JPH09278754A - ピペリジンカルビノール類の製造方法 - Google Patents

ピペリジンカルビノール類の製造方法

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JPH09278754A JP8092791A JP9279196A JPH09278754A JP H09278754 A JPH09278754 A JP H09278754A JP 8092791 A JP8092791 A JP 8092791A JP 9279196 A JP9279196 A JP 9279196A JP H09278754 A JPH09278754 A JP H09278754A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】パロキセチンの合成中間体として有用なトラン
ス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチル−３−
ピペリジンカルビノール等の製造方法を提供する。 【解決手段】一般式（１）で表される化合物のトランス
体を還元して一般式（２）で表されるピペリジンカルビ
ノール類を製造する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬品の合成中間体
として有用なピペリジンカルビノール類の製造方法に関
する。特に、抗鬱剤またはパーキンソン病治療薬として
有用なパロキセチンの重要中間体であるトランス−４−
（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチル−３−ピペリジ
ンカルビノールの製造方法に関する。さらに本発明は、
このピペリジンカルビノール類の製造に有用な中間体や
その製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】これ
まで、医薬品の合成に有用な４−アリール−３−ピペリ
ジンカルビノール類の製造方法として、以下に示すよう
な（ａ）〜（ｄ）の４種類の方法が知られていた。
【０００３】（ａ）下記一般式（４）で表される４−ア
リール−３−ピペリジンカルボン酸エステルを水素化リ
チウムアルミニウムで還元する方法(US3912743) 。
【０００４】
【化８】
【０００５】［一般式（４）においては、Ｒ11は低級ア
ルキル基またはアリール基であり、Ｒ12は低級アルキル
基であり、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、
またはメルカプト基である。］
【０００６】一般式（４）で表される化合物を合成する
には、アリールグリニャール試薬とアレコリンを反応さ
せる方法(J.Org.Chem.,1957,22,201) 、アリールグリニ
ャール試薬とニコチン酸エステルを反応させることから
はじめ、４−アリール−１−メチル−３−アルコキシカ
ルボニルピリジニウム塩を白金触媒による水素化で還元
するなど一連の工程を経る方法(US4861893) などがあ
る。
【０００７】しかし、前者の方法は高価で刺激性のある
アレコリンを原料として用いているところに問題があ
り、またアレコリンに対するグリニャール試薬の共役的
付加反応は１，２−付加反応との競争反応であり、反応
ではこれらの反応生成物の混合物が得られるため、目的
物の単離精製が非常に困難であり、収率も概して低い。
また後者の方法は工程数が多いことなどの理由で製造の
効率およびコストにおいて実用的ではない。
【０００８】（ｂ）下記一般式（５）で表される４−ア
リール−２，６−ジオキソ−３−ピペリジンカルボン酸
エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元する方法
（特公平6-96551 ）。
【０００９】
【化９】
【００１０】［一般式（５）においては、Ｒ11は水素原
子、低級アルキル基またはアルアルキル基であり、Ｒ12
は低級アルキル基であり、Ｙは水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、アルアルキルオキシ基、トリフル
オロアルキル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、またはメ
ルカプト基である。］
【００１１】一般式（５）で表される化合物を合成する
には、けい皮酸誘導体にＮ−置換アミドマロン酸エステ
ルを共役的に付加させる方法、けい皮酸誘導体にアミド
マロン酸エステルを共役的に付加させた後Ｎ−アルキル
化を行う方法（特公平6-96551 ）、けい皮酸アミドにマ
ロン酸エステルを共役的に付加させる方法(EP0374675)
などがある。
【００１２】しかし、前２者の方法は原料のアミドマロ
ン酸エステルは、不均化しやすいなど製造が困難であ
り、一般には高価で入手困難であるうえ、式（５）で表
される化合物の反応性が低く還元されにくいというとこ
ろにも問題がある。後者の方法は原料のけい皮酸アミド
を合成するために遊離したアミン類を用いており、工業
的製造においてはアミン類の悪臭の漏洩防止によるコス
ト上昇が不可避である。
【００１３】（ｃ）一般式（６）で表される４−アリー
ル−３−ヒドロキシメチル−１−アルキルピリジニウム
塩を直接または段階的に還元する方法(US4861893) 。
【００１４】
【化１０】
【００１５】［一般式（６）においては、Ｒ11は水素原
子または低級アルキル基であり、Ｙは水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、アルアルキルオキシ基、トリ
フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、また
はメルカプト基である。］
【００１６】一般式（６）で表される化合物を合成する
には、Jutzらの方法(Chem.Ber.,1966,99,2479)で合成し
た４−アリールニコチンアルデヒドを還元してヒドロキ
シルメチルピリジン誘導体とした後、Ｎ−アルキル化す
るなど一連の変換を行う方法がある。しかし、この一連
の変換を含む方法（ｃ）は非常に工程数が多く、製造の
効率と実用性に問題がある。
【００１７】（ｄ）一般式（７）で表される４−アリー
ル−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン類を還元する方法(Tetrahedron Lett.,198
3,24,5151)。
【００１８】
【化１１】
【００１９】［一般式（７）においては、Ｒ11は低級ア
ルキル基であり、Ｙは水素原子またはハロゲン原子であ
る。］
【００２０】一般式（７）で表される化合物を合成する
には、４−アリール−１−アルキル−１，４，５，６−
テトラヒドロピリジン類とホルムアルデヒドのエン反応
を行う方法(US4007196) 、２−プロペニルアリール誘導
体とメチルアミン、ホルムアルデヒドを反応させる方法
(US4593036) などがある。しかし、この方法では非常に
強い神経毒性を有する４−アリール−１−アルキル−
１，４，５，６−テトラヒドロピリジンを経由せざるを
得ないので、製造の安全性において事実上実施困難であ
る。
