DE69707341T2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-3-Hydroxymethyl-piperidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-3-Hydroxymethyl-piperidinen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperidincarbinolen, die als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln verwendbar sind, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von trans-4-(p-Fluorphenyl)-1-methyl-3- piperidincarbinol, das ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Synthese von Paroxetin darstellt, welches als Antidepressivum oder therapeutisches Mittel für Parkinson- Krankheit verwendbar ist. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Piperidincarbinole verwendbar sind und ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte.
  • Herkömmliche bekannte Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-3-piperidincarbinolen, die zur Synthese von Arzneimitteln verwendbar sind, sind die nachstehenden vier Verfahren (a) bis (d).
  • (a) Ein Verfahren, das Reduzieren eines 4-Aryl-3-piperidincarbonsäureesters, wiedergegeben durch die nachstehende allgemeine Formel (4), mit Lithiumaluminiumhydrid umfasst (US 3912743):
  • worin R¹¹ eine Niederalkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, R¹² eine Niederalkylgruppe darstellt und Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Mercaptogruppe darstellt.
  • Eine durch die allgemeine Formel (4) wiedergegebene Verbindung wird durch ein Verfahren synthetisiert, das Umsetzen eines Aryl-Grignard-Reagenzes mit Arecolin (J. Org. Chem., 1957, 22, 201) umfasst, oder durch ein Verfahren, das eine Reihe von Schritten umfasst, einschließlich Reaktion eines Aryl-Grignard-Reagenzes mit einem Nicotinsäureester und reduktiver Hydrierung eines 4-Aryl-1-methyl-3- alkoxycarbonylpyridiniumsalzes mit einem Platinkatalysator (US 4861893).
  • Jedoch ist das vorangehende Verfahren aufgrund der Anwendung von kostspieligem und reizendem Arecolin als Ausgangsmaterial problematisch. Da außerdem die konjugierte Addition eines Grignard-Reagenz an Arecolin mit der 1,2-Addition konkurriert, wird ein Gemisch der Produkte von diesen zwei Reaktionen in dem Verfahren hergestellt und deshalb ist das gewünschte Produkt sehr schwierig zu isolieren und im Allgemeinen in niedriger Ausbeute erhältlich. Das letztere Verfahren ist bezüglich der Herstellungskosten und der Wirksamkeit, weil es viele Schritte erfordert, nicht brauchbar.
  • (b) Ein Verfahren, das Reduzieren eines durch die nachstehende allgemeine Formel (5) wiedergegebenen 4-Aryl-2,6-dioxo-3-piperidincarbonsäureesters mit Lithiumaluminiumhydrid umfasst (Japanische geprüfte Patentveröffentlichung JP-B-6-96551):
  • worin R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, R¹² eine Niederalkylgruppe darstellt und Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Aralkoxygruppe, eine Trifluoralkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Mercaptogruppe darstellt.
  • Eine durch die allgemeine Formel (5) wiedergegebene Verbindung wird durch ein Verfahren synthetisiert, das eine konjugierte Addition eines N-substituierten Amidomalonsäureesters an ein Zimtsäurederivat umfasst, ein Verfahren, das eine konjugierte Addition eines Amidomalonsäureesters an ein Zimtsäurederivat und anschließende N-Alkylierung umfasst (Japanische geprüfte Patentveröffentlichung JP-B-6- 96551), oder ein Verfahren, das eine konjugierte Addition eines Malonsäureesters an Cinnamamid umfasst (EP 0374675).
  • Jedoch sind die ersten zwei Verfahren problematisch, indem ein Amidomalonsäureester als Ausgangsmaterial in der Regel zu Disproportionierung neigt und somit schwierig herzustellen ist und im Allgemeinen so kostspielig ist, dass er eigentlich gar nicht zur Verfügung steht, und indem eine durch die Formel (5) wiedergegebene Verbindung nicht reaktiv genug ist, um leicht reduziert zu werden. Das letzte Verfahren wendet ein freies Amin als Ausgangsmaterial zur Synthese von Cinnamamid an und die Verhinderung von schlechtem Geruch des Amins durch Austreten erhöht unvermeidlich die Herstellungskosten.
  • (c) Ein Verfahren, das Reduzieren eines durch die allgemeine Formel (6) wiedergegebenen 4-Aryl-3-hydroxymethyl-1-alkylpyridiniumsalzes direkt oder schrittweise umfasst (US 4861893):
  • worin R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt und Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine Trifluoralkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Mercaptogruppe darstellt.
  • Eine durch die allgemeine Formel (6) wiedergegebene Verbindung wird durch ein Verfahren synthetisiert, das eine Reihe von Umwandlungen, wie eine Reduktion eines 4-Aryl-nicotinaldehyds, hergestellt durch das Verfahren von Jutz et al. (Chem. Ber., 1966, 99, 2479), zu einem Hydroxylmethylpyridinderivat und anschließende N- Alkylierung umfasst. Jedoch erfordert das Verfahren (c), das eine Reihe von Umwandlungen beinhaltet, so viele Schritte, dass es im Herstellungswirkungsgrad und der Ausführbarkeit problematisch ist.
  • (d) Ein Verfahren, das Reduzieren eines durch die allgemeine Formel (7) wiedergegebenen 4-Aryl-3-hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridins umfasst (Tetrahedron Lett., 1983, 24, 5151):
  • worin R¹¹ eine Niederalkylgruppe darstellt und Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt.
