DE4320801A1 - 2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE4320801A1 DE4320801A1 DE19934320801 DE4320801A DE4320801A1 DE 4320801 A1 DE4320801 A1 DE 4320801A1 DE 19934320801 DE19934320801 DE 19934320801 DE 4320801 A DE4320801 A DE 4320801A DE 4320801 A1 DE4320801 A1 DE 4320801A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxyphenyl
- substituted
- oxadiazoles
- lipoxygenase
- triazoles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft 2-hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole
mit lipoxygenasehemmenden Eigenschaften sowie ihre Verwendung als pharma
zeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen eignen sich zur Therapie aller Formen des Asthma bronchiale sowie von
entzündlichen und allergischen Erkrankungen im weitesten Sinne.
Die Verwendung von 1,2,4-Oxadiazolen und 1,2,4-Triazolen im o.g. Therapiebereich ist
für 3-(2-Hydroxyphenyl)-5-[2-(N,N-diethylamin)-ethyl]-1,2,4-oxadiazol (L. B. Clapp, Adv.
Heterocycl. Chem. 20, (1976), 65) in der Literatur beschrieben, wobei die dort
angegebene analgetische und entzündungshemmende Wirkung dieser Substanz durch
keinerlei Angaben biologischer Untersuchungen nachgewiesen wurde. In einer Reihe
von Patentschriften (DE 14 45 603, DE 14 45 620, DE 15 45 659, DE 17 95 839, alle
K.Harsanyi u. a.) werden 3,5-disubstituierte 1,2,4-Oxadiazole beschrieben, die
lokalanästhetische, spasmolytische und hustenstillende Eigenschaften haben; die zum
Teil (DE 14 45 603) mit eingeschlossenen Hydroxyphenyl-Derivate und dabei
insbesondere die 2-hydroxyphenylsubstituierten Verbindungen sind jedoch weder bei
der Herstellung noch bei der Wirkung mit Beispielen belegt.
Die in den Patentschriften DE 28 19 372, DE 23 58 011 und DE 22 65 212 (alle A. Omodei-
Sale u. a.) beschriebenen 1,2,4-Triazole sowie die in den Patenten EP 504574 (M. Ebie
u. a.) und EP 492249 (W. Lindner) aufgeführten 1,2,4-Oxadiazole weisen andere Wir
kungsrichtungen (Antiparkinsonmittel bzw. ZNS-beruhigende Wirkung) auf.
Es ist bekannt, daß die durch die Enzymfamilie der Lipoxygenasen gebildeten Oxy
genierungsprodukte der Arachidonsäure und anderer Polyenfettsäuren maßgeblich am
Symptomenkomplex einer Vielzahl entzündlicher und allergischer Erkrankungen sowie
anderer Störungen beteiligt sind (vgl. Samuelsson, B. u. a., Science 237, (1987), 1171;
Parker, C.W., Ann. Rev. Immunol. 5, (1987), 65; Drazen, J.M., Austen, K.P., Am. Rev.
Respir. Dis. 136, (1987), 985; Hagemann, W., Keppler, D., The Liver, Biology and
Pathobiology, 2nd Ed. (Arias, I.M. et al., eds) Raven Press, New York, 1988, S. 793 ff.;
Malle et al., Int. J. Biochem. 19, (1987), 1013; Feuerstein, G., Hallenbeck, S.M., FASEB
J. 1, (1987), 186. Daraus leitet sich ab, daß durch Hemmung der Lipoxygenasereaktion
günstige therapeutische Effekte bei der medikamentösen Behandlung der entsprechen
den Erkrankungen erzielt werden können. Seit längerer Zeit bekannte Lipoxygenase
hemmer, wie Nordihydroguajaretsäure, 3-Amino-1-(3-trifiuormethylphenyl)-pyrazolin
und 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure, zeigen entweder keine hinreichenden therapeu
tischen Wirkungen in vivo oder sind zu toxisch. Auch neuere Entwicklungen von
Lipoxygenasehemmern brachten aus gleichen Gründen keinen Durchbruch.
