタノールを真空留去し、水溶液を残し、水(130ml)で希釈し、氷浴で冷却し、10%ＨＣｌでｐＨ８に調整する。得られた懸濁液を室温で数時間攪拌し、固形生成物を濾過し、真空乾燥し、最終的にエタノール(100ml)から結晶させる。収率：11.8g。Ｒが−ＣＯＲ₈（式中、Ｒ₈は飽和または不飽和のＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族炭化水素である）から選択されるときには、誘導体(XV)のヒドロキシ基を既知の方法によって保護する。保護誘導体(XVb)は、−ＣＯＲ₈基を導入するための既知の方法によっても得られ、アシル化される。次に、このアシル化誘導体を脱保護して、上記のようにしてホスゲンと反応させる。Ｘ＝Ｙ＝Ｎの場合には、アシル化反応は、ＥＰ８００５３号明細書に記載の方法で行うことができる。Ｒ₅が、から選択されるときには、式(I)の誘導体は、既知の方法に従ってホスホン酸または同等なものを用いる反応によって式(XV)の誘導体（既述の上記アシル化反応に最終的に付す）から出発して好都合に調製される。式(I)の誘導体については、上記のアシル化処理の後にＸ＝Ｙ＝Ｎであるときには、いずれの単一化合物（但し、置換基Ｒは、２個の隣接窒素原子の一方に配置されている）および２個の可能な異性体を得ることができる。この後者の場合には、混合物は、化学物理的な既知の方法によって単一成分に分離することができる。例えば、混合物を分割して単一成分とする方法は、分別結晶であり、様々な温度での各種溶媒中のそれぞれの化合物の溶解度が異なることを利用したものである。この方法に用いることができる適当な溶媒は、例えばヘキサン、酢酸エチル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルエーテル、塩化メチレン、軽油エーテル、およびそれらの混合物から選択される。異性体混合物の分離に用いられる方法のもう一つの代表例は、ｐＨ＝７に緩衝したシリカゲルのような、非酸緩衝吸着剤上で行うカラムクロマトグラフィに基づくものである。異性体混合物の分離に用いられる方法のもう一つの例は、オクチル−シランまたはオクチル−デシルシランでエステル化したシリカゲルを充填した適正なカラムで行う合成用高圧液体クロマトグラフィ（ＰＨＰＬＣ）の使用に基づいているものである。異性体の混合物を分割して単一成分とするのに有用な他の明確な方法は、本発明の範囲内にすることを意図するものである。文献に記載されているように（Potts K.T.，J．Chem．Soc.，3451(1954)およびPotts K.T.，Chem．Rew．61，99(1961)，Kubota and Uda，Chem．Pharm．Bull ．23(5)，955(1975)参照）、１，２，４−トリアゾールの水素原子の移動度が大きいため、本発明の式(I)の化合物（式中、Ｘ＝Ｙ＝Ｎ）は、２個の互変異性体の混合物、すなわち水素原子がトリアゾール環の２個の隣接窒素原子の一方または他方に配置されているものと考えるべきである。３および５位の置換基の正常によっては、一方の形態が他方に比べて圧倒的であることがある。従って、いずれの互変異性体も本発明の一部として考えなければならない。互変異性体は両者間で速やかに交換するので、動的平衡として挙動することが知られている。いずれにせよ、本発明に関する全説明および請求の範囲を通じて、３，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、本明細書に記載の化合物に報告されているものとして数えられる。一般式(IV)の誘導体は、例えば、ＧＢ１４７９７５９号明細書およびＧＢ１４８４６１５号明細書に記載の方法によって好都合に調製することができる。本発明の化合物は、ホルモンまたは抗ホルモンまたはリンパ球分解活性を保持しないことが示されており、アルキル化剤とは異なり、抗原の後に投与したときには、血球（ram赤血球）に対する抗体形成を阻害し、抗代謝物とは異なり、絨毛癌を除き試験した腫瘍モデル（白血病P-388、L1210、EL(4)T、およびリンパ腫70(Z)B）の総てにおいて不活性であり、シクロスポリンＡとは異なり、リンパ球Ｂおよび／またはＴに対して選択的作用を示さない。最後に、本発明の化合物は、マクロファージ機能を干渉せず、イン・ビボまたはイン・ビト口の実験モデルのいずれでも細胞毒性作用を保持しない。上記のように、一般化学式(I)および(IV)の誘導体は、乾癬防止および潰瘍性胆嚢炎(ulcerous cholitis)防止活性を予測するのに役立つ動物モデルで有効であることが示され、臨床研究では、乾癬およびアトピー性皮膚炎のような皮膚疾患の治療に有効であることが示された。また、Lowe M.L.，Drug Dev．Res．13/2-3，147-155(1988)，Gallado Torres H．I．et al.