【００２１】一方、後述のような４−アリール−６−オ
キソ−３−ピペリジンカルボン酸誘導体を製造する方法
として、２−シアノ−３−アリールグルタル酸誘導体の
シアノ基をアミノ基に還元し、ついで環化する下記２つ
の方法（ｅ）、（ｆ）が知られている。 （ｅ）Koelsch によって報告された２−シアノ−３−フ
ェニルグルタル酸ジエチルについてラネーニッケル触媒
による水素化を行う方法(J.Am.Chem.Soc.,1943,2459)。 （ｆ）Rapoportらによって報告された２−シアノ−３−
（ｍ−メトキシフェニル）グルタル酸ジエチルについて
酸化白金触媒による水素化を行う方法(J.Org.Chem.,197
7,1485) 。
【００２２】しかし、（ｅ）の方法では約１４０気圧の
非常に高い水素圧が使用されており、これは工業的製造
上きわめて実施困難である。またこのような高圧下で
は、ベンゼン環上のハロゲン原子も還元されてしまうの
で、アリール基にハロゲン原子を有する４−アリール−
６−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸誘導体の製造に
は適さない方法である。また、（ｆ）の方法ではシアノ
基の還元と環化を２工程で行っているため製造のコスト
および効率において有利ではない。
【００２３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記既存
方法の問題点を回避すべく、下記一般式（１）で表され
る４−アリール−６−オキソ−３−ピペリジンカルボン
酸誘導体を重要中間体とする下記一般式（２）で表され
るピペリジンカルビノール類の新規な製造方法を見い出
した。本発明は、上記製造方法、新規な４−アリール−
６−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸誘導体、この誘
導体の製造方法などに関する下記の発明である。
【００２４】一般式（１）で表される化合物のトランス
体を還元することを特徴とする一般式（２）で表される
ピペリジンカルビノール類の製造方法。
【００２５】
【化１２】
【００２６】
【化１３】
【００２７】［一般式（１）および（２）において、Ｒ
1 は水素原子、低級アルキル基、またはアルアルキル基
を表す。Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、アリール
基、またはアルアルキル基を表す。Ｘは水素原子、ハロ
ゲン原子、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、
アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、
アリールチオ基、またはＣm Ｆ2m+1−を表す。ｍは１〜
２０の整数。］
【００２８】一般式（１’）で表される化合物。
【００２９】
【化１４】
【００３０】［一般式（１’）において、Ｒ1 は水素原
子、低級アルキル基、またはアルアルキル基を表し、Ｒ
2 は水素原子、低級アルキル基、アリール基、またはア
ルアルキル基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。］
【００３１】一般式（３）で表されるシアノグルタル酸
誘導体のシアノ基を還元すると同時に分子内で環化する
ことを特徴とするＲ1 が水素原子である一般式（１’）
で表される化合物の製造方法。
【００３２】
【化１５】
【００３３】
【化１６】
【００３４】［一般式（１’）および（３）において、
Ｒ2 、Ｒ3 はそれぞれ独立に、水素原子、低級アルキル
基、アリール基、またはアルアルキル基を表し、Ｚはハ
ロゲン原子を表す。］
【００３５】一般式（３）で表されるシアノグルタル酸
誘導体。
【化１７】
【００３６】［一般式（３）において、Ｒ2 、Ｒ3 はそ
れぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール
基、またはアルアルキル基を表し、Ｚはハロゲン原子を
表す。］
【００３７】Ｒ1 が水素原子である一般式（２）で表さ
れるピペリジンカルビノール類のＲ1 を低級アルキル基
またはアルアルキル基に変換することを特徴とするＲ1
が低級アルキル基またはアルアルキル基である一般式
（２）で表されるピペリジンカルビノール類の製造方
法。
【００３８】
【化１８】
【００３９】［一般式（２）において、Ｘは水素原子、
ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルアルキル
基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ
基、アリールチオ基、またはＣm Ｆ2m+1−を表す。ｍは
１〜２０の整数。］
【００４０】下記（イ）〜（ホ）の工程を順次実施する
ことによるトランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−
１−メチル−３−ピペリジンカルビノールの製造方法。 （イ）ｐ−フルオロけい皮酸エステルにシアノ酢酸エス
テルを共役的に付加させて２−シアノ−３−（ｐ−フル
オロフェニル）グルタル酸ジエステルを製造する工程。 （ロ）上記２−シアノ−３−（ｐ−フルオロフェニル）
グルタル酸ジエステルを金属系触媒の存在下で水素で水
素化し、４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−オキソ−
３−ピペリジンカルボン酸エステルのシス／トランス混
合物を製造する工程。 （ハ）上記シス／トランス混合物を塩基または酸で処理
して、トランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−
オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステルを製造する
工程。 （ニ）上記トランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−
６−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステルを還元
して、トランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−
ピペリジンカルビノールを製造する工程。 （ホ）上記トランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−
３−ピペリジンカルビノールを還元的雰囲気下でホルム
アルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させてト
ランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチル−
３−ピペリジンカルビノールを製造する工程。
【００４１】
【発明の実施の形態】本明細書の以上の説明および以下
の説明において、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６
個を意味する。より好ましい低級の有機基は炭素数１〜
４の有機基である。「アルキル基」としては低級のも