  • Eine durch die allgemeine Formel (7) wiedergegebene Verbindung wird durch ein Verfahren synthetisiert, das eine Reaktion eines 4-Aryl-1-alkyl-1,4,5,6-tetrahydropyridins und Formaldehyd (US 4007196) umfasst, oder durch ein Verfahren, das Umsetzen eines 2-Propenylarylderivats mit Methylamin und Formaldehyd umfasst (US 4593036). Weil in diesem Verfahren ein stark neurotoxisches 4-Aryl-1-alkyl- 1,4,5,6-tetrahydropyridin unvermeidbar ist, ist dieses Verfahren allerdings bezüglich der industriellen Sicherheit eigentlich nicht ausführbar.
  • Andererseits sind als Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-6-oxo-3-piperidincarbonsäure-derivaten, die später beschrieben werden, die nachstehenden zwei Verfahren (e) und (f), die die Reduktion der Cyanogruppe eines 2-Cyano-3-arylglutarsäurederivats zu einer Aminogruppe und anschließende Cyclisierung umfassen, bekannt.
  • (e) Ein Verfahren, mitgeteilt von Koelsch, das Hydrieren von 2-Cyano-3-phenylglutarsäurediethylester mit Raney-Nickel-Katalysator (J. Am. Chem. Soc., 1943, 2459) umfasst.
  • (f) Ein Verfahren, mitgeteilt von Rapoport et al., das Hydrieren von 2-Cyano-3-(m- methoxyphenyl)glutarsäurediethylester mit einem Platinoxid-Katalysator umfasst (J. Org. Chem., 1977, 1485).
  • Das Verfahren (e) wendet einen sehr hohen Wasserstoffdruck um 140 atm an und ist deshalb weit entfernt von industrieller Anwendbarkeit. Außerdem ist Verfahren (e) zur Herstellung einer 4-Aryl-6-oxo-3-piperidincarbonsäure mit einem Halogenatom an der Arylgruppe nicht geeignet, weil unter einem solchen hohen Druck das Halogenatom am Benzolring auch reduziert wird. Das Verfahren (f) ist bezüglich der Herstellungskosten und Wirksamkeit nicht vorteilhaft, weil die Reduktion der Cyanogruppe und Cyclisierung in zwei Schritten durchgeführt werden.
  • Um die vorstehend erwähnten Probleme der herkömmlichen Verfahren zu lösen, haben die Erfinder ein neues Verfahren zur Herstellung eines durch die nachstehende allgemeine Formel (2) wiedergegebenen Piperidincarbinols gefunden, das eine durch die allgemeine Formel (1) wiedergegebene 4-Aryl-6-oxo-3-piperidincarbonsäure als ein wichtiges Zwischenprodukt anwendet. Die vorliegende Erfindung stellt das Herstellungsverfahren, ein neues 4-Aryl-6-oxo-3-piperidincarbonsäurederivat und ein Verfahren zur Herstellung des Derivats bereit. Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung eines durch die allgemeine Formel (2) wiedergegebenen Piperidincarbinols, das den Schritt der Reduktion des trans-Isomers einer durch die allgemeine Formel (1) wiedergegebenen Verbindung umfasst:
  • wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt und X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Arylthiogruppe oder CmF2m+1-, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist, darstellt; und wobei die Reduktion einer durch die allgemeine Formel (1) wiedergegebenen Verbindung in Gegenwart eines Hydridreduktionsmittels oder eines Metallhydridreduktionsmittels durchgeführt wird;
  • eine durch die allgemeine Formel (1') wiedergegebene Verbindung:
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt und Z ein Halogenatom darstellt, und ein durch die nachstehende allgemeine Formel (3) wiedergegebenes Cyanoglutarsäurederivat, bereit:
  • worin jeder der Reste R² und R³ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt und Z ein Halogenatom darstellt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann außerdem den Schritt der Herstellung einer durch die allgemeine Formel (1') wiedergegebenen Verbindung, worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, umfassen, der die Reduktion der Cyanogruppe eines durch die allgemeine Formel (3) wiedergegebenen Cyanoglutarsäurederivats und gleichzeitig intramolekulare Cyclisierung des Cyanoglutarsäurederivats umfasst:
  • wobei jeder der Reste R² und R³ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt und Z ein Halogenatom darstellt.
  • Ein bevorzugter Verfahrensschritt umfasst außerdem die Herstellung eines durch die allgemeine Formel (2) wiedergegebenen Piperidincarbinols, wobei R¹ eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, das den Schritt des Umwandelns von R¹ eines durch die allgemeine Formel (2) wiedergegebenen Piperidincarbinols, worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, in eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe umfasst:
  • wobei X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Arylthiogruppe oder CmF2m+1-, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist, darstellt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch die Herstellung von trans-4-(p-Fluorphenyl)-1-methyl-3-piperidincarbinol umfassen, wobei es die nachstehende Folge von Schritten (i) bis (v) umfasst:
  • (i) einen Schritt der konjugierten Addition eines Cyanessigsäureesters an einen p-Fluorzimtsäureester zu einem 2-Cyano-3-(p-fluorphenyl)-glutarsäurediester;
  • (ii) einen Schritt der Hydrierung des 2-Cyano-3-(p-fluorphenyl)glutarsäurediesters in Gegenwart eines metallischen Katalysators zu einem cis/trans- Gemisch eines 4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäureesters;
  • (iii) einen Schritt der Behandlung des cis/trans-Gemisches mit einer Base oder einer Säure zu einem trans-4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidin-3-carbonsäureester;
  • (iv) einen Schritt der Reduktion des trans-4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäureesters zu trans-4-(p-Fluorphenyl)-3-piperidin-carbinol, und
  • (v) einen Schritt der Umsetzung des trans-4-(p-Fluorphenyl)-3-piperidincarbinols mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd unter einer reduktiven Atmosphäre zu trans-4-(p-Fluorphenyl)-1-methyl-3-piperidin-carbinol.