，Phatobiology 63/6，341-347(1995)によって報告された乾癬防止活性の評価に役立つ動物モデルでは、式Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、 XIIIおよびXIVの化合物を、マウスで試験し、上皮の過形成を特徴とする慢性の過剰増殖皮膚炎を誘発した。得られた結果は、変性上皮細胞の分化および／または増殖を阻害する選択された化合物の効果が高いことを示している。化合物ＶおよびXIVによる上皮治療の1 6時間後のヘアレスマウスの上皮におけるＤＮＡ合成の阻害。化合物を、ゴマ油に0.25%の濃度で溶解および／または懸濁して投与した。これらの結果により、乾癬の治療における式XIIIの化合物の治療活性を、下記のように実施例10に記載のようにして評価した。実施例10 個々に観察した後、制御研究を行った数名の患者では、乾癬防止活性を平行になっていない二重盲検による実験デザインによって評価した。詳細には、年齢が18を上回る18名の男性患者であって、身体検査および日常的実験室検査（血液学、血液化学、尿検査）から総合的に良好な健康状態であり、 psoriasis vulgarisの大きなプラークを特徴とし、全体表面の10〜20%の面積を占め、局所的および全身的な既知の治療法で以前に治療を行ったが不成功に終わった重傷の慢性的病状を有するものを、６（対照）および12（治療）ユニットの２つの群に記録して、無作為化した。治療群には、0.1%（１mg/g）の濃度で局所使用するクリームとして処方した化合物XIIIを１日１回で連続７日間投与し、対照群には、同じ投与法に従ってプラシーボだけを投与した。８日目に、様々な部位からの３個の異なる病巣について、紅斑の半定量的評価基準に基づいて効力の判定を皮膚科医が行った。０＝なし、１＝極小、２＝中程度、３＝重傷。次に、これらの測定値を、全体的な比較評価にまとめた。-1（悪化）、０＝（改善なしまたは極めて僅か(10%)）、+1＝（中程度の改善、11〜50% ）、+2＝（著しい改善、51〜99%）および+3＝全快。第１表 Vulgaris psoriarisに感染した患者において、化合物(XIII)（0.1%クリーム）を１日１回ずつ７日間連続して上皮投与した場合の臨床効果の評価治療を行わずに検討を終了した２つの実験群の患者は総て、好ましくない局所および／または全身的効果を生じる。検討を終了後７日以内に繰返した実験室検査では、分析を行ったパラメーターのいずれの臨床的関連性にも変化は見られなかった。本発明の目的である化合物の活性について説明すれば、低腸(low intestine) の炎症性疾患について、幾つかの化合物、すなわちＶ、VI、ＸおよびXIを潰瘍性胆嚢炎(ulcerous cholitis)の動物モデルで試験した(Wallace J.L．et al.，Eur ．J．Pharmacol．257，249(1994);Renter B.K．et al．J．Clin．Invest．98，2 076-2085(1996))。特に、化合物VIをウィスター系ラットにゴマ油に溶解して2mg/mlの濃度で、1m g/kgの用量で毎日経口投与すると、結腸潰瘍の修復を促進し、腸壁の厚みを正常にし、炎症症状に独特な顆粒球の浸潤を減少するのに良好な活性を示した。急性および亜急性毒性の検討は、化合物XIIIについて行い、これに関する結果を報告する。様々な齧歯類および齧歯類以外の動物種で行った研究では、有効投与量では、治療指数は良好であることを示した。第２表非経口投与したマウス、ラットおよびハムスターでの急性毒性値３、６および10mg/kgの皮下経路用量を連続20日間毎日投与したS.D.系ラットでは、肝臓、造血および腎機能に何ら毒性効果は見られなかった。体重増加に対する軽度の一過性効果を高用量で記録した。同様に、肝臓、造血および腎機能は、7.5mg/kgまでの筋肉内経路での用量を５日間毎日連続投与したカニクイザルおよびヒヒでは変化しなかった。イン・ビトロおよびイン・ビボで行った突然変異誘発の研究、Salmonella typ himuriumの菌株で行ったエイムス試験（5mg/mlまで）、天竺ネズミの肺細胞で行った染色体異常試験（10^-7Ｍまで）、マウスの骨髄細胞で行った小核試験（600m g/kg，s.c.まで）は、化合物XIIIについては、突然変異誘発の可能性は完全に欠如していることを示した。ビーグル犬で行った一般薬理の検討では、一日の筋肉内用量が4mg/kgまでで15 日間の連続投与では、循環器系への影響は見られなかった。 S.D.系ラットに40mg/kgの一日用量で５日間連続して筋肉内投与した化合物XII Iは、自発的運動活性、好奇心および筋肉の緊張状態の若干の減少を誘発した。乾癬の治療において、活性用量（クリーム0.05〜0.1%、すなわち0.5〜１mg/kg）では、クリーム処方物としての上皮経路（全体表面）による最大塗布可能量は約 50g、すなわち25〜50mgであり、経皮吸収は塗布量の約10%であることを考慮すれば、全身的に生物学的利用可能な最大用量は0.05〜0.1mg/kgを下回るべきである。これらのデータから、生成物を検討した治療法に従って投与すると（１／die 、７日間連続）、使用上高い安全性が賦与される。