の、すなわち「低級アルキル基」が好ましく、「低級ア
ルキル基」としては炭素数１〜２のもの、すなわちメチ
ル基とエチル基が特に好ましい。「低級アルキル基」の
適当な例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基、ペンチル基、イソアミル基、ヘキシル基、１，１，
２−トリメチルプロピル基などが挙げられる。
【００４２】「アルコキシ基」としては、低級アルコキ
シ基が好ましく、その適当な例としては、メトキシ基、
エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基などが
挙げられる。「ジアルキルアミノ基」としては、低級ア
ルキルアミノ基が好ましく、その適当な例としては、ジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。
「アルキルチオ基」としては、低級アルキルチオ基が好
ましく、その適当な例としては、メチルチオ基、エチル
チオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などが挙げられ
る。
【００４３】さらに、本明細書の以上の説明および以下
の説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリー
ル基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、フェニル基
やその誘導体が好ましい。その適当な例としては、フェ
ニル基、トリル基、メトキシフェニル基、ｐ−ハロフェ
ニル基などが挙げられる。また「アルアルキル基」とは
アリール基置換アルキル基をいい、そのアルキル基の炭
素数は４以下が好ましい。その適当な例としては、ベン
ジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基
などが挙げられる。「アリールチオ基」とは、アリール
基置換チオ基をいい、その適当な例としては、フェニル
チオ基、トリルチオ基などが挙げられる。
【００４４】一般式（１）で表される化合物［以下化合
物（１）という］のうちで好ましいものは、Ｒ2 が水素
原子または低級アルキル基で、Ｘがパラ位に存在するハ
ロゲン原子である化合物である。化合物（１）のうちで
さらに好ましいのは、Ｒ1 が水素原子、メチル基、また
はベンジル基であり、Ｒ2 がメチル基またはエチル基で
あり、Ｘがパラ位に存在するフッ素原子である化合物で
ある。
【００４５】一般式（２）で表されるピペリジンカルビ
ノール類［以下化合物（２）という］はその式が示すよ
うにベンゼン環とカルビノール基とがトランス位にある
トランス体であり、このトランス体が医薬等の中間体と
して特に有用である。この化合物（２）を製造するため
には、化合物（１）は化合物（２）と同じトランス体で
ある必要がある。一方後述の化合物（１）の製造方法に
よって得られる化合物（１）はシス／トランス混合物で
ある。したがって、この方法で得られたシス／トランス
混合物である化合物（１）を用いて化合物（２）を製造
する場合は、このシス／トランス混合物からトランス体
のみを得る必要がある。トランス体を得る方法としては
後述の方法が好ましい。
【００４６】また、後述の化合物（１）の製造方法によ
って得られる化合物（１）は、Ｒ1が水素原子である化
合物である。したがって、この方法で得られたＲ1 が水
素原子である化合物（１）を用いてＲ1 が水素原子以外
の置換基である化合物（２）を製造する場合は、Ｒ1 を
水素原子以外の置換基に変換した化合物（１）を用いて
化合物（２）を製造するか、またはＲ1 が水素原子であ
る化合物（２）を製造した後Ｒ1 を水素原子以外の基に
変換する方法が用いられる。
【００４７】化合物（１）のうちＸがハロゲン原子であ
りかつフェニル基のパラ位に存在する化合物、すなわ
ち、一般式（１’）で表される化合物［以下化合物
（１’）という］、は新規であり、また化合物（１）の
うちで好ましい化合物である。化合物（１’）のうちで
好ましいものは、Ｒ2 が水素原子または低級アルキル基
である化合物である。化合物（１’）のうちでさらに好
ましいものは、Ｒ1 が水素原子、メチル基、またはベン
ジル基であり、Ｒ2 がメチル基またはエチル基であり、
Ｚがフッ素原子である化合物である。
【００４８】化合物（１）および化合物（１’）のうち
で好ましい具体的化合物としては、下記の化合物があ
る。下記のアルキルエステルとしては、メチルエステル
またはエチルエステルが好ましい。トランス−４−（ｐ
−フルオロフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジンカ
ルボン酸のアルキルエステル。トランス−４−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−３−ピペ
リジンカルボン酸のアルキルエステル。トランス−１−
ベンジル−４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−オキソ
−３−ピペリジンカルボン酸のアルキルエステル。
【００４９】前記のように、２−シアノ−３−アリール
グルタル酸誘導体のシアノ基をアミノ基に還元しついで
環化する、４−アリール−６−オキソ−３−ピペリジン
カルボン酸誘導体を製造する方法は基本的に公知であ
る。しかし、アリール基にハロゲン原子を有する２−シ
アノ−３−（ハロアリール）グルタル酸誘導体について
はこの方法が適用できることは知られていず、またこの
公知の方法をそのまま適用しても充分な収率で目的物を
製造できないと考えられる。また、この式（３）で表さ
れるシアノグルタル酸誘導体［以下化合物（３）とい
う］は新規な化合物である。この化合物（３）における
Ｒ3 は水素原子または低級アルキル基であることが好ま
しく、特にメチル基またはエチル基であることが好まし
い。Ｚはフッ素原子であることが好ましい。
【００５０】本発明の製造方法について、以下にまず化
合物（１）から化合物（２）を製造する方法を説明す
る。化合物（１）のトランス体を還元することにより化
合物（２）であるピペリジンカルビノール類が得られ
る。この反応は通常反応溶媒中で行われる。
【００５１】還元剤としては、ヒドリド系還元剤または
金属水素化物類還元剤が好ましく、その適当な例として
は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水
素化ホウ素ナトリウム、トリ（ｔ−ブトキシ）水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム、アラン、ジボランなどが挙げられる。
【００５２】反応溶媒としてはそれ自身が還元されない
溶媒であればよく、飽和炭化水素系溶媒、アレーン系溶
媒、エーテル系溶媒などが好ましく、水素化ホウ素ナト
リウムとその誘導体を還元剤として用いる場合ではアル
コール系溶媒または含水系溶媒が好ましい。
【００５３】反応溶媒の適当な例としては、ペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−
ブタノール、エチレングリコール、グリセリン、メチル
セロソルブ、エチルセロソルブなどが挙げられる。