  • Vor- und nachstehend bedeutet "nieder" für eine organische Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise sind niedere organische Gruppen jene mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 4. Als "eine Alkylgruppe" sind jene von niederer Klasse, d. h. "Niederalkylgruppen" bevorzugt. Als "eine Niederalkylgruppe" sind jene mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 2, d. h. eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe, besonders bevorzugt. Geeignete "Niederalkylgruppen" sind beispielsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Isoamylgruppe, eine Hexylgruppe und eine 1,1,2-Trimethylpropylgruppe.
  • Als "eine Alkoxygruppe" sind Niederalkoxygruppen bevorzugt und geeignete Beispiele für die Alkoxygruppen schließen eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Isopropoxygruppe und eine t-Butoxygruppe ein. Als "eine Dialkylaminogruppe" sind Niederalkylaminogruppen bevorzugt und geeignete Beispiele der Dialkylaminogruppe sind eine Dimethylaminogruppe und eine Diethylaminogruppe. Als "eine Alkylthiogruppe" sind Niederalkylthiogruppen bevorzugt und geeignete Beispiele dafür sind eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Propylthiogruppe und eine Butylthiogruppe.
  • Vor- und nachstehend bedeutet "ein Halogenatom" ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom. "Eine Arylgruppe" bedeutet eine einwertige aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, und eine Phenylgruppe oder deren Derivat ist bevorzugt. Ihre geeigneten Beispiele sind eine Phenylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Methoxyphenylgruppe, eine p-Halogenphenylgruppe und dergleichen. "Eine Aralkylgruppe" bedeutet eine Alkylgruppe, substituiert mit einer Arylgruppe, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise eine Kohlenstoffzahl von maximal 4 aufweist. Ihre geeigneten Beispiele sind eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine Tritylgruppe, eine Phenethylgruppe und dergleichen. "Eine Arylthiogruppe" bedeutet eine Thiogruppe, substituiert mit einer Arylgruppe, und ihre geeigneten Beispiele sind eine Phenylthiogruppe, eine Tolylthiogruppe und dergleichen.
  • Unter den durch die allgemeine Formel (1) wiedergegebenen Verbindungen [nachstehend als Verbindungen (1) bezeichnet] sind jene bevorzugt, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt und X ein Halogenatom in der p-Stellung darstellt. Bevorzugtere Verbindungen (1) sind jene, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, R² eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellt und X ein Fluoratom in der p-Stellung darstellt.
  • Ein durch die allgemeine Formel (2) wiedergegebenes Piperidincarbinol [nachstehend als Verbindung (2) bezeichnet] ist, wie aus seiner allgemeinen Formel deutlich wird, ein trans-Isomer, in dem der Benzolring und die Carbinolgruppe zueinander in Transstellungen vorliegen. Das trans-Isomer ist besonders als Zwischenprodukt für ein Arzneimittel verwendbar. Um eine solche Verbindung (2) herzustellen, muss die Verbindung (1) ein trans-Isomer sein, wie die Verbindung (2). Eine Verbindung (1) wird in Form eines cis/trans-Gemisches durch das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (1), die später beschrieben wird, erhalten. Wenn deshalb das durch dieses Verfahren hergestellte cis/trans-Gemisch einer Verbindung (1) zur Herstellung einer Verbindung (2) verwendet wird, ist es notwendig, das trans-Isomer nur aus dem cis/trans-Gemisch zu erhalten. Das trans-Isomer wird vorzugsweise durch das Verfahren, das später beschrieben wird, erhalten.
  • Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (1), die später beschrieben wird, ergibt Verbindung (1), worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt. Wenn deshalb eine Verbindung (1), worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, hergestellt durch dieses Verfahren, zur Herstellung einer Verbindung (2), worin R¹ ein anderer Substituent ist, verwendet wird, wird R¹ der Verbindung (1) vor der Herstellung der Verbindung (2) zu einem Substituenten umgewandelt, der von einem Wasserstoffatom verschieden ist, oder einer Herstellung einer anderen Verbindung (2), worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, folgt Umwandlung von R¹ zu einem Substituenten, der von einem Wasserstoffatom verschieden ist.
  • Unter den Verbindungen (1) sind jene, worin X ein Halogenatom darstellt, in der p- Stellung der Phenylgruppe, nämlich durch die allgemeine Formel (1') wiedergegebene Verbindungen [nachstehend als Verbindungen (1') bezeichnet] neu und bevorzugt. Unter den Verbindungen (1') sind jene bevorzugt, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt. Bevorzugter sind Verbindungen (1'), worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, R² eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellt und Z ein Fluoratom darstellt.
  • Spezielle Verbindungen, die als Verbindungen (1) und (1') bevorzugt sind, sind wie nachstehend. Von den nachstehenden Alkylestern sind die Methylester und Ethylester bevorzugt:
  • Alkylester von trans-4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäure,
  • Alkylester von trans-4-(p-Fluorphenyl)-1-methyl-6-oxo-3-piperidincarbonsäure, und
  • Alkylester von trans-1-Benzyl-4-(p-fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäure.
  • Wie vorstehend beschrieben, sind ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Aryl-6-oxo- 3-piperidincarbonsäurederivats, das Reduktion der Cyanogruppe eines 2-Cyano-3- arylglutarsäurederivats zu einer Aminogruppe umfasst, und anschließende Cyclisierung im Wesentlichen bekannt. Jedoch war nicht bekannt, dass diese Verfahren auf 2-Cyano-3-(halogenaryl)glutarsäurederivat mit einem Halogenatom an der Arylgruppe anwendbar sind, und falls angewendet, wurde nicht erwartet, dass das gewünschte Produkt in einer befriedigenden Ausbeute erhalten wird. Die durch die Formel (3) wiedergegebenen Cyanoglutarsäurederivate [nachstehend als Verbindungen (3) bezeichnet] sind neue Verbindungen. In Verbindungen (3) ist R³ vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, besonders bevorzugt eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, und Z ist vorzugsweise ein Fluoratom.
