DE69736249T2

DE69736249T2 - Behandlung von schmerzen

Info

Publication number: DE69736249T2
Application number: DE69736249T
Authority: DE
Inventors: Scotia Holdings plc David Frederick HORROBIN; Cari Loder; Scotia Holdings plc Graham COOPER
Original assignee: Amarin Neuroscience Ltd
Current assignee: Amarin Neuroscience Ltd
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1997-08-27
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2017-08-28
Also published as: AU4025397A; AU733088B2; EP1007053A1; EP1007053B1; DE69736249D1; ES2264806T3; DK1007053T3; GB9617990D0; ATE331521T1; ZA977794B; WO1998008520A1; PT1007053E; US6451788B1; US6989380B2; US20020187958A1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die Behandlung von Schmerz, insbesondere Trigeminusneuralgie.
Hintergrund
Schmerz ist eines der wichtigsten und am meisten gefürchteten Symptome einer Krankheit. Er kann grob in drei Klassen unterteilt werden:

1. Schmerz mit einer klar definierten Ursache, der ein normales Nervensystem aktiviert und durch Beseitigung der Ursache wirksam behandelt werden kann und üblicherweise durch Analgetika, wie nichtsteroidale Antiphlogistika und Opiate, gelindert werden kann. Beispiele sind Schmerz aufgrund eines Traumas, einer Infektion oder eines pathologischen Befundes, wie invasivem Krebs.
2. Schmerz, der von einer Schädigung im Zentralnervensystem oder im peripheren Nervensystem selbst herrühren dürfte und der nach Beseitigung der Ursache der Schädigung noch lange anhalten kann. Diese Art von Schmerz wird üblicherweise als neuropathisch oder neuralgisch bezeichnet und hat viele Ursachen. Auf jedwede Form von Trauma oder anderer Schädigung an irgendeinem peripheren Nerv oder an bestimmten Teilen des Zentralnervensystems kann anhaltender Schmerz folgen, der für Monate, Jahre oder Jahrzehnte anhalten kann. Die Schädigung kann durch eine durch einen Unfall oder einen chirurgischen Eingriff verursachte Verletzung, durch Stoffwechselstörungen, wie Diabetes oder Vitamin-B12- oder einen anderen Nährstoffmangel, durch Ischämie, durch Bestrahlung, durch einen Autoimmunschub, durch Alkohol, durch Infektionen, speziell Virusinfektionen, insbesondere mit dem Herpesvirus, durch Tumoren, durch degenerative Erkrankungen oder unbekannte Faktoren, wie das bei Trigeminus- und anderen Neuralgien der Fall sein kann, verursacht sein. Dies ist keinesfalls eine erschöpfende Aufzählung. Diese Schmerzarten sprechen oft schlecht auf eine Behandlung an, und Patienten, die darunter leiden, werden oft erfolglos mit vielen verschiedenen Medikamenten behandelt. Die beständigsten Erfolge werden möglicherweise mit Antidepressiva verschiedener Art erreicht. Ein Medikament gegen Schläfenlappenepilepsie, Carbamazepin, ist manchmal bei Trigeminusneuralgie wirksam, jedoch üblicherweise nicht bei anderen Schmerzarten dieser Klasse.
3. Schmerz unbekannter Ursache. Viele Schmerzen können nicht leicht dem einen oder anderen dieser Typen zugeordnet werden. Bei vielen Arten von Kopfschmerz und Migräne ist nicht klar, ob sie Typ 1 oder Typ 2 sind. Auch Schmerzen im unteren Rückenbereich sind oft schwer zu definieren.