【００５４】この方法における反応温度は０〜１００℃
が好ましく、５〜８０℃が特に好ましい。この方法とし
ては特に、水素化リチウムアルミニウムを還元剤として
用い、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中で反
応するのが特に好ましい。
【００５５】次に、化合物（３）から化合物（１’）を
製造する方法について説明する。化合物（３）のシアノ
基を還元すると同時に分子内で環化することによりＲ1
が水素原子である化合物（１’）が得られる。この還元
と環化の反応は金属系触媒の存在下で水素を用いて行う
ことが好ましい。金属系触媒と水素を用いることによ
り、比較的低圧で反応を行うことができ、また選択性を
向上させうる。反応温度は５〜１００℃が好ましく、２
５〜６０℃が特に好ましい。また、圧力は通常２０気圧
（ゲージ圧）以下の低圧が用いられるが、１〜５気圧が
好ましく、１〜３気圧が特に好ましい。
【００５６】金属系触媒としては一般に接触還元に用い
る金属系触媒であればよく、その例としては、パラジウ
ム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、酸化白金、ラネ
ーコバルトなどが挙げられる。なかでも、安価なラネー
ニッケル触媒が特に好ましい。この反応は通常反応溶媒
中で行われる。反応溶媒としては、基質である化合物
（３）を溶解するものであり、かつそれ自身が水素化さ
れないものが用いられる。たとえばエーテル類、ハロゲ
ン置換炭化水素類、アレーン類、飽和炭化水素類、アル
コール類、エステル類、酸無水物類などが使用できる。
【００５７】その反応溶媒の適当な例としては、ジエチ
ルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トル
エン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オク
タノール、デカノール、ドデカノール、酢酸エチル、酢
酸メチル、プロピオン酸メチル、無水酢酸などが挙げら
れる。なかでも低級アルコール類が特に好ましく、その
適当な例としては、メタノール、エタノール、１−プロ
パノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブ
タノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノー
ル、シクロヘキサノール、エチレングリコール、グリセ
リン、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ジエチレ
ングリコールなどが挙げられる。メタノール、エタノー
ル、２−プロパノール、ｔ−ブタノールなどの低級アル
カノールが最も好ましい。
【００５８】化合物（１’）以外の化合物（１）も、化
合物（３）と同種の対応する化合物より上記と同様の方
法で製造できる。上記の金属系触媒を用いた水素化によ
り、たとえＸがハロゲン原子以外の場合であっても、比
較的低圧で高選択的に化合物（１）を製造できる。
【００５９】上記方法などで得られた化合物（１）は、
シス／トランス異性体の混合物であることが多い。パロ
キセチン等の製造にはトランス体が必要とされるのでこ
のシス／トランス異性体よりトランス体のみを得ること
が好ましい。その方法としてはシス体よりもトランス体
が安定であることを利用してシス体をトランス体に変換
する方法がある。具体的には、異性体混合物を溶媒中で
適当な塩基または酸で処理することによりシス体をトラ
ンス体に変換してトランス体のみを得る方法が好まし
い。また、上記化合物（３）から化合物（１）を製造す
る方法において、比較的温和な反応条件（たとえば比較
的低い反応温度）を採用することによりトランス体を優
先的に生成させることもできる。
【００６０】塩基としては、アルカリ金属水素化物、ア
ルカリ土類金属水素化物、アルコキシド類、アルキル金
属類、金属アミド類、水酸化物類、またはアミン類など
が好ましく、その適当な例としては、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキ
シド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチ
ルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ナトリウムアミド、
カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などが挙げら
れる。
【００６１】溶媒としては、飽和炭化水素系溶媒、アレ
ーン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、また
はアミドやスルホキシドなどの極性溶媒が好ましく、そ
の適当な例としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテ
ル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタ
ノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロ
リジノン、ヘキサメチルリン酸アミド、ピリジンなどが
挙げられる。
【００６２】アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類
金属水素化物を塩基として用いる場合では、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性
溶媒を用いることが好ましく、アミド類やアルキル金属
類を塩基として用いる場合では、ペンタン、ヘキサンな
どの炭化水素系溶媒またはジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル系溶媒が好ましい。
【００６３】アミン類や水酸化物類を塩基として用いる
場合では、トルエンなどのアレーン系溶媒、メタノール
やエタノールなどのアルコール系溶媒またはジメチルス
ルホキシドなどの極性溶媒が好ましく、アルコキシド類
を塩基として用いる場合は対応するアルコールが好まし
い。また酸としては、鉱酸または有機酸が好ましく、そ
の適当な例としては、硫酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、カンファースルホン酸などが挙げられ
る。
【００６４】酸を用いる場合の溶媒としては、飽和炭化
水素系溶媒、アレーン系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲ
ン置換炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、または水系
溶媒が好ましい。その適当な例としては、ペンタン、ヘ
キサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、ジエチルエー
テル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタ
ン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−