Andererseits ergibt sich aus dem gegenwärtigen Stand der Forschungen auf dem
Gebiet des Arachidonsäurestoffwechsels, daß Lipoxygenasehemmer größere Chancen
für eine Arzneimittelentwicklung bieten als die hoch spezifisch wirkenden Rezeptor
antagonisten für Lipoxygenaseprodukte, da letztere immer nur eine einzige Gruppe von
Entzündungsmediatoren ausschalten, wohingegen ein Lipoxygenasehemmer gleich
zeitig die Biosynthese mehrerer dieser Mediatoren (Leukotrien B4, Peptidoleukotriene,
Lipoxine, verschiedene Hydroxyeikosatetraensäuren u. a.) unterdrückt.
Es ist deshalb überraschend, daß die von ihrer Struktur her einfach gebauten
2-hydroxyphenylsubstituierten 1,2,4-Oxadiazole und 1,2,4-Triazole der allgemeinen
Formel I
worin
X NH oder O bedeutet,
R Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, wobei Phenyl- und Naphthylreste gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiede ne Substituenten, wie z. B. Alkyl, Phenyl substituiert sein können, darstellt und
Y Wasserstoff oder ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, wie z. B. Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, sein können,
stark die menschliche 5-Lipoxygenase und auch die Sojabohnen-Lipoxygenase und hemmen.
X NH oder O bedeutet,
R Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, wobei Phenyl- und Naphthylreste gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiede ne Substituenten, wie z. B. Alkyl, Phenyl substituiert sein können, darstellt und
Y Wasserstoff oder ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, wie z. B. Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, sein können,
stark die menschliche 5-Lipoxygenase und auch die Sojabohnen-Lipoxygenase und hemmen.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen 1,2,4-Triazole in einem
Tautomerengleichgewicht vorliegen können, wie es in den allgemeinen Formeln Ia bis
Ic dargestellt ist. Unter normalen Bedingungen sind die einzelnen Individuen jedoch
nicht zu isolieren. Die Erfindung schließt alle tautomeren Formen ein. Zur Verein
fachung dieser Erfindungsbeschreibung und unter Berücksichtigung der bevorzugten
1H-Form der 1,2,4-Triazole werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der
Formel Ia geschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zum Teil bereits aus der Literatur bekannt.
Für die Herstellung von 1,2,4-Oxadiazolen und 1,2,4-Triazolen sind bisher vielfältige
Synthesevarianten in der Literatur beschrieben.
Eine Auswahl der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der Tabelle 1 dargestellt.
Die 1,2,4-Oxadiazole lassen sich am besten nach S. Chiou und H.J. Shine (J. Hetero
cyclic Chem. 26, (1989), 125) aus den entsprechenden Amidoximen und Carbonsäure
chloriden in einem Syntheseschritt herstellen. Bekannt ist ebenfalls die Umsetzung von
Amidoximen und (substituierten) Aldehyden zu den entsprechenden 1,2,4-Oxadiazo
linen und deren Oxidation zu den 1,2,4-Oxadiazolen (H. Zimmer, Chem. Ber. 22,
(1889), 3140).
Die 1,2,4-Triazole sind sowohl über die Einhorn-Brunner-Reaktion aus Diacylaminen
und Hydrazin als auch durch die Pelizarri-Reaktion aus Amiden und Hydraziden
zugänglich. Als geeignet erwies sich die Kondensation von Amidinen mit Hydraziden
und die nachfolgende thermische Cyclisierung der gebildeten Acylamidrazone nach
J.E. Francis und Mitarbeiter (Tetrahedron Lett. 28, (1987), 5133). Die dazu notwen
digen Vorprodukte wurden nach literaturbekannten Verfahren synthetisiert.
Die Werte für die Hemmung der Sojabohnen-Lipoxygenase (SB-LOX) und der mensch
lichen 5-Lipoxygenase (5-LOX) durch einige erfindungsgemäße Verbindungen sind in
der Tabelle 2 zusammengefaßt.
Die Prüfung auf SB-LOX-Hemmung erfolgte nach der von P. Nuhn und Mitarbeiter T.