式ＩおよびIVの窒素複素環式芳香族誘導体は、本発明に従って用いるときには、局所使用の医薬処方物における活性成分として好都合に調製され、例えば上皮、経口および直腸経路で投与される。皮膚疾患の場合には、本発明の目的である誘導体は、経皮投与に適した医薬処方物に好都合に調製することもできる。上記の医薬製剤は、例えば適正な経皮放出系であって、特に上皮投与に有用なものを用いることによって適正に処方され、または液体ビヒクルで処方される（クリームまたは軟膏）。例えば、上皮投与のビヒクルとしては、植物性油または脂肪酸のエステル、例えばゴマ油、トウモロコシ種子油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、およびオレイン酸エチルを好都合に用いることができる。他の油性ビヒクルも、投与される容量で安全であり、製剤の治療効果を妨げない限り、同様に用いることができる。当業者に知られているように、これらの製剤は、製剤中での微生物の成長を防止するための抗微生物薬、および油性ビヒクルの悪臭の発生を本質的に防止するための酸化防止剤を含むこともできる。常に例としては、最適投与量は、活性成分として、式ＩおよびIVの少なくとも１個の誘導体を平均して0.01〜0.5%(w/w)含み、更にそれぞれの生成物について、最適投与量は、投与する患者の適用面積によって変化する。本発明による乾癬の散りように用いられるクリームに関するタイプ処方物であって、活性成分として化合物XIIIを含むものは、実施例11として以下に記載される。実施例11 クリーム100mgの成分： Crodabase PC-MはCroda Companyの製品であり、その主張組成は下記の通りである：Ｃ８〜18酸ＰＯＥ、３Ｃ６〜22アルコールエステル、および０６〜22 アルコール。潰瘍性胆嚢炎(ulcerous cholitis)の治療における経口投与に関しては、リポソーム製剤および／または活性成分を取込んでいる脂質を含む胃を保護した制御放出力プセル（ｐＨ依存性）であって、作用の部位に確実に放出されるものが好都合に用いられる。同様に、直腸投与には、脂質基剤と適当な界面活性剤を含むフォームを、低腸 (low intestine)の疾患の治療に用いることができる。実施例12 制御放出系の簡単な説明。ｐＨ依存性であり、凍結乾燥したプレリポソームの粉末を含む胃を保護したカプセル。(*)＝大豆油で水素化したリン脂質。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4196 Ａ６１Ｋ 31/4196 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 17/00 17/00 17/06 17/06 43/00 43/00 １１１１１１Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 233/64 233/64 471/04 １０１ 471/04 １０１ 487/04 １３９ 487/04 １３９ 495/04 １１１ 495/04 １１１Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｕ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の一般式（上記式中、 − Ｘ＝Ｙであるとき、ＸおよびＹ＝Ｎであり、 − Ｘ≠Ｙであるとき、ＸおよびＹ＝Ｎ、Ｃ、ＣＨであり、 − Ｒは、水素、窒素原子と結合を形成することができる任意の基、 -ＣＯＲ₈（式中、Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル、ベンジル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミノ、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジルオキシであり、それぞれの最終的な置換基は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミノ、アシルアミノＣ₂〜Ｃ₄およびメチレンジオキシから独立して選択される）、ＳＯ₂Ｒ₁₂（式中、Ｒ₁₂はＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、フェニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル）フェニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）フェニル、アセチルフェニルから選択される）から選択され、 − Ｒ₁は、下記の一般式（式中、Ｒ₃およびＲ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシル、アリルオキシ、プロペルギルオキシ(propergyloxy)、トリフルオロ−メチル、フェニル、ジ−メチルアミノから独立して選択されるか、またはＲ₃およびＲ₄は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する）を有し、 − Ｒ₂は、下記の一般構造〔式中、Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシルから選択され、Ｒ₁₀は、水素、メチルから選択され、Ｒ₁₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ホルミル、ＯＲ₅［式中、Ｒ₅は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ＳＯ₂Ｒ₁₁（式中、Ｒ₁₁は上記で定義した通りである）から選択され、またはＲ₅は、（式中、Ｚ＝ＯＲ₇であり、Ｒ₇は飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ₁〜Ｃ₂₀ 脂肪族炭化水素から選択され、または下式（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₆、ＸおよびＹは、上記で定義した通りである）から選択され、またはＺは、Ｃ₁〜Ｃ₂₀の線状または分岐アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル、ベンジル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミノ、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル−アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロ− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジルオキシから選択され、それぞれの最終的置換基は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロ −メチル、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₂〜Ｃ₄ アシル−アミノ、およびメチレンジオキシから独立して選択され、またはＺはＮＨＲ₉（式中、Ｒ₉は線状または分岐Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル鎖である）と同等なものから選択され、または上記Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、一緒になって炭素原子と１個の酸素原子との間にもう１個の結合を形成し、上記のＲ₁およびＲ₂は、複素環式芳香族環の２個の隣接した原子上には配置されることはない〕を有する窒素複素環式芳香族誘導体、あるいは下記のような一般式（式中、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅アルキルオキシ、またはＣ₃〜Ｃ₅アルコキシル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲンから選択され、またはＲ₁₅およびＲ₁₆は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシルから選択され、 − Ａは、 −ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₃および−ＣＨ₂Ｓ− から選択され、 − Ｂは、ＣおよびＮから選択され、 − Ｄは、ＣおよびＮから選択され、またはＢとＤとが一緒になって、Ｃ＝Ｃと同等であり、 − Ｅは、Ｎ、Ｃ、ＣＯ、ＮＨ、ＣＨ、ＮＲ₁₇およびＣＲ₁₇（式中、Ｒ₁₇は、線状のＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択され、 − Ｆは、ＣＨおよびＮから選択され、 − Ｗは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＮＲ₁₇、ＣＲ₁₇およびＣＲ₁₈（式中、ＣＲ₁₇は上記で定義した通りであり、ＣＲ₁₈は、カルボキシ、カルボ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、カルバミル、モノまたはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）カルバミルおよびヒドロキシメチルから選択される）の窒素複素環式芳香族誘導体であって、上皮組織の疾患の局所薬理学的治療に用いられる一般式(I)および(IV)の上記誘導体の使用。２．式(I)の上記窒素複素環式芳香族誘導体が、それぞれ次式のピラゾール、イミダゾール、および１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの誘導体である、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体。