ブタノール、エチレングリコール、グリセリン、メチル
セロソルブ、エチルセロソルブ、水などが挙げられる。
【００６５】Ｒ1 が水素原子である化合物（１）や化合
物（２）のＲ1 を水素原子以外の置換基に変換する方法
は特に限定されない。しかし、Ｒ1 が水素原子である化
合物（１）のＲ1 を低級アルキル基またはアルアルキル
基である化合物（１）に変換する方法としては、塩基の
存在下でアルキル化剤と反応させる方法が好ましい。ま
た、Ｒ1 が水素原子である化合物（２）のＲ1 を低級ア
ルキル基またはアルアルキル基に変換する方法として
は、アルデヒド、ケトンまたはそれらの等価体を還元的
雰囲気下で反応させる方法が好ましい。
【００６６】上記化合物（１）のＲ1 を変換する方法に
おいて用いられる塩基の適当な例としては、水素化ナト
リウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、アルキルリチウムなどが挙げら
れる。またここで用いられるアルキル化剤としては、ハ
ロゲン化低級アルキル、スルホン酸低級エステル、また
はハロゲン化アルアルキルであることが好ましく、その
適当な例としては、ヨードメタン、ヨードエタン、ブロ
モエタン、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、臭化ベンジル
などが挙げられる。
【００６７】前記化合物（２）のＲ1 を変換する方法に
用いられるアルデヒドとしては、目的とするＲ1 に応じ
て、たとえば、アセトアルデヒド、ホルムアルデヒド、
ブチルアルデヒド、ベンズアルデヒドなどを使用でき
る。同様にケトンとしては、たとえば、アセトン、ジエ
チルケトン、ベンゾフェノンなどを使用できる。アルデ
ヒドやケトンの等価体としては、対応するアセタール類
やアルデヒド多量体（すなわち、パラホルムアルデヒ
ド、１，３，５−トリオキサン、パラアルデヒドなど）
がある。アセタール類を用いる場合は、適当な酸（たと
えば、塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ト
リフルオロ酢酸など）を添加することが望ましい。ま
た、Ｒ1 が２級のアルキル基またはアルアルキル基であ
る化合物（２）は、Ｒ1 が水素原子である化合物（２）
とケトン類を反応させてできたイミニウム塩類にアルキ
ル金属などの求核剤を付加させることによって製造でき
る。
【００６８】還元的雰囲気下で反応させるための還元剤
としては、一般にイミン類を還元するものであればよ
く、たとえば、金属系触媒存在下における水素、水素化
ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム
のようなヒドリド還元剤、ギ酸およびその誘導体などの
還元剤などを使用できる。還元的雰囲気下の反応のより
好ましいものは、金属系触媒の存在下での水素による水
素化である。この水素化においては、前記した水素を用
いる還元反応における金属系触媒を使用できる。同様に
反応溶媒や反応条件も前記のものを使用できる。この場
合の最も好ましい方法は、活性炭に担持された金属パラ
ジウム触媒またはラネーニッケル触媒の存在下で常圧下
または加圧下で水素化を行う方法である。この水素化や
水素化ホウ素ナトリウムなどを還元剤として用いる還元
には、アルコール系溶媒または含水系溶媒の使用が好ま
しい。
【００６９】溶媒の適当な例としては、ペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メ
タノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノ
ール、エチレングリコール、グリセリン、メチルセロソ
ルブ、エチルセロソルブなどが挙げられる。
【００７０】化合物（３）を製造する方法としては、一
般式（８）で表されるけい皮酸エステルに塩基の存在下
でシアノ酢酸エステルを共役的に付加させる方法が好ま
しい。
【００７１】
【化１９】
【００７２】［一般式（８）においてＲ4 は、水素原
子、低級アルキル基、アリール基、またはアルアルキル
基を表し、Ｚは一般式（３）中のＺと同一のものを表
す。］
【００７３】Ｒ4 は化合物（３）におけるＲ3 と同一で
ある必要はないが、エステル変換が不必要であることな
どよりＲ4 はＲ3 と同一であることが好ましい。この反
応に用いる塩基としては、アルカリ金属水素化物、アル
カリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカ
リ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルコキシ
ド、金属アミド、アルキル金属などが好ましい。その適
当な例としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、水素化カルシウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイ
ソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリ
チウム、ｔ−ブチルリチウムなどが挙げられる。
【００７４】この反応は通常反応溶媒中で行われ、反応
溶媒としては飽和炭化水素系溶媒、アレーン系溶媒、エ
ーテル系溶媒、アルコール系溶媒、またはアミドやスル
ホキシドなどの極性溶媒が好ましい。適当な反応溶媒の
例としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ｔ−
ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、
エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ジノン、ヘキサメチルリン酸アミド、ピリジンなどが挙
げられる。
【００７５】アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類
金属水素化物を塩基として用いる場合には、反応溶媒と
しては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどの極性溶媒を用いることが好ましく、アミ
ド類やアルキル金属類を塩基として用いる場合では、反
応溶媒としては、ペンタン、ヘキサンなどの炭化水素系
溶媒またはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど
のエーテル系溶媒が好ましい。
【００７６】炭酸塩類や水酸化物類を塩基として用いる
場合では、反応溶媒としては、アルコール系溶媒または
極性溶媒が好ましく、アルコキシド類を塩基として用い
る場合は対応するアルコールが反応溶媒として好まし
い。なかでも化合物（３）中のＲ2 およびＲ3 と対応す
るアルコールおよびアルコキシドを反応溶媒として用い
ることが最も好ましい。たとえば、Ｒ2 とＲ3 がエチル
基の場合ではエタノール中でエトキシドを塩基として用
いるのが好ましい。
【００７７】本発明の主たる目的の１つはトランス−４
−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチル−３−ピペリ