Köhler, J. Landgraf, P. Nuhn, Pharmazie 43, (1988), 178) beschriebenen Methode, die
in Kurzfassung folgendes beinhaltet:
Mittels Sauerstoffelektrode wird der Zeitverlauf des Sauerstoffverbrauchs bei der durch
die SB-LOX katalysierten Peroxygenierung des Substrats Linolsäure in vitro registriert.
Die Anfangsgeschwindigkeiten des Sauerstoffverbrauchs ist ein Maß für die Enzym
aktivität. Die Reaktion wird nacheinander in Ab- und Anwesenheit des potentiellen
Lipoxygenaseinhibitors durchgeführt und die Reaktionsgeschwindigkeiten werden
miteinander verglichen.
Die Übertragbarkeit der ermittelten SB-LOX-Hemmung auf die Hemmung der für die
verschiedenen pathophysiologischen Prozesse verantwortlichen menschlichen 5-LOX
sollte aus dem gegenwärtigen Kenntnisstand zu vergleichenden Lipoxygenase-Unter
suchungen gegeben sein.
Die Prüfung der Hemmwirkung auf die 5-Lipoxygenase erfolgte nach der von P. Nuhn
und Mitarbeiter (Köhler, T. u. a., Biochem. Pharmakol. 44, (1992), 805) beschriebenen
ex-vivo-Methode. Es wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die
5-Lipoxygenase von aus menschlichem Blut isolierten, polymorphkernigen, neutro
philen Leukozyten (PMNL) bestimmt. Dabei kann man sowohl die Fähigkeit der
Verbindungen untersuchen, die biologische Membran der intakten Leukozyten zu
passieren als auch deren Einfluß auf die intrazelluläre Bildung der 5-LOX-Stoff
wechselprodukte 5-HETE, LTB₄, 6-trans-LTB₄ und 12-epi-6-trans-LTB₄ verfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in bekannter
Weise zu pharmazeutischen Zubereitungen, die neben geeigneten, nicht toxischen,
pharmazeutisch inerten festen oder flüssigen Trägerstoffen, Füllstoffen, Formulierungs
hilfsmitteln und ggf. anderen Zusatzmitteln, wie z. B. zum Färben oder zur Verbesse
rung des Geruchs oder des Geschmacks, eine oder mehrere der erfindungsgemäßen
Verbindungen enthalten, verarbeitet werden. Bevorzugte pharmazeutische Zuberei
tungen sind Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Sirupe, Lösungen, Suppo
sitorien, Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder, Sprays, Aerosole
und Zerstäubungspräparate für inhalative Applikation. Der oder die Wirkstoffe können
auch zu Mikrokapseln oder auch zusammen mit anderen geeigneten pharmazeuti
schen Wirkstoffen zu den oben angegebenen pharmazeutischen Zubereitungen ver
arbeitet werden. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen können in den oben
genannten Zubereitungen in 0,1 bis 99,5 Masseprozenten, vorzugsweise von 0,5 bis
90 Masseprozenten, enthalten sein. Die Wirkstoffe oder die daraus hergestellten
Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperional und/oder rektal appliziert
werden. Die Dosierungen liegen im allgemeinen in einem Bereich zwischen 0,05 und
100 mg/kg Körpermasse, vorzugsweise zwischen 0,1 und 50 mg/kg Körpermasse
innerhalb von 24 Stunden, können aber in besonderen Fällen nach oben oder unten
abweichen. Die Applikation kann als Einzelgabe oder in mehreren Teilgaben erfolgen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie aber
einzuschränken.
Es werden 3,04 g (0,02 Mol) Salicylamidoxim in 20 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren
tropft man langsam 3,7 g (0,02 Mol) 2-Naphthoylchlorid, gelöst in 10 ml Pyridin, zu.