  • Zunächst wird das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (2) aus einer Verbindung (1) nachstehend beschrieben. Die Reduktion des trans-Isomers einer Verbindung (1) liefert ein Piperidincarbinol, eine Verbindung (2). Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Reaktionslösungsmittel durchgeführt.
  • Als Reduktionsmittel wird ein Hydridreduktionsmittel oder ein Metallhydridreduktionsmittel verwendet und ihre geeigneten Beispiele sind Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumtri(t- butoxy)aluminiumhydrid, Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Alan, Diboran und dergleichen.
  • Als das Reaktionslösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel, das selbst nicht reduzierbar ist, verwendet werden, und ein gesättigtes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, ein Arenlösungsmittel und ein etherisches Lösungsmittel sind bevorzugt. Wenn Natriumborhydrid oder sein Derivat als das Reduktionsmittel verwendet wird, sind ein alkoholisches Lösungsmittel und ein wässeriges Lösungsmittel bevorzugt.
  • Geeignete Beispiele des Reaktionslösungsmittels sind Pentan, Hexan, Heptan, Petrolether, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylenglycol, Dimethylether, Methanol, Ethanol, 2- Propanol, t-Butanol, Ethylenglycol, Glycerin, Methylcellosolv, Ethylcellosolv und dergleichen.
  • Die Reaktionstemperatur in dem Verfahren ist vorzugsweise 0 bis 100ºC, besonders bevorzugt 5 bis 80ºC. In dem Verfahren ist es besonders bevorzugt, die Reaktion in einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durch Anwenden von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel durchzuführen.
  • Nun wird das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (1') aus einer Verbindung (3) beschrieben. Die Reduktion der Cyanogruppe einer Verbindung (3) und gleichzeitige intermolekulare Cyclisierung der Verbindung (3) liefert eine Verbindung (1'), worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt. Die Reduktion und Cyclisierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines metallischen Katalysators unter Anwendung von Wasserstoff durchgeführt. Die Verwendung eines metallischen Katalysators und Wasserstoff ermöglicht, die Reaktion bei relativ niedrigem Druck ablaufen zu lassen, und verbessert die Selektivität. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise 5 bis 100ºC, besonders bevorzugt 25 bis 60ºC. Der Druck ist gewöhnlich nur weniger als 20 atm (Manometerdruck), vorzugsweise 1 bis 5 atm und besonders bevorzugt 1 bis 3 atm.
  • Der metallische Katalysator kann ein beliebiger üblicherweise für katalytische Reduktion verwendeter metallischer Katalysator sein und beispielsweise Palladium, Rhodium, Ruthenium, Nickel, Platinoxid, Raney-Nickel oder dergleichen können erwähnt werden. Unter ihnen ist ein Raney-Nickel-Katalysator aufgrund seines niedrigen Preises besonders bevorzugt. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Reaktionslösungsmittel durchgeführt. Als das Reaktionslösungsmittel wird das Lösungsmittel, das eine Verbindung (3) als das Substrat löst und nicht hydriert werden kann, verwendet. Beispielsweise können Ether, Halogen-substituierte Kohlenwasserstoffe, Arene, gesättigte Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Ester, Säureanhydride verwendet werden.
  • Geeignete Beispiele des Reaktionslösungsmittels sind Diethylether, t-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether, Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan, Heptan, Octanol, Decanol, Dodecanol, Essigsäureethylester, Essigsäuremethylester, Propionsäuremethylester, Essigsäureanhydrid und dergleichen. Unter ihnen sind Niederalkohole, wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1- Butanol, 2-Butanol, t-Butanol, Pentanol, Hexanol, Cyclohexanol, Ethylenglycol, Glycerin, Methylcellosolv, Ethylcellosolv und Diethylenglycol bevorzugt. Niederalkanole, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und t-Butanol, sind besonders bevorzugt.
  • Verbindungen (1), die sich von Verbindungen (1') unterscheiden, können aus den entsprechenden Verbindungen analog zu Verbindungen (3) durch das gleiche wie vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt werden. Die vorstehend erwähnte Hydrierung mit einem metallischen Katalysator ermöglicht selektive Herstellung von Verbindungen (1) bei einem relativ niedrigen Druck, auch wenn X kein Halogenatom darstellt.
  • Die durch das vorstehende Verfahren erhaltene Verbindung (1) liegt gewöhnlich in Form eines Gemisches der cis/trans-Isomeren vor. Da das trans-Isomer für die Herstellung von Paroxetin notwendig ist, ist es besser, das trans-Isomer anstatt nur das cis/trans-Isomere zu gewinnen. Hierzu kann das cis-Isomer in das trans-Isomer durch Anwenden der Tatsache, dass ein trans-Isomer stabiler als ein cis-Isomer ist, umgewandelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das cis-Isomer in das trans-Isomer durch Behandeln des Isomerengemisches mit einer geeigneten Base oder Säure in einem Lösungsmittel unter Gewinnung nur des trans-Isomers umgewandelt. Es ist auch möglich, bevorzugt ein trans-Isomer durch Durchführen des vorstehend erwähnten Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung (1) aus einer Verbindung (3) unter relativ milden Bedingungen (beispielsweise bei relativ niedriger Reaktionstemperatur) zu erzeugen.
  • Als die Base sind Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkoxide, Alkylmetalle, Metallamide, Hydroxide und Amine bevorzugt. Geeignete Beispiele der Base sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, Methyllithium, n-Butyllithium, s-Butyllithium, t-Butyllithium, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undeca-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nona-5-en (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und dergleichen.