Jedes Individuum, das unter Schmerzen leidet, möchte den Schmerz sofort gestillt haben. Erfreulicherweise kann Schmerz des ersten Typs oft erfolgreich behandelt werden, wenngleich das nicht immer der Fall ist. Schmerz des zweiten und dritten Typs spricht oft schlecht auf verfügbare Behandlungsmethoden an, und viele Patienten haben eine große Anzahl von Medikamenten ohne wirklichen Erfolg ausprobiert. Die Probleme beim Umgang mit solchem Schmerz wurden in rezenten Aufsätzen gut beschrieben, wie J. W. Scadding, pp 3936 bis 3946 in der 3. Auflage des Oxford Textbook of Medicine, Oxford University Press, 1996; R. G. Kost und S. E. Straus in New England Journal of Medicine 335: 32–42, 1996; und B. S. Galer in Neurology, 45. Supplement 9, S17–S25, 1996.
Vorliegende Arbeit
Wir haben unerwartet einen neuen Ansatz zur Schmerzenbehandlung gefunden, insbesondere zur Behandlung von Schmerz des oben beschriebenen zweiten und dritten Typs, der sehr viel wirksamer zu sein scheint als bisher verfügbare Behandlungen. Er beinhaltet die Verabreichung eines Antidepressivums und eines Neurotransmitter-Vorläufers oder -Induktors. Das Antidepressivum kann eines aus irgendeiner Klasse von Antidepressiva sein, aber insbesondere tri- und tetracyclische und verwandte Verbindungen, selektive und nicht-selektive Monoaminoxidase-Inhibitoren, selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren und andere Klassen von Verbindungen, von denen angenommen wird, dass sie antidepressive Wirkung dadurch ausüben, dass sie die Wirkungen der Catecholamin- oder Serotonin-Klassen von Neurotransmittersubstanzen erhöhen.
Wir haben eine umfassende Literatursuche durchgeführt und finden keine Literatur bezüglich der kombinierten Verabreichung eines Antidepressivums und eines Neurotransmitter-Vorläufers oder -Induktors zur Schmerzbehandlung. Insbesondere finden wir keine Literatur über die Co-Verabreichung von Lofepramin und L-Phenylalanin im Schmerzmanagement. Es gibt sehr viele Veröffentlichungen zur Verwendung von Antidepressiva bei Schmerzen, wie die drei oben genannten Publikationen illustrieren, aber unseres Wissens erörtert keine davon die gleichzeitige Co-Verabreichung eines Neurotransmitter-Vorläufers oder -Induktors.
Wir wissen jedoch, dass ein anderer Erfinder, Dr. Andrew Worsley, eine ähnliche Erfindung gemacht und zum Patent angemeldet hat ( UK 9614121.3 , 5. Juli 1996, und noch eine spätere Anmeldung). Dr. Worsleys Entdeckung betrifft auch die Schmerzstillung durch Kombinationen von Phenylalanin und Antidepressiva, betrifft aber speziell Schmerz, der von peripheren Neuropathien und insbesondere diabetischer Neuropathie herrührt. Schmerz, dessen Ursache eine spezifische periphere Nervenschädigung ist, und insbesondere Schmerz aufgrund diabetischer Neuropathie, sind somit von dieser Anmeldung ausgeschlossen.
Erfindung
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Trigeminusneuralgie angegeben, wobei das Medikament eine der vier folgenden Kombinationen:
(a) Lofepramin und (b) L-Phenylalanin
(a) Lofepramin und (b) L-Tyrosin
(a) Lofepramin und (b) L-DOPA
(a) Amitriptylin und (b) L-Phenylalanin
oder das Einbeziehen einer der Komponenten (a) oder (b) aus einer der Kombinationen in ein solches Medikament, welches mit der anderen Komponente hiervon zu verabreichen ist, umfasst.
Zusätzlich zu den zwei Hauptkomponenten können solche pharmazeutischen Zubereitungen oder Zusammensetzungen auch eine oder mehrere der folgenden Substanzen enthalten: Vitamin B12, Folsäure, Vitamin B6, Tetrahydrobiopterin und andere Verbindungen, die für den normalen Nervenstoffwechsel erforderlich sind.
Spezifische Formulierungen
Das Antidepressivum, von dem wir festgestellt haben, dass es am wirksamsten ist, ist Lofepramin, aber es kann, wie bereits dargelegt, irgendein anderes Antidepressivum verwendet werden. Unter geeigneten Neurotransmitter-Vorläufern sind L-Phenylalanin, L-Tyrosin oder L-DOPA von dem Weg, der zur Synthese von Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin führt, oder alternativ Tryptophan von dem Weg, der zu Serotonin führt. Es kann mehr als einer verabreicht werden, obwohl wir besonders gute Ergebnisse mit L-Phenylalanin beobachtet haben. Zusätzlich können auch verschiedene Co-Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie im Nervensystem oder bei der Biosynthese der Neurotransmitter wichtig sind, verabreicht werden. Solche Verbindungen schließen Folsäure, Vitamin B12, Tetrahydrobiopterin und Vitamin B6 ein.
Das bevorzugte Antidepressivum in den Formulierungen ist, wie bereits dargelegt, Lofepramin, aber es kann irgendein anderes Antidepressivum verwendet werden, einschließlich: Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Mianserin, Trimipramin, Clomipramin, Protriptylin, Fluvoxamin, Pargylin, Triazolopyridin, Phenelzin, Tranylcypromin, Moclobemid, Fluoxetin, Maprotilin, Sertralin, Venlafaxin, Dothiepin, Doxepin, Paroxetin, Viloxazin und andere. Der bevorzugte Neurotransmitter-Vorläufer ist, wie bereits dargelegt, L-Phenylalanin, aber dieses kann durch L-Tyrosin, L-Tryptophan oder L-DOPA ergänzt oder ersetzt werden.
Die Wirkstoffe können separat oder zusammen in irgendeiner geeigneten Formulierung, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt ist, zubereitet werden, wobei bei Bedarf geeignete Exzipienten verwendet werden. Die Verbindungen können auf irgendeine geeignete Art formuliert werden, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Emulsionen, andere flüssige Formulierungen, parenterale Formulierungen und topische Formulierungen für den transkutanen, rektalen oder vaginalen oder einen anderen Verabreichungsweg. Die zwei oder mehr Verbindungen können separat formuliert, aber in einer einzigen Packung bereitgestellt werden.
Die Antidepressivum-Komponente der Formulierung wird in einer Dosis bereitgestellt, die in Verbindung mit dem Neurotransmitter-Vorläufer oder -Inducer aktiv und für das spezielle Antidepressivum passend ist, und sie wird vom Arzt gemäß den üblichen Prinzipien eingestellt. Beispielsweise kann Lofepramin in einer Tagesdosis von 30 bis 300 mg, üblicherweise 70 bis 140 mg bereitgestellt werden. Die Dosen der Neurotransmitter-Vorläufer können flexibler sein, werden aber im Bereich von 1 mg bis 20 g pro Tag, vorzugsweise 50 mg bis 5 g pro Tag und sehr bevorzugt 300 mg bis 3 g pro Tag sein.
Zusammensetzungsbeispiele
Die folgenden sind geeignete Formulierungen zur Verabreichung gegen Schmerzen.
Beispiel 1
Kapseln mit 70 mg Lofepramin und 500 mg L-Phenylalanin, bd.
Beispiel 2
Kapseln mit 1 × 70 mg Lofepramin, 2 × 500 mg L-Phenylalanin, bd.
Beispiel 3
Kapseln wie im Beispiel 1 zu Verabreichung, bd, mit dem normalen Bedarf an Vitamin B12 wöchentlich durch Injektion.
Beispiel 4
Kapseln mit 50 mg Amitriptylin und 250 mg L-Phenylalanine, bd.
Fallgeschichten
Folgende erläutern die erfindungsgemäße Behandlung.
Ein 46-jähriger Mann litt über Jahre hinweg an hartnäckiger Trigeminusneuralgie. Er hatte unzählige Behandlungsversuche hinter sich, darunter Kryochirurgie, Nervendekompression, Carbamazepin, Phenytoin, Diazepam, Morphin, eine ganze Anzahl nichtsteroidaler Antiphlogistika, Fluoxetin, Methylprednisolon, Multivitamine und Mineralstoffe und tricyclische Antidepressiva. Nichts davon hatte mehr als bloß vorübergehende Erleichterung für einige Tage gebracht, die er und seine Ärzte Placebo-Effekten zuschrieben. Er wurde dann mit Lofepramin, 70 mg bd, zusammen mit L-Phenylalanin, 500 mg bd, behandelt. Innerhalb von zwei Tagen hörten seine Schmerzen auf, und er ist jetzt seit 3 Monaten schmerzfrei.
Referenz-Fallgeschichte
Eine 49-jährige Frau litt an chronischen Kopfschmerzen unbekannten Ursprungs, verstärkt durch etwa alle zwei Wochen auftretende Migräneanfälle. Eine große Anzahl von Medikamentierungen, darunter Antidepressiva, hatte sich über 10 Jahre hinweg als unwirksam erwiesen. Eine Kombination von 50 mg bd Amitriptylin plus 250 mg bd L-Phenylalanin befreite innerhalb von 48 Stunden von dem chronischen Kopfschmerz und verhinderte über 2 Monate hinweg die Entstehung von Migräne.
Referenz-Fallgeschichte
Ein 34-jähriger Mann litt nach einer Sportverletzung, die er im Alter von 25 Jahren erlitten hatte, an chronischen Kreuzschmerzen. Ein Vielzahl von Analgetika hatte teilweise Linderung, aber keine längerfristige Schmerzfreiheit gebracht. Eine chirurgischer Behandlungsversuch hatte die Schmerzen verschlimmert. Eine Kombination von Lofepramin 70 mg bd und 1 g L-Phenylalanin brachte innerhalb von 72 Stunden Erleichterung, und diese hielt über 2 Monate an.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Trigeminusneuralgie, umfassend das Einbeziehen von einer der vier folgenden Kombinationen in das Medikament: (a) Lofepramin und (b) L-Phenylalanin (a) Lofepramin und (b) L-Tyrosin (a) Lofepramin und (b) L-DOPA (a) Amitriptylin und (b) L-Phenylalanin oder umfassend das Einbeziehen einer der Komponenten (a) oder (b) aus einer der Kombinationen in ein solches Medikament, welches mit der anderen Komponente hiervon zu verabreichen ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Kombination Lofepramin und L-Phenylalanin ist.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, welches ferner das Einbeziehen von mindestens einem für die Nervenfunktion benötigten Nährmittel oder Co-Faktor umfasst.
Verfahren nach Anspruch 3, worin das Nährmittel oder der Co-Faktor ausgewählt ist aus Folsäure, Vitamin B12, Tetrahydrobiopterin und Vitamin B6.