Anschließend läßt man 2 h am Rückfluß kochen. Nach dem Abkühlen auf Raumtem
peratur fällt man durch Zugabe von 100 ml Wasser das Reaktionsprodukt aus. Der
kristalline Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Zur weiteren Reinigung wird das 1,2,4-Oxadiazol in Methanol gelöst und mit einem
Überschuß einer methariolischen Lösung von Kupfer(II)acetat versetzt. Man kocht 5
min am Rückfluß, kühlt anschließend und saugt den ausgefallenen Kupfer(II)-Oxadia
zol-Komplex ab. Der Komplex wird mit Methanol gewaschen und anschließend in ver
dünnter Salzsäure suspendiert. Nach kurzem Erwärmen zersetzt sich der Komplex
unter Ausscheidung des 1,2,4-Oxadiazols. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Abschließend wird aus Benzin umkristallisiert. Es werden
3,25 g (56,4% d.Th.) des 1,2,4-Oxadiazols erhalten; Fp = 154-57°C.
Es werden 3,04 g (0,02 Mol) Salicylamidoxim in 20 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren
tropft man langsam 2,92 g (0,02 Mol) Cyclohexancarbonsäurechlorid zu. Anschließend
läßt man 2 h am Rückfluß kochen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden
100 ml Wasser zugesetzt. Dabei scheidet sich ein Öl ab. Nach dem Ansäuern mit
Salzsäure wird das Reaktionsprodukt mehrfach mit Diethylether extrahiert. Die Ether
phasen werden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Der Ether wird abdestilliert und
der Rückstand wird nach dem Lösen in Methanol wie unter Beispiel 1 beschrieben über
den Kupfer-Komplex gereinigt. Nach der Komplexzersetzung wird wieder ein Öl
erhalten, welches aus wäßrigem Methanol bei -10°C zur Kristallisation gebracht wird.
Es werden 1,85 g (37,9% d.Th.) des 1,2,4-Oxadiazols erhalten; Fp = 32-35°C.
Es werden 3,04 g (0,02 Mol) Salicylamidoxim in 20 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren
tropft man langsam 3,09 g (0,02 Mol) 4-Methylbenzoylchlorid zu. Anschließend läßt
man 2 h am Rückfluß kochen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 100 ml
Wasser zugesetzt. Der dabei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet.
Nachfolgend wird eine Reinigung nach Beispiel 1 über den Kupfer-Komplex durch
geführt. Abschließend wird aus Methanol unter Aktivkohlezusatz umkristallisiert. Es
werden 2,24 g (44,6% d.Th.) des 1,2,4-Oxadiazols erhalten; Fp = 127-29°C.
Es werden 4,2 g Benzamidinhydrochlorid (0,0215 Mol) in 35 ml absolutem Ethanol
gelöst. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 1,9 g (0,036 mol) Natriummethylat,
gelöst in 35 ml absolutem Ethanol, langsam zugetropft. Nach 45 min wird das ausge
fallene Natriumchlorid abgesaugt. Das Filtrat wird mit 3,36 g (0,018 Mol) 5-Chlorsali
cylhydrazid versetzt. Man läßt 10 h am Rückfluß kochen und saugt nach dem Abkühlen
den ausgefallenen Feststoff ab. Abschließend wird unter Zusatz von Aktivkohle aus
wäßrigem Aceton umkristallisiert.
Es werden 2,0 g (40,9% d.Th.) des 1,2,4-Triazols erhalten; Fp = 261-63°C.
Es werden 4,23 g (0,045 Mol) Acetamidinhydrochlorid in 40 ml absolutem Ethanol
gelöst. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 2,43 g (0,045 mol) Natriummethylat,
gelöst in 20 ml absolutem Ethanol, langsam zugetropft. Nach 45 min wird das ausge
fallene Natriumchlorid abgesaugt. Das Filtrat wird mit 5,58 g (0,03 Mol) 5-Chlorsali
cylhydrazid versetzt. Man läßt weitere 8 h bei Raumtemperatur rühren und anschlie
ßend über Nacht stehen.
Nach dem Abdestillieren des Ethanols im Vakuum werden 50 ml Xylen zugegeben.
Man läßt 2 h am Wasserabscheider kochen. Die unlösliche, wachsartige Masse
kristallisiert nach dem Abkühlen auf -10°C. Nach dem Absaugen wird unter Aktiv
kohlezusatz aus wäßrigem Acetonitril umkristallisiert.
Es werden 1,5 g (23,9% d.Th.) des 1,2,4-Triazols erhalten; Fp = 193-96°C.