  • Als das Lösungsmittel sind gesättigte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, Arenlösungsmittel, etherische Lösungsmittel, alkoholische Lösungsmittel und polare Lösungsmittel, wie Amide und Sulfoxide, bevorzugt. Bevorzugte Beispiele sind Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Toluol, Xylol, Diethylether, t-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Methanol, Ethanol, 2-Propanol, t-Butanol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidinon, Hexamethylphosphoramid und Pyridin.
  • Wenn ein Alkalimetallhydrid oder Erdalkalimetallhydrid als die Base verwendet wird, wird vorzugsweise ein polares Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder ein Dimethylsulfoxid, angewendet. Wenn ein Amid oder ein Alkylmetall als die Base angewendet wird, ist ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Pentan, Hexan, oder ein etherisches Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, bevorzugt.
  • Wenn ein Amin oder ein Hydroxid als die Base verwendet wird, ist ein Arenlösungsmittel, wie Toluol, ein alkoholisches Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, oder ein polares Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, bevorzugt. Wenn die Base ein Alkoxid ist, ist der entsprechende Alkohol bevorzugt. Als die Säure ist eine Mineralsäure oder eine organische Säure bevorzugt, und ihre geeigneten Beispiele sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kamphersulfonsäure und dergleichen.
  • Wenn eine Säure verwendet wird, ist das Lösungsmittel vorzugsweise ein gesättigtes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, ein Arenlösungsmittel, ein etherisches Lösungsmittel, ein Halogensubstituiertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, ein alkoholisches Lösungsmittel oder ein wässeriges Lösungsmittel. Geeignete Beispiele des Lösungsmittels sind Pentan, Hexan, Heptan, Toluol, Xylol, Diethylether, t-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Methanol, Ethanol, 2-Propanol, t-Butanol, Ethylenglycol, Glycerin, Methylcellosolv, Ethylcellosolv und Wasser.
  • Wenn R¹ von Verbindungen (1) oder (2) ein Wasserstoffatom darstellt, ist die Umwandlung von R¹ zu einem anderen Substituenten nicht auf besondere Verfahren beschränkt. Eine Verbindung (1), worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, wird allerdings durch Umwandeln eines Alkylierungsmittels in Gegenwart einer Base vorzugsweise zu einer Verbindung (1), worin R¹ eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, umgewandelt. Im Fall einer Verbindung (2), worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, wird R¹ durch Umsetzen mit einem Aldehyd, Keton oder einem Äquivalent davon unter einer reduzierenden Atmosphäre vorzugsweise in eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe umgewandelt.
  • Beispiele der für die vorstehend erwähnte Umwandlung von R¹ einer Verbindung (1) verwendeten Base sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, ein Alkyllithium und dergleichen. Das für die Umwandlung verwendete Alkylierungsmittel ist vorzugsweise ein Niederalkylhalogenid, ein Niedersulfonsäureester oder ein Aralkylhalogenid. Seine geeigneten Beispiele sind Jodmethan, Jodethan, Bromethan, Dimethylsulfat, Diethylsulfat, Benzylbromid und dergleichen.
  • Als der für die vorstehend erwähnte Umwandlung von R¹ einer Verbindung (2) verwendete Aldehyd können Acetaldehyd, Formaldehyd, Butyraldehyd, Benzaldehyd oder dergleichen in Abhängigkeit des gewünschten R¹ verwendet werden. Gleichfalls können als das Keton Aceton, Diethylketon, Benzophenon oder dergleichen angewendet werden. Als das Äquivalent eines Aldehyds oder eines Ketons können ein entsprechendes Acetal oder ein Aldehydoligomer (wie Paraformaldehyd, 1,3,5- Trioxan oder ein Paraldehyd) erwähnt werden. Wenn ein Acetal verwendet wird, wird vorzugsweise eine geeignete Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure) zugegeben. Eine Verbindung (2), worin R¹ eine sekundäre Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, wird durch Umsetzen einer Verbindung (2), worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Keton, dann Zugeben eines nucleophilen Mittels, wie ein Alkylmetall, zu dem erhaltenen Iminiumsalz, hergestellt.
  • Ein gewöhnliches Reduktionsmittel, das Imin reduziert, ist für die Reaktion unter einer reduzierenden Atmosphäre ausreichend, und beispielsweise können Wasserstoff in Gegenwart eines metallischen Katalysators, ein Hydridreduktionsmittel, wie Natriumhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, Ameisensäure oder deren Derivate als das Reduktionsmittel verwendet werden. Die Reaktion unter einer reduzierenden Atmosphäre wird vorzugsweise durch Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines metallischen Katalysators bewirkt. Bei der Hydrierung kann ein metallischer Katalysator, der für die vorstehend erwähnte Reduktion mit Wasserstoff geeignet ist, verwendet werden. Gleichfalls können ein Reaktionslösungsmittel und Reaktionsbedingungen, wie vorstehend erwähnt, angewendet werden. Die Hydrierung wird besonders bevorzugt in Gegenwart eines Palladiummetall-Katalysators oder eines Raney- Nickel-Katalysators, getragen auf Aktivkohle, bei Atmosphärendruck oder Unterdruck, durchgeführt. Bei der Hydrierung und Reduktion unter Anwendung von Natriumborhydrid oder dergleichen als Reduktionsmittel wird vorzugsweise ein alkoholisches Lösungsmittel oder ein wässeriges Lösungsmittel verwendet.
  • Geeignete Beispiele für das Lösungsmittel sind Pentan, Hexan, Heptan, Petrolether, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2- Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether, Methanol, Ethanol, 2-Propanol, t- Butanol, Ethylenglycol, Glycerin, Methylcellosolv, Ethylcellosolv und dergleichen.