３．一般式(IV)の上記誘導体について、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は水素であり、Ａは、 −ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−から選択され、ＤはＮとして選択され、ＢはＣから選択され、ＷはＮとして選択され、Ｒ₁₅は水素であり、Ｒ₁₆はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびフェニルから選択される、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。４．本発明により、乾癬およびアトピー性皮膚炎のような上皮組織の疾患の局所治療に好都合に用いられる、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。５．本発明により、潰瘍性胆嚢炎およびクローン病のような上皮組織の疾患の局所治療に好都合に用いられる、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。６．一般式(IV)の上記誘導体が、下記の化学構造を有する、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。７．一般式(IV)の上記誘導体が、下記の化学構造を有する、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。８．一般式(IV)の上記誘導体が、下記の化学構造を有する、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。９．一般式(IV)の上記誘導体が、下記の化学構造を有する、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。１０．一般式(IV)の上記誘導体が、下記の化学構造を有する、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。１１．一般式(IV)の上記誘導体が、下記の化学構造を有する、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。１２．一般式(IV)の上記誘導体が、下記の化学構造を有する、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。１３．一般式(IV)の上記誘導体が、下記の化学構造を有する、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。１４．一般式(IV)の上記誘導体が、下記の化学構造を有する、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。１５．一般式(IV)の上記誘導体が、下記の化学構造を有する、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。１６．下記の一般式（上記式中、 − Ｘ＝Ｙであるとき、ＸおよびＹ＝Ｎであり、 − Ｘ＝Ｙであるとき、ＸおよびＹ＝Ｎ、Ｃ、ＣＨであり、Ｒは、水素、窒素原子と結合を形成することができる任意の基、 -ＣＯＲ₈（式中、Ｒ₈は飽和または不飽和のＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族炭化水素である））から選択され、 − Ｒ₁は、下記の一般式（式中、Ｒ₃およびＲ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシル、から独立して選択されるか、またはＲ₃およびＲ₄は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する）を有し、 − Ｒ₂は、下記の一般構造（式中、Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシルから選択され、Ｒ₁₀は水素として選択され、Ｒ₁₁は：ＯＲ₅（式中、Ｒ₅は、飽和または不飽和の線状または分岐Ｃ₁〜Ｃ₂₀脂肪族炭化水素から選択され、またはＲ₅は、（式中、Ｚ＝ＯＲ₇であり、Ｒ₇が飽和または不飽和の線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₂₀脂肪族炭化水素から選択され、または下式（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₆、ＸおよびＹは、上記で定義した通りである）から選択され、またはＺは、ＮＨＲ₉（式中、Ｒ₉は線状または分岐Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル鎖である）と同等なものから選択される）を有し、上記のＲ₁およびＲ₂は、複素環式芳香族環の２個の隣接した原子上には配置されることはない）を有する窒素複素環式芳香族誘導体。