Die Isolation der Leukozyten erfolgt nach der Methode von Boyum (Boyum, A., Scan. J.
Clin. Lab. Invest 21 Suppl. 97, (1968), 77), modifiziert nach Ludwig und Heinisch aus
menschlichem Blut. Dieses wird sofort nach der Entnahme heparinisiert (10 I.E./ml).
Nach der Zugabe von 20 ml Dextran-70-Lösung (6%ig) und dem Aufteilen auf
Zentrifugengläser, bleiben diese Gläser bei 37°C stehen, bis das obere Drittel der
Proben von Erythrozyten weitgehend frei ist. Dieser leukozytenreiche Überstand wird
einer Dichtegradientenzentrifugation durch Zugabe von Ficoll-Paque-Lösung
(Pharmacia) unterworfen. Der Überstand wird abgesaugt. Das Zellpellett wird mit
isotonischem PBS-Puffer pH = 7,4 mehrfach gewaschen. Die restlichen Erythrozyten
werden durch kurzzeitige Schaffung eines hypotonen Mediums lysiert. Am Ende der
Prozedur erhält man ein weißes Zellpellett mit etwa 95% PMNL. Mit HBS-Puffer wird
eine Zellkonzentration von 5 Millionen Zellen/ml eingestellt.
Nach Zugabe von 5 µl des potentiellen Hemmers bzw. des Lösungsmittels (Kontrolle)
zu 1 ml der auf 37°C temperierten Zellsuspension erfolgt die Stimulation der 5-LOX-
Reaktion durch A 23187 (Endkonzentration 5 pmol/l). Die Reaktion wird nach 5 min mit
kaltem Methanol beendet.
Die Extraktion von 5-HETE und der Leukotriene wird mit Hilfe der Festphasenextrak
tion an RP-18-Trennsäulen (J.T. Baker, Philipsburg) mit 2 ml reinem Methanol durch
geführt. Nach dem Einengen des Lösungsmittels unter Reinststickstoff wird der
Rückstand mit 100 µl Methanol (80 vol.-%ig) aufgenommen. 40 µl dieser Lösungen
werden in den Hochleistungsflüssigchromatographen (HPLC) injiziert. Die Proben
vorbereitung erfolgt in silikonisierten Gefäßen.
HPLC-Arbeitsbedingungen:
Gerät: Hewlett-Packard 1084 B Liquid Chromatograph
Säule: LiChrospher RP-18 (4,6 × 250 mm; 10 µm Partikelgröße)
Fluß 1 ml/min
Mobile Phase: Methanol/Wasser/Essigsäure 79/21/0,1 v/v/v
Detektion: UV bei 270 nm für LTB₄ und Isomeren; 235 nm für 5-HETE.
Gerät: Hewlett-Packard 1084 B Liquid Chromatograph
Säule: LiChrospher RP-18 (4,6 × 250 mm; 10 µm Partikelgröße)
Fluß 1 ml/min
Mobile Phase: Methanol/Wasser/Essigsäure 79/21/0,1 v/v/v
Detektion: UV bei 270 nm für LTB₄ und Isomeren; 235 nm für 5-HETE.
Claims (3)
1. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3-(2-Hydroxyphenyl)-1,2,4-oxa
diazolen und/oder an 3(5)-(2-Hydroxyphenyl)-1,2,4-triazolen der allgemeinen
Formel I
worin
X NH oder O bedeutet,
R Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, wobei Phenyl- und Naphthylreste gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, wie z. B. Alkyl, Phenyl substituiert sein können, darstellt und
Y Wasserstoff oder ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substi tuenten, wie z. B. Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, sein können.
X NH oder O bedeutet,
R Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, wobei Phenyl- und Naphthylreste gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, wie z. B. Alkyl, Phenyl substituiert sein können, darstellt und
Y Wasserstoff oder ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substi tuenten, wie z. B. Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, sein können.
2. Verwendung von 2-hydroxyphenylsubstituierten 1,2,4-Oxadiazolen und/oder 2-hy
droxyphenylsubstituierten 1,2,4-Triazolen gemäß Anspruch 1 als Lipoxygenasehem
mer zur Behandlung und/oder Prophylaxe von allen Formen des Asthma bronchiale,
von entzündlichen und allergischen Erkrankungen verschiedener Organe (z. B.