  • Als das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (3) ist ein Verfahren bevorzugt, das eine konjugierte Addition eines Cyanessigsäureesters an einen durch die allgemeine Formel (8) wiedergegebenen Zimtsäureester in Gegenwart einer Base umfasst:
  • worin R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt und Z das gleiche wie für die allgemeine Formel (3) definierte ist.
  • R&sup4; ist vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise, das gleiche wie R³ von einer Verbindung (3), weil Esteraustausch unnötig sein würde. Die für die Reaktion verwendete Base ist vorzugsweise ein Alkalimetallhydrid, ein Erdalkalimetallhydrid, ein Alkalimetallhydroxid, ein Erdalkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkoxid, ein Metallamid, ein Alkylmetall oder dergleichen. Geeignete Beispiele der Base sind Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium, s-Butyllithium, t-Butyllithium und dergleichen.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Reaktionslösungsmittel durchgeführt. Als das Reaktionslösungsmittel ist ein gesättigtes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, ein Arenlösungsmittel, ein etherisches Lösungsmittel, ein alkoholisches Lösungsmittel oder ein polares Lösungsmittel, wie ein Amid oder ein Sulfoxid, bevorzugt. Als geeignete Beispiele des Reaktionslösungsmittels können Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Toluol, Xylol, Diethylether, t-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Methanol, Ethanol, 2-Propanol, t-Butanol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methyl-2-pyrrolidinon, Hexamethylphosphoramid, Pyridin und dergleichen erwähnt werden.
  • Wenn die Base ein Alkalimetallhydrid oder ein Erdalkalimetallhydrid ist, wird ein polares Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise als Reaktionslösungsmittel angewendet. Wenn die Base ein Amid oder ein Alkylmetall ist, ist ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Pentan oder Hexan, oder ein etherisches Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, als Reaktionslösungsmittel bevorzugt.
  • Wenn die Base ein Carbonat oder ein Hydroxid ist, ist ein alkoholisches Lösungsmittel oder ein polares Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel bevorzugt. Wenn die Base ein Alkoxid ist, ist der entsprechende Alkohol als Reaktionslösungsmittel bevorzugt. Insbesondere ist die Verwendung eines alkoholischen Reaktionslösungsmittels und eines Alkoxids, die R² und R³ der Verbindung (3) entsprechende Gruppen aufweisen, besonders bevorzugt. Wenn beispielsweise R² und R³ Ethylgruppen darstellen, ist es bevorzugt, Ethoxid als die Base in Ethanol anzuwenden.
  • Eine der Hauptaufgaben der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von trans-4-(p-Fluorphenyl)-1-methyl-3-piperidincarbinol bereitzustellen. trans-4-(p-Fluorphenyl)-1-methyl-3-piperidincarbinol kann aus einem p-Fluorzimtsäureester als Ausgangsmaterial durch Kombinieren der vorstehend erwähnten Verfahren hergestellt werden. Als Verfahren ist ein Verfahren, das die vorstehend erwähnte Schrittfolge (i) bis (v) umfasst, bevorzugt. Einzelheiten von jedem Schritt sind vorstehend beschrieben.
  • Nun wird die vorliegende Erfindung genauer mit Bezug auf Beispiele beschrieben, jedoch sollte es selbstverständlich sein, dass die vorliegende Erfindung in keiner Weise durch diese speziellen Beispiele begrenzt ist.
    • BEISPIEL 1
  • Zu 12 g Cyanessigsäureethylester, gelöst in 20 ml Ethanol, wurden 8 g Natriumethoxid und 40 ml Ethanol unter Eiskühlung gegeben und anschließend wurden 20 g p-Fluorzimtsäureethylester und 40 ml Ethanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde in ein Gemisch von 200 g Eis und 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde aufkonzentriert und durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 9 : 1) getrennt unter Gewinnung von 15 g 2-Cyano-3-(p-fluorphenyl)glutarsäurediethylester als ein Diastereomerengemisch.
  • ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,27-7,33 (m, 2H); 7,01-7,06 (m, 2H); 4,1-4,2 (m, 4H); 3,78-4,01 (m, 2H); 2,81-3,03 (m, 2H); 1,13-1,23 (m, 6H).
  • ¹&sup9;F NMR (376 MHz, CDCl&sub3;, CFCl&sub3; = 0 ppm, danach konstant)
  • δ -113,9; -114,0.
    • BEISPIEL 2
  • 12,9 g Cyanessigsäureethylester, gelöst in 18 ml N,N-Dimethylformamid, wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 4,5 g Natriumhydrid und 40 ml N,N- Dimethylformamid unter Eiskühlung gegeben und nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 20 g p-Fluorzimtsäureethylester in 18 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde 21 Stunden auf 50 bis 60ºC erhitzt. 30 ml absolutes Ethanol wurden unter Eiskühlung zugesetzt und anschließend wurde eine Ethanollösung von Essigsäure zugegeben. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet, aufkonzentriert und durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 5 : 1) getrennt unter Gewinnung von 23,9 g 2-Cyano-3- (p-fluorphenyl)glutarsäurediethylester als ein Diastereomerengemisch.
    • BEISPIEL 3
  • Zu 1 g Cyanessigsäureethylester, gelöst in 5 ml N,N-Dimethylformamid, wurden 0,5 g Natriumhydrid unter Eiskühlung gegeben und nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurden 1,5 g p-Fluorphenylzimtsäureethylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Ethanol unter Eiskühlung wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit einem Lösungsmittelgemisch von Hexan und Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und aufkonzentriert. Die erhaltene ölige Substanz wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 9 : 1) abgetrennt unter Gewinnung von 1,8 g 2-Cyano-3-(p-fluorphenyl)glutarsäurediethylester als ein Diastereomerengemisch.
    • BEISPIEL 4
  • 5 g 2-Cyano-3-(p-fluorphenyl)glutarsäurediethylester, erhalten in Beispielen 1 bis 3, wurden in ein Gemisch von 1 g eines kommerziell erhältlichen entwickelten Raney- Nickels und 100 ml Ethanol gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden unter einem Druck von 3 atm (Manometerdruck) Wasserstoff auf 50ºC erhitzt und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und die Zugabe von Essigsäureethylester zu der erhaltenen öligen Substanz wurde von Aufkonzentrierung gefolgt. Dann wurde Hexan zugegeben, um 3,3 g eines cis/trans-Gemisches von 4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäureethylester als ein kristallines weißes Pulver zu erhalten.
  • ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,12-7,20 (m, 2H); 6,98-7,04 (m, 2H); 6,48 (brs, 1 H); 3,9-4,1 (m, 2H); 3,3-3,8 (m, 3H); 2,5-3,1 (m, 3H); 0,97-1,21; (m, 3H).
  • ¹&sup9;F NMR (376 MHz, CDCl&sub3;) δ -115,3; -115,5.
    • BEISPIEL 5
  • 10 g 2-Cyano-3-(p-fluorphenyl)glutarsäurediethylester, erhalten in Beispielen 1 bis 3, wurden zu einem Gemisch von 2,8 g eines kommerziell erhältlichen entwickelten Raney-Nickels und 120 ml Methanol gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden unter einem Druck von 2,5 atm (Manometerdruck) Wasserstoff auf 60ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Die erhaltene ölige Substanz wurde umkristallisiert unter Gewinnung von 7,4 g eines cis/trans-Gemisches von 4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäureethylester als ein kristallines weißes Pulver.
    • BEISPIEL 6
  • 5 g 2-Cyano-3-(p-fluorphenyl)glutarsäurediethylester, erhalten in Beispielen 1 bis 3, wurden zu einem Gemisch von 1,4 g eines kommerziell erhältlichen entwickelten Raney-Nickels und 120 ml 2-Propanol gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden unter einem Druck von 2,5 atm (Manometerdruck) Wasserstoff auf 50ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Die erhaltene ölige Substanz wurde umkristallisiert unter Gewinnung von 3,4 g eines cis/trans-Gemisches von 4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäureethylester als ein kristallines weißes Pulver.
    • BEISPIEL 7
  • 5 g 2-Cyano-3-(p-fluorphenyl)glutarsäurediethylester, erhalten in Beispielen 1 bis 3, wurden zu einem Gemisch von 1,4 g eines kommerziell erhältlichen entwickelten Raney-Nickels und 120 ml Ethanol gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 2,5 atm (Manometerdruck) von Wasserstoff bei 27ºC reagieren lassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Die erhaltene ölige Substanz wurde umkristallisiert unter Gewinnung von 2 g trans-4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäureethylester als ein kristallines weißes Pulver.
  • ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,17-7,20 (m, 2H); 7,00-7,05 (m, 2H); 6,04 (brs, 1H); 3,91-3,98(m, 2H); 3,64 (dd, J = 10, 11 Hz, 1H); 3,50-3,55 (m, 1H); 3,36-3,43 (m, 1H); 2,93-2,99 (m, 1H); 2,74 (dd, J = 6, 18 Hz, 1H); 2,55 (dd, J = 11, 18 Hz, 1H); 0,99 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • ¹&sup9;F NMR (376 MHz, CDCl&sub3;) δ -115,3.
    • BEISPIEL 8
  • 0,1 g des cis/trans-Gemisches von 4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäureethylester, erhalten in Beispielen 4 bis 6, wurden zu 10 ml Toluol gegeben und 26 mg Natriumethoxid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden auf 90ºC erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert unter Gewinnung von 50 mg trans-4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäureethylester.
    • BEISPIEL 9
  • 3,8 g des cis/trans-Gemisches von 4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäureethylester, erhalten in Beispielen 4 bis 6, wurden zu 100 ml Toluol gegeben und 2,7 ml einer 28%igen Methanollösung von Natriummethoxid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden auf 110ºC erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert unter Gewinnung von 3,28 g trans-4-(p- Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäureethylester.
    • BEISPIEL 10
  • Eine Lösung von 1 g trans-4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäureethylester, erhalten in Beispielen 7 bis 9, in 15 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid und 15 ml entwässertem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 17 Stunden auf 50ºC erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Essigsäureethylester und dann Wasser tropfenweise unter Eiskühlung gegeben und letztlich wurden 1 ml einer 10N wässerigen Natriumhydroxidlösung und 5 ml Wasser zugesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet, aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie getrennt unter Gewinnung von 0,52 g trans-4-(p- Fluorphenyl)-3-piperidincarbinol als Kristalle.
  • ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,15-7,19 (m, 2H); 6,97-7,01 (m, 2H); 3,43-3,41 (m, 2H); 3,21-3,26 (m, 1H); 3,12-3,17 (m, 1H); 2,66-2,72 (m, 1H); 2,60 (t, J = 11 Hz, 1H); 2,42 (m, 1H); 1,65-1,86 (m, 3H); 1,55 (s).
  • ¹&sup9;F NMR (376 MHz, CDCl&sub3;) δ -117,2.
    • BEISPIEL 11
  • Eine Lösung von 1,69 g trans-4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäureethylester, erhalten in Beispielen 7 bis 9, in 40 ml entwässertem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 408,8 mg Lithiumaluminiumhydrid und 20 ml entwässertem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis es auf Raumtemperatur erwärmt wurde, und dann 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml Diethylether gegeben und dann wurden tropfenweise 1,4 ml einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet und aufkonzentriert unter Gewinnung von 1,33 g trans-4-(p-Fluorphenyl)-3-piperidincarbinol als Kristalle.
    • BEISPIEL 12
  • 0,1 g trans-4-(p-Fluorphenyl)-3-piperidincarbinol, erhalten in Beispielen 10 und 11, wurden zu einem Gemisch von 30 mg 5%igem Palladium, getragen auf Aktivkohle, 1 ml Wasser und 1 ml Formalin gegeben. Nach Zugabe von 5 ml Ethanol wurde das Reaktionsgemisch gerührt und 2 Stunden Hydrierung bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unterzogen. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde wie erhalten aufkonzentriert und nach Zugabe von Toluol erneut konzentriert. Der Niederschlag wurde in Hexan umkristallisiert und durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 83 mg trans-4-(p-Fluorphenyl)--1-methyl-3- piperidincarbinol.
  • ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,15-7,19 (m, 2H); 6,97-7,01 (m, 2H); 3,41 (dd, J = 3, 11 Hz, 1H); 3,24 (dd J = 6, 11 Hz, 1H); 3,19 (d, J = 11 Hz, 1H); 2,99 (d, J = 11 Hz, 1H); 2,38 (s, 3H); 2,34 (m, 1H); 1,79-2,08 (m, 5H); 1,19 (brs, 1H).
  • ¹&sup9;F NMR (376 MHz, CDCl&sub3;) δ -117,0.
    • BEISPIEL 13
  • 3 g trans-4-(p-Fluorphenyl)-3-piperidincarbinol, erhalten in Beispielen 10 und 11, wurden zu einem Gemisch von 1 g kommerziell erhältlichem entwickelten Raney- Nickel und 15 ml Formalin gegeben und 105 ml Methanol wurden unter Rühren zugesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 50 bis 60ºC für 4 Stunden unter einem Druck von 2,5 atm (Manometerdruck) Wasserstoff zur Hydrierung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert, dann mit Wasser verdünnt und in Chloroform extrahiert. Die so erhaltene organische Schicht wurde aufkonzentriert und nach Zugabe von Toluol erneut konzentriert. Der Niederschlag wurde in Hexan umkristallisiert und durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 2,9 g trans-4-(p-Fluorphenyl)-1-methyl-3- piperidincarbinol.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, effizient und leicht ein als Zwischenprodukt zur Synthese von Arzneimitteln (wie Paroxetin) aus einem billigen und leicht verfügbaren Cyanessigsäurederivat und einem Zimtsäurederivat verwendbares 4-Aryl-3-piperidincarbinol herzustellen.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung eines durch die allgemeine Formel (2) wiedergegebenen Piperidincarbinols, das den Schritt der Reduktion des trans- Isomers einer durch die allgemeine Formel (1) wiedergegebenen Verbindung umfasst:
wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt und X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Arylthiogruppe oder CmF2m+1-, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist; darstellt und wobei die Reduktion einer durch die allgemeine Formel (1) wiedergegebenen Verbindung in Gegenwart eines Hydridreduktionsmittels oder eines Metallhydridreduktionsmittels durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, das außerdem den Schritt der Herstellung einer durch die allgemeine Formel (1') wiedergegebenen Verbindung, worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, umfasst, der die Reduktion der Cyanogruppe eines durch die allgemeine Formel (3) wiedergegebenen Cyanoglutarsäurederivats und gleichzeitig intramolekulare Cyclisierung des Cyanoglutarsäurederivats umfasst:
wobei jeder der Reste R² und R³ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt und Z ein Halogenatom darstellt und wobei die Reaktion unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines metallischen Katalysators ausgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Reduktion und gleichzeitige intramolekulare Cyclisierung einer durch die allgemeine Formel (3) wiedergegebenen Verbindung unter Verwendung von Wasserstoff als Reduktionsmittel in Gegenwart eines metallischen Katalysators bei einem Druck von weniger als 20 Atmosphären durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei eine Verbindung (1') als ein cis/trans-Gemisch zu Verbindung (1) als ein trans-Isomer isomerisiert wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei X ein Fluoratom in Parastellung darstellt, Z ein Fluoratom darstellt, R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt und/oder R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt.
6. Verfahren nach einem der Anspruche 1 bis 5, wobei R¹ eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, das den Schritt des Umwandelns von R¹ eines durch die allgemeine Formel (2) wiedergegebenen Piperidincarbinols, worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, in eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe umfasst:
wobei X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Arylthiogruppe oder CmF2m+1-, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist, darstellt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das die nachstehende Folge von Schritten (i) bis (v) umfasst:
(i) einen Schritt der konjugierten Addition eines Cyanessigsäureesters an einen p-Fluorzimtsäureester zu einem 2-Cyano-3-(p-fluorphenyl)- glutarsäurediester;
(ii) einen Schritt der Hydrierung des 2-Cyano-3-(p-fluorphenyl)glutarsäurediesters in Gegenwart eines metallischen Katalysators zu einem cis/trans-Gemisch eines 4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidincarbonsäureesters;
(iii) einen Schritt der Behandlung des cis/trans-Gemisches mit einer Base oder einer Säure zu einem trans-4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3-piperidin-3-carbonsäureester;
(iv) einen Schritt der Reduktion des trans-4-(p-Fluorphenyl)-6-oxo-3- piperidincarbonsäureesters zu trans-4-(p-Fluorphenyl)-3-piperidincarbinol, und
(v) einen Schritt der Umsetzung des trans-4-(p-Fluorphenyl)-3-piperidincarbinols mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd unter einer reduktiven Atmosphäre zu trans-4-(p-Fluorphenyl)-1-methyl-3-piperidincarbinol.
8. Verbindung, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (1'):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt und Z ein Halogenatom darstellt.
9. Cyanoglutarsäurederivat, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (3)
worin jeder der Reste R² und R³ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt und Z ein Halogenatom darstellt.
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