１７．下記の一般式を有する、請求項１６に記載の窒素複素環式芳香族誘導体。１８．下記の一般式を有する、請求項１６に記載の窒素複素環式芳香族誘導体。１９．上皮経路での局所投与による、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。２０．経口経路での局所投与による、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。２１．直腸経路での局所投与による、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。２２．上皮組織の治療に通常用いられる既知薬剤と組合わせる、請求項１に記載の窒素複素環式芳香族誘導体の使用。２３．上皮組織疾患の局所治療のため、活性成分として、請求項１に従って用いられる少なくとも１種類の窒素複素環式芳香族誘導体を含むことを特徴とする、医薬製剤。２４．乾癬およびアトピー性皮膚炎のような皮膚疾患の局所治療のための、請求項２３に記載の医薬製剤。２５．潰瘍性胆嚢炎(ulcerous cholitis)およびクローン病のような低腸(low intestine)の上皮組織の疾患の局所治療のための、請求項２３に記載の医薬製剤。２６．胃を保護した制御放出力プセルとして処方された、請求項２５に記載の医薬製剤。２７．経皮放出に適する適当な系を用いて処方した、請求項２４に記載の医薬製剤。２８．脂質ビヒクルを用いて処方した、請求項２３および２５に記載の医薬製剤。２９．上記の脂質ビヒクルが、ゴマ油、トウモロコシ種子油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、およびオレイン酸エチルのような植物性脂肪酸のエステルの油類から選択される、請求項２８に記載の医薬製剤。３０．既知の抗微生物薬を含む、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の医薬製剤。３１．既知の酸化防止剤を含む、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の医薬製剤。３２．請求項１に従って活性成分として用いられる式(I)および／または(IV) の少なくとも１種類の誘導体を0.01%〜0.5%(w/w)含む、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の医薬製剤。３３． 100g中に、化合物(XIII) 100.0mg Crodabase PC-M 10.24g セチルアルコール 5.37g 液状の半合成トリグリセリド 8.51g ジメチコン 1.70g 防腐剤(paraseptics) 0.15g 甘扁桃油 2.80g ステアリン（ステアリン酸） 0.97g プロピレングリコール 4.26g ＥＤＴＡ四ナトリウム 0.14g カルボマー（カルボキシ−ビニルポリマー） 0.16g トリエタノールアミン99% 0.10g 精製水（総量が100gとなるまで） 65.5g を含む、請求項２３に記載の医薬製剤。３４． − 相当するアルコールから出発するアルコラートおよびイミダゾリドを製造し、 − 上記アルコラートおよびイミダゾリドを混合して、対称または非対称カーボネートを生じさせる工程を含む、請求項１６に記載の誘導体の調製法。３５．アルコラートの調製のため、触媒量または化学量論的量のＮａＨまたは金属ナトリウムを０〜60℃の温度および30分〜12時間の反応時間で用いる、請求項３４に記載の方法。３６．混合相のため、10〜60℃の温度および６〜24時間の反応時間を用いる、請求項３４に記載の方法。３７． − 一般式の窒素複素環式芳香族誘導体を調製し、 −ＯＨ基の可能な保護をし、−ＣＯＲ₈基の導入による可能なアシル化反応を行い、およびアシル化誘導体の形成の後、−ＯＨ基の脱保護を行い、 − 誘導体(XV)と炭酸化剤との反応により相当する炭酸塩を形成させ、 − 上記炭酸塩と誘導体Ｚ（式中、Ｚ＝ＯＲ₇であり、Ｒ₇は飽和または不飽和の線上または分岐Ｃ₁〜Ｃ₂₀脂肪酸炭化水素から選択されるか、または下式（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₆、ＸおよびＹは、上記で定義した通りである）から選択され、またはＺは、ＮＨ−Ｒ₉（式中、Ｒ₉は線状または分岐Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル鎖である）と同等なものから選択される）との反応により、上記の式(I)の誘導体を形成させるか、または上記誘導体(XV)とホスホン酸または関連生成物との反応による、上記式(I)の誘導体を形成させる工程を含む、請求項１６に記載の誘導体の調製法。３８．炭酸化剤がホスゲン（ＣＯＣｌ₂）であることを考慮する、請求項３７に記載の誘導体の調製法。