Lunge, Leber, Niere, Herz, Auge), von Schockzuständen, von Hautkrankheiten -
insbesondere Psoriasis und polymorphen Lichtdermatosen, bei ischämischen
Zuständen des Gehirns, zur Nachbehandlung des Herzinfarktes sowie bei der
Organtransplantation zur Verhütung der Transplantatabstoßung.
2. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder
mehrere Verbindungen der allgemeine Formeln I gemäß Anspruch 1 enthalten.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934320801 DE4320801A1 (de) | 1993-06-23 | 1993-06-23 | 2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934320801 DE4320801A1 (de) | 1993-06-23 | 1993-06-23 | 2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4320801A1 true DE4320801A1 (de) | 1995-01-05 |
Family
ID=6490987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934320801 Withdrawn DE4320801A1 (de) | 1993-06-23 | 1993-06-23 | 2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4320801A1 (de) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997049395A1 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Novartis-Erfindungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H. | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators |
| WO1998055118A2 (en) * | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Geange Ltd. | Use of nitrogen heterocyclic aromatic derivatives in the topical treatment of the epithelial tissues diseases |
| WO2005000300A1 (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Vernalis (Cambridge) Limited | Substituted 5-membered ring compounds and their use |
| WO2005060961A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Treatment of transient lower esophageal sphincter relaxations (tlesrs) and gastro-esophageal reflux disease (gerd) |
| JP2005529904A (ja) * | 2002-05-03 | 2005-10-06 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 自己免疫疾患の治療のための（３−（２−エチルフェニル）−５−メトキシフェニル）−１ｈ−［１，２，４］−トリアゾールの使用 |
| US7419991B2 (en) | 2003-04-11 | 2008-09-02 | Ptc Therapeutics, Inc. | 3-[5-(2-fluoro-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoic acid, compositions, and methods for the use thereof |
| JP2010518085A (ja) * | 2007-02-08 | 2010-05-27 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 癌などの増殖障害の治療に有用なトリアゾール化合物 |
| US8202865B2 (en) | 2007-10-04 | 2012-06-19 | Merck Serono Sa | Oxadiazole derivatives |
| US8404676B2 (en) | 2007-10-04 | 2013-03-26 | Merck Serono Sa | Oxadiazole diaryl compounds |
| US9289398B2 (en) | 2006-03-30 | 2016-03-22 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for the production of functional protein from DNA having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith |
| CN105523955A (zh) * | 2015-12-14 | 2016-04-27 | 清华大学 | 化合物及其在制备药物中的用途 |
-
1993
- 1993-06-23 DE DE19934320801 patent/DE4320801A1/de not_active Withdrawn
Cited By (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997049395A1 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Novartis-Erfindungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H. | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators |
| US6465504B1 (en) | 1996-06-25 | 2002-10-15 | Novartis Ag | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators |
| AP1127A (en) * | 1996-06-25 | 2002-12-06 | Novartis Ag | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators. |
| US6596750B2 (en) | 1996-06-25 | 2003-07-22 | Novartis Ag | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators |
| US6723742B2 (en) | 1996-06-25 | 2004-04-20 | Novartis Ag. | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators |
| WO1998055118A2 (en) * | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Geange Ltd. | Use of nitrogen heterocyclic aromatic derivatives in the topical treatment of the epithelial tissues diseases |
| WO1998055118A3 (en) * | 1997-06-05 | 1999-04-15 | Irilab Ltd | Use of nitrogen heterocyclic aromatic derivatives in the topical treatment of the epithelial tissues diseases |
| US6323230B1 (en) | 1997-06-05 | 2001-11-27 | Geange Ltd. | Use of nitrogen heterocyclic aromatic derivatives in the topical treatment of the epithelial tissues diseases |
| JP2005529904A (ja) * | 2002-05-03 | 2005-10-06 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 自己免疫疾患の治療のための（３−（２−エチルフェニル）−５−メトキシフェニル）−１ｈ−［１，２，４］−トリアゾールの使用 |