ジンカルビノールの製造方法の提供にある。上記した方
法を組み合わせることにより、ｐ−フルオロけい皮酸エ
ステルを出発物質としてトランス−４−（ｐ−フルオロ
フェニル）−１−メチル−３−ピペリジンカルビノール
を製造できる。この方法としては前記（イ）〜（ホ）の
工程を順次実施する方法が好ましい。各工程の詳細は前
記した通りである。
【００７８】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００７９】［例１］シアノ酢酸エチル１２ｇをエタノ
ール２０ｍＬに溶かし、これに氷冷下でナトリウムエト
キシド８ｇとエタノール４０ｍＬを加え、さらにｐ−フ
ルオロけい皮酸エチル２０ｇとエタノール４０ｍＬを加
えて２０時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液
を氷２００ｇと濃塩酸１０ｍＬの混合物中に入れて、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥して濃縮し、シリ
カゲルでカラムクロマト分離（ヘキサン：酢酸エチル＝
９：１）を行うことによって２−シアノ−３−（ｐ−フ
ルオロフェニル）グルタル酸ジエチル１５ｇをジアステ
レオマー混合物として得た。
【００８０】1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.27-7.33(m,2
H);7.01-7.06(m,2H);4.1-4.2(m,4H);3.78-4.01(m,2H);
2.81-3.03(m,2H);1.13-1.23(m,6H)．19 F NMR(376MHz,CDCl3,CFCl3=0ppm 以下同様) δ -11
3.9;-114.0．
【００８１】［例２］シアノ酢酸エチル１２．９ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１８ｍＬに溶かし、これ
を氷冷下で水素化ナトリウム４．５ｇとＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド４０ｍＬの混合物中に滴下し、室温で
１．５時間撹拌した後ｐ−フルオロけい皮酸エチル２０
ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１８ｍＬ溶液を加え
て５０〜６０℃で２１時間加熱した。氷冷下で乾燥した
エタノール３０ｍＬを加え、さらに酢酸のエタノール溶
液を加えた。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を乾燥して濃縮し、シリカゲルでカラムクロ
マト分離（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を行うこと
によって２−シアノ−３−（ｐ−フルオロフェニル）グ
ルタル酸ジエチル２３．９ｇをジアステレオマー混合物
として得た。
【００８２】［例３］シアノ酢酸エチル１ｇを脱水した
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かし、氷冷下
で水素化ナトリウム０．５ｇを加え、室温で３０分間撹
拌した後ｐ−フルオロフェニルけい皮酸エチル１．５ｇ
を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で
エタノールを加えて氷水に注ぎ、ヘキサンと酢酸エチル
の混合溶媒で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥して
濃縮して得られた油状物をシリカゲルでカラムクロマト
分離（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）して２−シアノ
−３−（ｐ−フルオロフェニル）グルタル酸ジエチル
１．８ｇをジアステレオマー混合物として得た。
【００８３】［例４］例１〜３の方法で得られた２−シ
アノ−３−（ｐ−フルオロフェニル）グルタル酸ジエチ
ル５ｇを市販の展開済みラネーニッケル１ｇとエタノー
ル１００ｍＬの混合物に入れ、３気圧（ゲージ圧）の水
素圧をかけて５０℃で６時間加熱した。反応混合物をセ
ライトで濾過し、濾液を濃縮して得られた油状物に酢酸
エチルを加えて濃縮し、ヘキサンを加えて結晶性白色粉
末として４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−オキソ−
３−ピペリジンカルボン酸エチル３．３ｇをシス／トラ
ンスの混合物として得た。
【００８４】1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.12-7.20(m,2
H);6.98-7.04(m,2H);6.48(brs,1H);3.9-4.1(m,2H);3.3-
3.8(m,3H);2.5-3.1(m,3H);0.97-1.21(m,3H) ．19 F NMR(376MHz,CDCl3) δ -115.3;-115.5．
【００８５】［例５］例１〜３の方法で得られた２−シ
アノ−３−（ｐ−フルオロフェニル）グルタル酸ジエチ
ル１０ｇを市販の展開済みラネーニッケル２．８ｇとメ
タノール１２０ｍＬの混合物に入れ、２．５気圧（ゲー
ジ圧）の水素圧をかけて６０℃で５時間加熱した。反応
混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して得られた油
状物を再結晶させて結晶性白色粉末として４−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジンカルボ
ン酸エチル７．４ｇをシス／トランスの混合物として得
た。
【００８６】［例６］例１〜３の方法で得られた２−シ
アノ−３−（ｐ−フルオロフェニル）グルタル酸ジエチ
ル５ｇを市販の展開済みラネーニッケル１．４ｇと２−
プロパノール１２０ｍＬの混合物に入れ、２．５気圧
（ゲージ圧）の水素圧をかけて５０℃で２．５時間加熱
した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して
得られた油状物を再結晶させて結晶性白色粉末として４
−（ｐ−フルオロフェニル）−６−オキソ−３−ピペリ
ジンカルボン酸エチル３．４ｇをシス／トランスの混合
物として得た。
【００８７】［例７］例１〜３の方法で得られた２−シ
アノ−３−（ｐ−フルオロフェニル）グルタル酸ジエチ
ル５ｇを市販の展開済みラネーニッケル１．４ｇとエタ
ノール１２０ｍＬの混合物に入れ、２．５気圧（ゲージ
圧）の水素圧をかけて２７℃で６時間反応した。反応混
合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して得られた油状
物を再結晶させて結晶性白色粉末としてトランス−４−
（ｐ−フルオロフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジ
ンカルボン酸エチル２ｇを得た。
【００８８】1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.17-7.20(m,2
H);7.00-7.05(m,2H);6.04(brs,1H);3.91-3.98(m,2H);3.
64(dd,J=10,11Hz,1H);3.50-3.55(m,1H);3.36-3.43(m,1
H);2.93-2.99(m,1H);2.74(dd,J=6,18Hz,1H);2.55(dd,J=
11,18Hz,1H);0.99(t,J=7Hz,3H) ．19 F NMR(376MHz,CDCl3) δ -115.3 ．
【００８９】［例８］例４〜６の方法で得られた４−
（ｐ−フルオロフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジ
ンカルボン酸エチルのシス／トランス混合物０．１ｇを
トルエン１０ｍＬに加え、ナトリウムエトキシド２６ｍ
ｇを加えて９０℃で５時間加熱した。反応混合物を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出して得られた抽出物を水で洗
浄し、乾燥して濃縮してトランス−４−（ｐ−フルオロ
フェニル）−６−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エ
チル５０ｍｇを得た。
【００９０】［例９］例４〜６の方法で得られた４−
（ｐ−フルオロフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジ
ンカルボン酸エチルのシス／トランス混合物３．８ｇを
トルエン１００ｍＬに加え、ナトリウムメトキシドの２
８％メタノール溶液２．７ｍＬを加えて１１０℃で２．
５時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出して得られた抽出物を水で洗浄し、乾燥して濃縮
してトランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−オ
キソ−３−ピペリジンカルボン酸エチル３．２８ｇを得
た。
【００９１】［例１０］例７〜９の方法で得られたトラ
ンス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−オキソ−３
−ピペリジンカルボン酸エチル１ｇを脱水したテトラヒ
ドロフラン１５ｍＬに溶かして、水素化リチウムアルミ
ニウム０．３ｇと脱水テトラヒドロフラン１５ｍＬの混
合物の中に氷冷下で滴下した。反応混合物を室温で２時
間撹拌し、さらに５０℃で１７時間加熱した。反応混合
物に氷冷下で酢酸エチルを滴下し、さらに水を滴下して
最後に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬと水５ｍＬ
を加えて室温で１時間撹拌した後、セライトで混合物を
濾過し、濾液を乾燥濃縮してカラムクロマト分離により
トランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ピペリ
ジンカルビノール０．５２ｇを結晶として得た。
【００９２】1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.15-7.19(m,2
H);6.97-7.01(m,2H);3.43-3.41(m,2H);3.21-3.26(m,1
H);3.12-3.17(m,1H);2.66-2.72(m,1H);2.60(t,J=11Hz,1
H);2.42(m,1H);1.65-1.86(m,3H);1.55(s) ．19 F NMR(376MHz,CDCl3) δ -117.2 ．
【００９３】［例１１］例７〜９の方法で得られたトラ
ンス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−オキソ−３
−ピペリジンカルボン酸エチル１．６９ｇを脱水したテ
トラヒドロフラン４０ｍＬに溶かして、水素化リチウム
アルミニウム４０８．８ｍｇと脱水テトラヒドロフラン
２０ｍＬの混合物の中に氷冷下で滴下した。反応混合物
を室温になるまで撹拌し、さらに８時間加熱還流した。
反応混合物にジエチルエーテル３０ｍＬを加え、氷冷下
で炭酸水素ナトリウム水溶液１．４ｍＬを滴下し、室温
で１時間撹拌した後、セライトで混合物を濾過し、濾液
を乾燥して濃縮してトランス−４−（ｐ−フルオロフェ
ニル）−３−ピペリジンカルビノール１．３３ｇを結晶
として得た。
【００９４】［例１２］例１０〜１１の方法で得られた
トランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ピペリ
ジンカルビノール０．１ｇを５％パラジウム担持活性炭
３０ｍｇと水１ｍＬ、ホルマリン１ｍＬの混合物に入
れ、エタノール５ｍＬを加えて撹拌し、室温常圧で２時
間水素化を行った。反応混合物をセライトで濾過し、濾
液を濃縮して水で薄め、クロロホルムで抽出して得た有
機層を濃縮し、さらにトルエンを加えて濃縮して析出し
た結晶をヘキサンから濾集してトランス−４−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−１−メチル−３−ピペリジンカルビ
ノール８３ｍｇを得た。
【００９５】1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.15-7.19(m,2
H);6.97-7.01(m,2H);3.41(dd,J=3,11Hz,1H);3.24(dd,J=
6,11Hz,1H);3.19(d,J=11Hz,1H);2.99(d,J=11Hz,1H);2.3
8(s,3H);2.34(m,1H);1.79-2.08(m,5H);1.19(brs,1H) ．19 F NMR(376MHz,CDCl3) δ -117.0 ．
【００９６】［例１３］例１０〜１１の方法で得られた
トランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ピペリ
ジンカルビノール３ｇを市販の展開済ラネーニッケル触
媒１ｇとホルマリン１５ｍＬの混合物に入れ、メタノー
ル１０５ｍＬを加えて撹拌し、２．５気圧（ゲージ圧）
の水素圧をかけて５０〜６０℃で４時間加熱して水素化
を行った。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮
して水で薄め、クロロホルムで抽出して得た有機層を濃
縮し、さらにトルエンを加えて濃縮して析出した結晶を
ヘキサンから濾集してトランス−４−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−１−メチル−３−ピペリジンカルビノール
２．９ｇを得た。
【００９７】
【発明の効果】医薬品（たとえばパロキセチン）の合成
中間体として有用な４−アリール−３−ピペリジンカル
ビノール類を安価で入手容易なシアノ酢酸誘導体とけい
皮酸誘導体から効率よくかつ容易に製造できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森 信明 千葉県市原市五井海岸10番地 旭硝子株式 会社千葉工場内 (72)発明者 西野 次朗 千葉県市原市五井海岸10番地 旭硝子株式 会社千葉工場内 (72)発明者 大藏 和弘 千葉県市原市五井海岸10番地 旭硝子株式 会社千葉工場内

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１）で表される化合物のトランス
    体を還元することを特徴とする一般式（２）で表される
    ピペリジンカルビノール類の製造方法。 【化１】 【化２】 ［一般式（１）および（２）において、Ｒ1 は水素原
    子、低級アルキル基、またはアルアルキル基を表す。Ｒ
    2 は水素原子、低級アルキル基、アリール基、またはア
    ルアルキル基を表す。Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ア
    ルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシ
    基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、アリールチ
    オ基、またはＣm Ｆ2m+1−を表す。ｍは１〜２０の整
    数。］
  2. 【請求項２】Ｘがパラ位に存在するフッ素原子であり、
    Ｒ1 が水素原子、メチル基またはベンジル基であり、Ｒ
    2 が水素原子または低級アルキル基である、請求項１の
    製造方法。
  3. 【請求項３】一般式（１’）で表される化合物。 【化３】 ［一般式（１’）において、Ｒ1 は水素原子、低級アル
    キル基、またはアルアルキル基を表し、Ｒ2 は水素原
    子、低級アルキル基、アリール基、またはアルアルキル
    基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。］
  4. 【請求項４】Ｚがフッ素原子であり、Ｒ1 が水素原子、
    メチル基またはベンジル基であり、Ｒ2 が水素原子また
    は低級アルキル基である、請求項３の化合物。
  5. 【請求項５】トランス体である請求項３の化合物。
  6. 【請求項６】一般式（３）で表されるシアノグルタル酸
    誘導体のシアノ基を還元すると同時に分子内で環化する
    ことを特徴とするＲ1 が水素原子である一般式（１’）
    で表される化合物の製造方法。 【化４】 【化５】 ［一般式（１’）および（３）において、Ｒ2 、Ｒ3 は
    それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール
    基、またはアルアルキル基を表し、Ｚはハロゲン原子を
    表す。］
  7. 【請求項７】Ｚがフッ素原子であり、Ｒ2 、Ｒ3 がそれ
    ぞれ独立に、水素原子または低級アルキル基である、請
    求項６の製造方法。
  8. 【請求項８】反応を、２０気圧以下かつ金属系触媒の存
    在下に水素を還元剤として行う、請求項６の製造方法。
  9. 【請求項９】一般式（３）で表されるシアノグルタル酸
    誘導体。 【化６】 ［一般式（３）において、Ｒ2 、Ｒ3 はそれぞれ独立
    に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、またはア
    ルアルキル基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。］
  10. 【請求項１０】Ｚがフッ素原子であり、Ｒ2 、Ｒ3 がそ
    れぞれ独立に、水素原子または低級アルキル基である、
    請求項９の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｒ1 が水素原子である一般式（２）で表
    されるピペリジンカルビノール類のＲ1 を低級アルキル
    基またはアルアルキル基に変換することを特徴とするＲ
    1 が低級アルキル基またはアルアルキル基である一般式
    （２）で表されるピペリジンカルビノール類の製造方
    法。 【化７】 ［一般式（２）において、Ｘは水素原子、ハロゲン原
    子、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコ
    キシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、アリー
    ルチオ基、またはＣm Ｆ2m+1−を表す。ｍは１〜２０の
    整数。］
  12. 【請求項１２】Ｘがパラ位に存在するフッ素原子であ
    る、請求項１１の製造方法。
  13. 【請求項１３】下記（イ）〜（ホ）の工程を順次実施す
    ることによるトランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）
    −１−メチル−３−ピペリジンカルビノールの製造方
    法。 （イ）ｐ−フルオロけい皮酸エステルにシアノ酢酸エス
    テルを共役的に付加させて２−シアノ−３−（ｐ−フル
    オロフェニル）グルタル酸ジエステルを製造する工程。 （ロ）上記２−シアノ−３−（ｐ−フルオロフェニル）
    グルタル酸ジエステルを金属系触媒の存在下で水素で水
    素化し、４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−オキソ−
    ３−ピペリジンカルボン酸エステルのシス／トランス混
    合物を製造する工程。 （ハ）上記シス／トランス混合物を塩基または酸で処理
    して、トランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−
    オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステルを製造する
    工程。 （ニ）上記トランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−
    ６−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステルを還元
    して、トランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−
    ピペリジンカルビノールを製造する工程。 （ホ）上記トランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−
    ３−ピペリジンカルビノールを還元的雰囲気下でホルム
    アルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させてト
    ランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチル−
    ３−ピペリジンカルビノールを製造する工程。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1384720A1 (en) * 1996-06-13 2004-01-28 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for drying paroxetine hydrochloride
AU7708998A (en) 1997-05-29 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel process
BR9714787A (pt) 1997-06-10 2000-07-18 Synthon Bv Compostos de 4- fenilpiperidina e processo para sua preparação
ES2137131B1 (es) * 1998-02-06 2000-09-16 Vita Invest Sa Derivado de piperidinona procedimiento de obtencion y procedimiento para su utilizacion.
ES2149687B1 (es) * 1998-04-08 2001-05-16 Medichem Sa Procedimiento de obtencion de (+-)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidinas e intermedios de sintesis para las mismas.
DE69910691T2 (de) 1998-06-29 2004-07-08 Sumika Fine Chemical Co. Ltd. L-Tartrate von Trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-Hydroxymethyl-Piperidin Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
EP1124802A1 (en) * 1998-11-02 2001-08-22 Synthon B.V. Process for producing 4-arylpiperidine-3-carbinols and related compounds
HUP0104036A3 (en) * 1998-12-22 2003-04-28 Pentech Pharmaceuticals Inc Bu Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
GB9915727D0 (en) * 1999-07-03 1999-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compound and process
AU2000246280A1 (en) 2000-05-12 2001-11-20 Synthon B.V. Tosylate salts of 4-(p-fluorophenyl)-piperidine-3-carbinols
IL161521A0 (en) 2001-10-22 2004-09-27 Synthon Bv N-formyl derivatives of paroxetine
US10058629B2 (en) * 2005-12-01 2018-08-28 Sca Hygiene Products Ab Absorbent article with skin care agent composition immobilized in a lipid phase
IN2013MU03596A (ja) * 2013-11-18 2015-07-24 Piramal Entpr Ltd
CN115108968A (zh) * 2021-03-23 2022-09-27 上药康丽（常州）药业有限公司 一种3-(4-溴苯基)-哌啶的生产方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
CH636858A5 (de) * 1977-01-17 1983-06-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
US4593036A (en) 1984-02-07 1986-06-03 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methylpiperidine useful as 5-HT potentiator
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
EP0223334B1 (en) 1985-08-10 1991-07-10 Beecham Group Plc Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols
GB8520154D0 (en) 1985-08-10 1985-09-18 Beecham Group Plc Chemical process
IE66332B1 (en) 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
US5227379A (en) 1986-11-03 1993-07-13 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
DK716088D0 (da) 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat
US5258517A (en) 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
JPH0696551A (ja) 1992-09-11 1994-04-08 Kao Corp 磁気ディスクカートリッジ
GB9305175D0 (en) 1993-03-13 1993-04-28 Smithkline Beecham Plc Novel process
EP1384720A1 (en) * 1996-06-13 2004-01-28 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for drying paroxetine hydrochloride
US5672612A (en) 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition

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