| US7419991B2 (en) | 2003-04-11 | 2008-09-02 | Ptc Therapeutics, Inc. | 3-[5-(2-fluoro-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoic acid, compositions, and methods for the use thereof |
| WO2005000300A1 (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Vernalis (Cambridge) Limited | Substituted 5-membered ring compounds and their use |
| US7728016B2 (en) | 2003-06-27 | 2010-06-01 | Vernalis (Cambridge) Limited | Substituted 5-membered ring compounds and their use |
| WO2005060961A3 (en) * | 2003-12-18 | 2006-01-05 | Astrazeneca Ab | Treatment of transient lower esophageal sphincter relaxations (tlesrs) and gastro-esophageal reflux disease (gerd) |
| WO2005060961A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Treatment of transient lower esophageal sphincter relaxations (tlesrs) and gastro-esophageal reflux disease (gerd) |
| US9289398B2 (en) | 2006-03-30 | 2016-03-22 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for the production of functional protein from DNA having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith |
| US8748424B2 (en) | 2007-02-08 | 2014-06-10 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate Hsp90 activity |
| JP2010518085A (ja) * | 2007-02-08 | 2010-05-27 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 癌などの増殖障害の治療に有用なトリアゾール化合物 |
| US8202865B2 (en) | 2007-10-04 | 2012-06-19 | Merck Serono Sa | Oxadiazole derivatives |
| US8889668B2 (en) | 2007-10-04 | 2014-11-18 | Merck Serono Sa | Oxadiazole diaryl compounds |
| US8404676B2 (en) | 2007-10-04 | 2013-03-26 | Merck Serono Sa | Oxadiazole diaryl compounds |
| CN105523955A (zh) * | 2015-12-14 | 2016-04-27 | 清华大学 | 化合物及其在制备药物中的用途 |
| WO2017101791A1 (zh) * | 2015-12-14 | 2017-06-22 | 清华大学 | 化合物及其在制备药物中的用途 |
| CN105523955B (zh) * | 2015-12-14 | 2018-08-17 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 化合物及其在制备药物中的用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3008632C2 (de) | ||
| EP0163965B1 (de) | Pyridazinone, ihre Herstellung und Verwendung, Pyridazinone enthaltende Arzeimittel | |
| DE60007329T2 (de) | N-heterozyklische derivate als nos inhibitoren | |
| DE69320734T2 (de) | 3-(Hydroxybenzylidenyl)-Indolin-2-one und diese enthaltende Arzneimittel | |
| AT390732B (de) | Pharmazeutika enthaltend pyrazole | |
| EP0149242B1 (de) | 1-(2-Hydroxyaryl)-alkan-1-on-oxime, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2527937A1 (de) | Benzcycloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind | |
| DE60210784T2 (de) | Orale antidiabetische wirkstoffe | |
| WO2001034601A2 (de) | Imidazopyridinderivate als phosphodiesterase vii-hemmer | |
| DE4320801A1 (de) | 2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE3717080C2 (de) | 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0038343B1 (de) | Substituierte oxocarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DD251126A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 2-arylsulfonamido-benzo- und -acetophenone und deren oxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE60010126T2 (de) | Verzweigte substituierte aminoderivate vom 3-amino-1-phenyl-1h(1,2,4)triazol, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| EP0010156A1 (de) | 6-Arylpyridazin-3-one, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0014847A1 (de) | Pyrazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| WO2001032175A1 (de) | Isoxazolderivate als phosphodiesterase vii-hemmer | |
| EP0002672B1 (de) | Substituierte Pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE4126543A1 (de) | 3(5)-(hydroxyaryl)-pyrazole und ihre verwendung als wirkstoffe in arzneimittel | |
| DE2550959C3 (de) | Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0596326B1 (de) | Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3149710A1 (de) | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE4320802A1 (de) | 2-Hydroxyphenylsubstituierte Imidazole ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE3876859T2 (de) | Cardiotonische tricyclische oxazolone. | |
| DE2116629A1 (en) | 4-thiazolidinecarboxylic acid derivs - with in vivo thiol liberating activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |