PT802185E

PT802185E - Processo para a producao de piperidinocarbinois

Info

Publication number: PT802185E
Application number: PT97106096T
Authority: PT
Inventors: Shu-Zhong Wang; Takashi Okazoe; Yasushi Matsumura; Nobuaki Mori; Jiro Nishino; Kazuhiro Ookura
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd
Priority date: 1996-04-15
Filing date: 1997-04-14
Publication date: 2002-01-30
Also published as: JPH09278754A; ATE207055T1; EP0802185B1; US6590102B1; JP3446468B2; CA2202577C; DK0802185T3; US6197960B1; EP0802185A1; US6476228B1; CA2202577A1; DE69707341D1; ES2166021T3; DE69707341T2

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE PIPERIDINOCARBINÓIS" A presente invenção relaciona-se com um processo para a produção de piperidinocarbinóis úteis como intermediários para a síntese de fármacos, particularmente com um processo para a produção de trans-4-(p-fluorofenil)-l-metil-3-piperidino-carbinol, que é um importante intermediário na síntese de paroxetina, que é útil como antidepressivo ou como agente terapêutico para a doença de Parkinson. A presente invenção também se relaciona com intermediários úteis para a produção de piperidinocarbinóis e com um processo para a produção dos intermediários.

Os processos convencionalmente conhecidos para a produção de 4-aril-3-piperidinocarbinóis úteis para a síntese de fármacos são os seguintes quatro processos (a) a (d). (a) Um processo que compreende a redução de um éster de um ácido 4-aril-3-piperidinocarboxílico representado pela seguinte fórmula geral (4) com hidreto de alumínio e lítio (U.S. 3912743):

1

em que rH é um grupo alquilo inferior ou um grupo arilo, R12 é um grupo alquilo inferior, e Y é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo metoxi ou um grupo mercapto.

Um composto representado pela fórmula geral (4) é sintetizado por um processo que compreende a reacção de um reagente de aril Grignard com arecolina (J. Org. Chem., 1957, 22, 201) ou um processo que compreende uma série de passos incluindo a reacção de um reagente de aril Grignard com um éster do ácido nicotínico e hidrogenação redutiva de um sal de 4-aril-l-metil-3-alcoxicarbonilpiridinio com um catalisador de platina (U.S. 4861893).

Contudo, o processo anterior tem o problema da utilização de arecolina dispendiosa e irritante como material de partida. Além disso, uma vez que a adição conjugada de um reagente de Grignard à arecolina compete com a adição-1,2, no processo é produzida uma mistura dos produtos destas duas reacções, e portanto o produto desejado é muito difícil de isolar e geralmente é obtido com baixo rendimento. O último processo não é prático em termos de custos de produção e eficiência porque requer muitos passos. (b) Um processo que compreende a redução de um éster de um ácido 4-aril-2,6-dioxo-3-piperidinocarboxílico representado pela fórmula geral (5) com hidreto de alumínio e lítio (Publicação da Patente Japonesa Examinada JP-B-6-96551):

2

em que Rll é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo aralquilo, r!2 é um grupo alquilo inferior, e Y é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo aralquiloxi, um grupo trifluoroalquilo, um grupo hidroxilo, um grupo metoxi ou um grupo mercapto.

Um composto representado pela fórmula geral (5) é sintetizado por um processo que compreende a adição conjugada de um éster do ácido amidomalónico N-substituido a um derivado do ácido cinâmico, um processo que compreende a adição conjugada de de um éster do ácido amidomalónico a um derivado do ácido cinâmico e N-alquilação subsequente (Publicação da Patente Japonesa Examinada JP-B-6-96551) ou um processo que compreende a adição conjugada de um éster do ácido malónico a cinamida (EP 0374675).

Contudo, os primeiros dois processos têm problemas uma vez que um éster do ácido amidomalónico como material de partida tende a sofrer disproporcionação e é por isso difícil de produzir, e geralmente é tão caro que dificilmente está disponível, e porque um composto representado pela fórmula (5) não é suficientemente reactivo para ser prontamente reduzido. O último processo utiliza uma amina livre como material de partida para a síntese de cinamida, e impedir a libertação do mau cheiro da amina inevitavelmente aumenta os custos de fabrico. (c) Um processo que compreende a redução de um sal de 4-aril-3-hidroximetil-l-alquilpiridínio representado pela fórmula geral (6) directamente ou por passos (U.S. 4861893):

RU

OH 3 (6) p' em que é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e Y é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo aralquiloxi, um grupo trifluoroalquilo, um grupo hidroxilo, um grupo metoxi ou um grupo mercapto.

Um composto representado pela fórmula geral (6) é sintetizado por um processo que compreende uma série de conversões tais como redução de um aldeido 4-arilnicotínico preparado pelo método de Jutz et al. (Chem. Ber., 1966, 99, 2479) a um derivado de hidroximetilpiperidina e N-alquilação subsequente. Contudo, o processo (c) que envolve uma série de conversões requer tantos passos que é problemático quanto à eficácia de produção e aplicação prática. 1983, 24, 5151): (d) Um processo que compreende a redução de uma 4-aril-3-hidroximetil-1,2,3,6-tetrahidropiridina representada pela fórmula geral (7) (Tetrahedron Lett.,

R“ (7)

OH em que R12 é um grupo alquilo inferior, e Y é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo.

Um composto representado pela fórmula geral (7) é sintetizado por um processo que compreende uma reacção ene de uma 4-aril-l-alquil-l,4,5,6-tetrahidropiridina e formaldeido (U.S. 4007196), ou por um processo que compreende a reacção de um derivado 2-propenilarilo com metilamina e formaldeido (U.S. 4593036). Contudo, uma vez que neste processo é inevitável uma 4

4-aril-l-alquil-l,4,5,6-tetrahidropiridina altamente neuro-tóxica, este processo é de facto impraticável em termos de segurança industrial.

Por outro lado, como processos para a produção de derivados do ácido 4-aril-6-oxo-3-piperidinocarboxIlico, que serão descritos a seguir, são conhecidos os seguintes dois processos (e) e (f) que compreendem a redução do grupo ciano de um derivado do ácido 2-ciano-3-arilglutárico a um grupo amino e ciclização subsequente. (e) Um processo descrito por Koelsch que compreende a hidrogenação de 2-ciano-3-fenilglutarato de dietilo com um catalisador niquel de Raney («J. Am. Chem. Soc., 1843, 2459). (f) Um processo descrito por Rapoport et ai. que compreende a hidrogenação de 2-ciano-3-(m-metoxifenil)glutarato de dietilo com um catalisador de óxido de platina (j. org. Chem., 1977, 1485). O processo (e) utiliza uma pressão de hidrogénio muito elevada de cerca de 140 atm e portanto industrialmente está longe de ser exequível. Além disso, o processo (e) não é adequado para a produção de um ácido 4-aril-6-oxo-3-piperidinocarboxílico com um átomo de halogéneo no grupo arilo, porque sob essa pressão elevada, o átomo de halogéneo num anel de benzeno também é reduzido, o processo (f) não é vantajoso relativamente a custos de produção e eficiência porque a redução do grupo ciano e a ciclização são realizadas em dois passos.

Para resolver os problemas dos processos convencionais acima referidos, os presentes inventores encontraram um novo processo para a produção de um piperidinocarbinol representado pela seguinte fórmula geral (2) que utiliza um ácido 4-aril-6-oxo-3-piperidinocarboxílico representado pela fórmula geral (1) como um intermediário importante. A presente invenção 5 7

proporciona o referido processo de produção, um novo derivado de ácido 4-aril-6-oxo-3-piperidinocarboxílico e um processo para a produção do derivado. Nomeadamente, a presente invenção proporciona um processo para a produção de um piperidinocarbinol representado pela fórmula geral (2), que compreende a redução do isómero trans de um composto representado pela fórmula geral (1):

em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo aralquilo, R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, e x é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo arilo, um grupo aralquilo, um grupo alcoxi, um grupo dialquilamino, um grupo alquiltio, um grupo ariltio ou CmF2m+l-em que m é um número inteiro desde 1 até 20; e em que a redução de um composto representado pela fórmula geral (1) é realizada na presença de um redutor hidreto ou de um redutor hidreto de metal; um composto representado pela fórmula geral (1'): 6

em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo aralquilo, R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, e z é um átomo de halogéneo; e um derivado do ácido cianoglutárico representado pela fórmula geral (3):

(3) em que cada um de R2 e r3 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, e Z é um átomo de halogéneo. 0 processo de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente o passo de produção de um composto representado pela fórmula geral (1' ) em que r! é um átomo de hidrogénio, que compreende a redução do grupo ciano de um derivado do ácido cianoglutárico representado pela fórmula geral (3) e ciclização intramolecular simultânea do derivado do ácido cianoglutárico: 7 ♦

Ο ι Ν'

R em que cada um de r2 e r3 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, e Z é um átomo de halogéneo.

Um passo adicional preferido do processo compreende a produção de um piperidinocarbinol representado pela fórmula geral (2) em que R1 é um grupo alquilo inferior ou um grupo aralquilo, que compreende a conversão de R1 de um piperidinocarbinol representado pela fórmula geral (2) em que R1 é um átomo de hidrogénio num grupo alquilo inferior ou num grupo aralquilo:

8

em que X é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo arilo, um grupo aralquilo, um grupo alcoxi, um grupo dialquilamino, um grupo alquiltio, um grupo ariltio ou CmF2m+l- em que m é um número inteiro desde 1 até 20. 0 processo de acordo com a presente invenção também pode compreender a produção de trans-4-(p-fluorofenil)-l-metil-3-piperidinocarbinol, que compreende a seguinte sequência de passos (i) a (v): (i) um passo de adição conjugada de um éster do ácido cianoacético a um éster do ácido p-fluorocinâmico para preparar um diéster do ácido 2-ciano-3-(p-fluorofenil)glutárico; (ii) um passo de hidrogenação do diéster do ácido 2-ciano-3-(p-fluorofenil)glutárico na presença de um catalisador metálico para preparar uma mistura cis/trans de um éster do ácido 4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxÍlico; (iii) um passo de tratamento da mistura cis/trans com uma base ou um ácido para preparar um éster do ácido trans-4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarbox£lico; (iv) um passo de redução do éster do ácido trans-4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxilico a trans-4-(p-fluorofenil)-3-piperidinocarbinol; e (v) um passo de reacção do trans-4-(p-fluorofenil)-3-piperidinocarbinol com formaldeido ou paraformaldeído em atmosfera redutora para preparar trans-4-(p-fluorofenil)-l-metil-3-piperidinocarbinol.

Anteriormente e daqui em diante, "inferior" para um grupo orgânico significa desde 1 até 6 átomos de carbono. Os grupos orgânicos inferiores preferidos são os que têm um número de carbonos desde 1 até 4. Como "grupo alquilo", são preferidos os 9

de classe inferior, i.e. "grupos alquilo inferiores". Como "grupo alquilo inferior", são particularmente preferidos os que têm um número de carbonos desde 1 até 2, i.e. um grupo metilo e um grupo etilo. "Grupos alquilo inferiores" adequados são, por exemplo, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo, um grupo isobutilo, um grupo t-butilo, um grupo pentilo, um grupo isoamilo, um grupo hexilo e um grupo 1,1,2-trimetilpropilo.

Como "grupo alcoxi", são preferidos grupos alcoxi inferiores, e exemplos adequados de grupo alcoxi incluem um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo isopropoxi e um grupo t-butoxi. Como "grupo dialquilamino”, são preferidos grupos alquil(inferior)amino, e exemplos adequados do grupo dialquilamino são um grupo dimetilamino e um grupo dietilamino. Como "grupo alquiltio", são preferidos grupos alquil(inferior)tio, e exemplos adequados são um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo propiltio e um grupo butiltio.

Anteriormente e daqui em diante, um "átomo de halogéneo" significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo. "Um grupo arilo" significa um grupo hidrocarboneto aromático monovalente, e é preferido um grupo fenilo ou um seu derivado. Exemplos adequados são um grupo fenilo, um grupo tolilo, um grupo metoxifenilo, um grupo p-halogenofenilo e outros semelhantes. "Um grupo aralquilo" significa um grupo alquilo substituído com um grupo arilo em que o grupo alquilo preferencialmente tem um número de carbonos no máximo de 4. Exemplos adequados são um grupo benzilo, um grupo benzidrilo, um grupo tritilo, um grupo fenetilo e outros semelhantes, "um grupo ariltio" significa um grupo tio substituído com um grupo arilo, e exemplos adequados são um grupo feniltio, um grupo toliltio e outros semelhantes.

Entre os compostos representados pela fórmula geral (1) [daqui em diante referidos como compostos (1)] são preferidos 10

ο

aqueles em que R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e X é um átomo de halogéneo na posição p. Compostos (1) mais preferidos são aqueles em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo, R2 é um grupo metilo ou um grupo etilo, e X é um átomo de flúor na posição p.

Um piperidinocarbinol representado pela fórmula geral (2) [daqui em diante referido como um composto (2)], como é evidente da sua fórmula geral, é um isómero trans em que o anel de benzeno e o grupo carbinol estão em posição trans em relação um ao outro. O isómero trans é particularmente útil como um intermediário para um fármaco. Para preparar esse composto (2), o composto (1) tem de ser um isómero trans tal como o composto (2) . Um composto (1) é obtido na forma de uma mistura cis/trans pelo processo para a produção de um composto (1) descrito adiante. Assim, quando a mistura cis/trans de um composto (1) preparada por este processo é utilizada para a preparação de um composto (2), é necessário obter apenas o isómero trans a partir da mistura cis/trans. 0 isómero trans é preferencialmente obtido pelo processo que está descrito adiante. 0 processo para a produção de um composto (1) que está descrito adiante dá um composto (1) em que R* é um átomo de hidrogénio. Assim, quando um composto (1) em que r! é um átomo de hidrogénio preparado por este processo é utilizado para a preparação de um composto (2) em que r! é um substituinte diferente, o R* do composto (1) é convertido num substituinte diferente de um átomo de hidrogénio antes da preparação do composto (2), ou a preparação de outro composto (2) em que Rl é um átomo de hidrogénio é seguida pela conversão de R1 num substituinte diferente de um átomo de hidrogénio.

Entre os compostos (1), são novos e preferidos aqueles em que X é um átomo de halogéneo na posição p do grupo fenilo, nomeadamente, compostos representados pela fórmula geral (1') [daqui em diante referidos como compostos (!')]. Entre os 11 Γ\ compostos (1'), são preferidos aqueles em que R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior. Mais preferidos são os compostos (1') em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo, R2 é um grupo metilo ou um grupo etilo, e Z é um átomo de flúor.

Compostos específicos preferidos como compostos (1) e (1') são como se segue. Como os seguintes ésteres alquílicos, são preferidos ésteres metílicos e ésteres etílicos: ésteres alquílicos do ácido trans-4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxílico, ésteres alquílicos do ácido trans-4-(p-fluorofenil)-l-metil-6-oxo-3-piperidinocarboxílico, e ésteres alquílicos do ácido trans-l-benzil-4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxílico.

Tal como descrito acima, os processos para a produção de um derivado de um ácido 4-aril-6-oxo-3-piperidinocarboxílico que compreendem a redução de um grupo ciano de um derivado de um ácido 2-ciano-3-arilglutárico a um grupo amino e ciclização subsequente são basicamente conhecidos. Contudo, não se conhece a aplicação destes processos a um derivado de um ácido 2-ciano-3-(halogenoaril)glutárico com um átomo de halogéneo no grupo arilo, e, se aplicáveis, não é de esperar que dêem o produto desejado com rendimento satisfatório. Os derivados do ácido cianoglutárico representados pela fórmula (3) [daqui em diante referidos como compostos (3)] são compostos novos. Nos compostos (3), R3 é preferencialmente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, em particular preferencialmente um grupo metilo ou um grupo etilo, e z é preferencialmente um átomo de flúor.

Em primeiro lugar, descreve-se a seguir o processo para a produção de um composto (2) a partir de um composto (1). A redução do isómero trans de um composto (1) dá um 12

-ν piperidinocarbinol, um composto (2). Esta reacção é normalmente realizada num solvente para a reacção.

Como redutor, utiliza-se um redutor hidreto ou um redutor hidrato de metal e exemplos adequados são hidreto de alumínio e lítio, borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, trimetoxiborohidreto de sódio, hidreto de tri(t-butoxi)alumínio e lítio, hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio e sódio, hidreto de diisobutilamlumíno, alano, diborano e outros semelhantes.

Como solvente para a reacção, pode utilizar-se qualquer solvente que não é susceptível de ser reduzido, e são preferidos um solvente hidrocarboneto saturado, um solvente areno e um solvente etéreo. Quando se utiliza como redutor borohidreto de sódio ou um seu derivado, são preferidos um solvente alcoólico e um solvente hidratado.

Exemplos de solventes adequados para a reacção são pentano, hexano, heptano, éter de petróleo, ciclohexano, benzeno, tolueno, xileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1-2-dimetoxietano, éter dimetílico de dietileno glicol, metanol, etanol, 2-propanol, t-butanol, etileno glicol, glicerina, metil celosolve, etil celosolve e outros semelhantes. A temperatura de reacção no processo é preferencialmente desde 0 até 100°C, em particular preferencialmente desde 5 até 80°C. No processo, é particularmente preferida a realização da reacção num solvente etéreo tal como tetrahidrofurano utilizando hidreto de alumínio e lítio como o redutor.

Em seguida, descreve-se o processo para a produção de um composto (1') a partir de um composto (3). A redução do grupo ciano de um composto (3) e a ciclização intermolecular simultâneas do composto (3) dão um composto (1') em que R1 é um átomo de hidrogénio. A redução e ciclização é preferencialmente realizada na presença de um catalisador metálico por utilização 13

de hidrogénio. A utilização de um catalisador metálico e hidrogénio permite que a reacção decorra a uma pressão relativamente baixa e melhora a selectividade. A temperatura da reacção é preferencialmente desde 5 até 100°C, em particular preferencialmente desde 25 até 60°C. A pressão é normalmente tão baixa como inferior a 20 atm (pressão manométrica), preferencialmente desde 1 até 5 atm, e em particular preferencialmente desde 1 até 3 atm. O catalisador metálico pode ser qualquer catalisador metálico correntemente utilizado para redução catalítica, e por exemplo, pode referir-se paládio, ródio, ruténio, niquel, óxido de platina, cobalto de Raney ou outros semelhantes. Dentre estes, é particularmente preferido um catalisador niquel de Raney devido ao seu baixo preço. Esta reacção é normalmente realizada num solvente para a reacção. Como solvente para a reacção, utiliza-se um solvente que dissolve o composto (3) como substrato e que não pode ser hidrogenado. Por exemplo, pode utilizar-se éteres, hidrocarbonetos halogenados, arenos, hidrocarbonetos saturados, álcoois, ésteres, anidridos de ácido.

Exemplos de solventes adequados para a reacção são éter dietílico, éter t-butil metílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dimetílico de dietileno glicol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano, octanol, decanol, dodecanol, acetato de etilo, acetato de metilo, propionato de metilo, anidrido acético e outros semelhantes. Dentre eles, são particularmente preferidos álcoois inferiores tais como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, t-butanol, pentanol, hexanol, ciclohexanol, etileno glicol, glicerina, metil celosolve, etil celosolve e dietileno glicol. São mais preferidos alcanóis inferiores tais como metanol, etanol, 2-propanol e t-butanol. 14 /

Os compostos (1) diferentes de compostos (1') podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos análogos aos compostos (3) pelo mesmo processo que o descrito acima. A hidrogenação com um catalisador metálico acima referida permite a produção selectiva de compostos (1) a uma pressão relativamente baixa mesmo se X não for um átomo de halogéneo. 0 composto (1) obtido pelo processo referido acima está normalmente na forma de uma mistura dos isómeros cis/trans. Uma vez que o isómero trans é necessário para a produção de paroxetina, é melhor obter apenas o isómero trans em vez dos isómeros cis/trans. Para esse fim, o isómero cis pode ser convertido no isómero trans por utilização do facto de o isómero trans ser mais estável do que o isómero cis. Numa forma de realização preferida, o isómero cis é convertido no isómero trans por tratamento da mistura de isómeros com uma base ou ácido apropriado num solvente para se obter apenas o isómero trans. Também é possível produzir preferencialmente o isómero trans por realização do processo acima referido para a produção de um composto (1) a partir de um composto (3) em condições relativamente suaves (por exemplo, a uma temperatura de reacção relativamente baixa).

Como base, são preferidos hidretos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalino-terrosos, alcóxidos, alquil metais, amidas de metais, hidróxidos, e aminas. Exemplos de bases adequadas são hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, metil lítio, n-butil lítio, s-butil lítio, t-butil lítio, amida de sódio, amida de potássio, diisopropilamida de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diaza-biciclo[4.3.0 ]non-5-eno (DBN), l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e outros semelhantes. 15

<r fP

Como solvente, são preferidos solventes hidrocarbonetos saturados, solventes arenos, solventes etéreos, solventes alcoólicos e solventes polares tais como amidas e sulfóxidos. Exemplos preferidos são pentano, hexano, heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, éter dietílico, éter t-butil metilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, 2-propanol, t-butanol, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidinona, hexametilfosforamida e piridina.

Quando se utiliza um hidreto de um metal alcalino ou um hidreto de um metal alcalino-terroso como a base, é preferencialmente utilizado um solvente polar tal como Ν,Ν-dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo. Quando se utiliza um alquil metal como a base, é preferencialmente utilizado um solvente hidrocarboneto tal como pentano, hexano, ou um solvente etéreo tal como éter dietílico ou tetrahidrofurano.

Quando se utiliza uma amina ou um hidróxido como a base, é preferencialmente utilizado um solvente areno tal como tolueno, um solvente alcoólico tal como metanol ou etanol ou um solvente polar tal como sulfóxido de dimetilo. Quando a base é um alcóxido, é preferido o álcool correspondente. Como ácido, é preferido um ácido mineral ou um ácido orgânico, e exemplos adequados são ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico e outros semelhantes.

Quando se utiliza um ácido, o solvente é preferencialmente um solvente hidrocarboneto saturado, um solvente areno, um solvente etéreo, um solvente hidrocarboneto halogenado, um solvente alcoólico ou um solvente aquoso. Exemplos de solventes adequados são pentano, hexano, heptano, tolueno, xileno, éter dietílico, éter t-butil metilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 16

/> metanol, etanol, 2-propanol, t-butanol, etileno glicol, glicerina, metil celosolve, etil celosolve e água.

Quando r! de um composto (1) ou (2) é um átomo de hidrogénio, a conversão de R* num substituinte diferente não está restringida a quaisquer processos particulares. Contudo, um composto (1) em que R* é um átomo de hidrogénio é preferencialmente convertido num composto (1) em que r! é um grupo alquilo inferior ou um grupo aralquilo por reacção com um agente alquilante na presença de uma base. No caso de um composto (2) em que r! é um átomo de hidrogénio, R1 é preferencialmente convertido num grupo alquilo inferior ou num grupo aralquilo por reacção com um aldeído, uma cetona ou um seu equivalente sob atmosfera redutora.

Exemplos da base utilizada para a conversão acima referida de R* de um composto (1) são hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, um alquil lítio e outros semelhantes. O agente alquilante utilizado para a conversão é preferencialmente um halogeneto de alquilo inferior, um éster de ácido sulfónico inferior ou um halogeneto de aralquilo. Exemplos adequados são iodometano, iodoetano, bromoetano, sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo, brometo de benzilo e outros semelhantes.

Como aldeído utilizado para a conversão acima referida de R1 de um composto (2), pode utilizar-se acetaldeído, formaldeído, butiraldeído, benzaldeído ou outros semelhantes, dependendo do R* desejado. Analogamente, como cetona, pode utilizar-se acetona, dietil cetona, benzofenona ou outras semelhantes. Como o equivalente de um aldeído ou de uma cetona, pode referir-se o correspondente acetal ou um oligómero de um aldeído (tal como paraformaldeído, 1,3,5-trioxano ou um paraldeído). Quando se utiliza um acetal, preferencialmente adiciona-se um ácido apropriado (tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido p-toluenossulfónico ou 17

ácido trifluoroacético). um composto (2) em que r! é um grupo alquilo ou aralquilo secundário é preparado por reacção de um composto (2) em que r! é um átomo de hidrogénio com uma cetona e adição em seguida do sal de iminio resultante a um agente nucleófilo tal como um alquil metal.

Um redutor corrente que reduz a imina é suficiente para a reacção em atmosfera redutora, e por exemplo, pode utilizar-se como redutor hidrogénio na presença de um catalisador metálico, um redutor hidreto tal como hidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio, ácido fórmico ou um seu derivado. A reacção em atmosfera redutora é preferencialmente realizada por hidrogenação com hidrogénio na presença de um catalisador metálico. Na hidrogenação, pode utilizar-se um catalisador metálico adequado para a redução com hidrogénio acima referida. Analogamente, pode utilizar-se um solvente para a reacção e condições reaccionais tal como referido acima. A hidrogenação é mais preferencialmente realizada na presença de um catalisador metálico de paládio ou um catalisador níquel de Raney suportado em carvão activado à pressão atmosférica ou sob pressão. Na hidrogenação e na redução utilizando borohidreto de sódio ou outro semelhante como o redutor, utiliza-se preferencialmente um solvente alcoólico ou um solvente solúvel em água.

Exemplos de solventes adequados são pentano, hexano, heptano, éter de petróleo, ciclohexano, benzeno, tolueno, xileno, éter dietilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dimetilico de dietileno glicol, metanol, etanol, 2-propanol, t-butanol, etileno glicol, glicerina, metil celosolve, etil celosolve e outros semelhantes.

Como o processo para a produção de um composto (3), é preferido um processo que compreende a adição conjugada de um éster do ácido cianoacético e um éster do ácido cinâmico representado pela fórmula geral (8) na presença de uma base: 18

ζ

(8) CX^R’ em que R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, e Z é o mesmo que o definido para a fórmula geral (3). R4 é preferencialmente, embora não necessariamente, o mesmo que R^ de um composto (3), porque a permuta de éster seria desnecessária. A base utilizada para a reacção é preferencialmente um hidreto de um metal alcalino, um hidreto de um metal alcalino-terroso, um hidróxido de um metal alcalino, um hidróxido de um metal alcalino-terroso, um carbonato de um metal alcalino, um alcóxido, uma amida de um metal, um alquil metal ou outros semelhantes. Exemplos de bases adequadas são hidreto de litio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, carbonato de sódio, carbonato de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, amida de sódio, amida de potássio, diisopropilamida de litio, n-butil litio, s-butil litio, t-butil litio e outros semelhantes.

Esta reacção é normalmente realizada num solvente para a reacção. Como solvente para a reacção, é preferido um solvente hidrocarboneto saturado, um solvente areno, um solvente etéreo, um solvente alcoólico ou um solvente polar tal como uma amida ou um sulfóxido. Como exemplos de solventes adequados para a reacção, pode referir-se pentano, hexano, heptano, ciclohexano, tolueno, xileno, éter dietilico, éter t-butil metílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, 2-propanol, t-butanol, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, N-metil-2- 19

pirrolidinona, hexametilfosforamida, piridina e outros semelhantes.

Quando a base é um hidreto de um metal alcalino ou hidreto de um metal alcalino-terroso, é preferencialmente utilizado como solvente para a reacção um solvente polar tal como N,N-dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo. Quando a base é uma amida ou um alquil metal, é preferido como solvente para a reacção um solvente hidrocarboneto tal como pentano ou hexano ou um solvente etéreo tal como éter dietílico ou tetrahidrofurano.

Quando a base é um carbonato ou um hidróxido, é preferido como solvente para a reacção um solvente alcoólico ou um solvente polar. Quando a base é um alcóxido, é preferido como solvente para a reacção o álcool correspondente. Em particular, é mais preferida a utilização de um solvente alcoólico para a reacção e um alcóxido que têm grupos correspondentes a R2 e R3 do composto (3). Por exemplo, quando R2 e R3 são grupos etilo, é preferida a utilização de etóxido como a base em etanol.

Um dos principais objectos da presente invenção é proporcionar um processo para a produção de trans-4-(p-fluorofenil)-l-metil-3-piperidinocarbinol. O trans-4-(p-fluorofenil)-l-metil-3-piperidinocarbinol pode ser preparado a partir de um éster do ácido p-fluorocinâmico como o material de partida por combinação dos processos acima referidos. Como processo, é preferido um processo que compreende a sequência de passos (i) a (v) acima referida. Os pormenores de cada passo estão descritos acima.

Agora, a presente invenção é descrita em mais pormenor com referência aos Exemplos, mas deve entender-se que a presente invenção não está de forma alguma restringida a estes exemplos específicos. 20

W-·1'· EXEMPLO 1 A 12 g de cianoacetato de etilo dissolvido em 20 mL de etanol, adicionou-se 8 g de etóxido de sódio e 40 mL de metanol com arrefecimento com gelo, e em seguida adicionou-se 20 g de p-fluorocinamato de etilo e 40 mL de etanol. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 20 horas e depois filtrada. O filtrado foi vertido numa mistura de 200 g de gelo e 10 mL de ácido clorídrico concentrado e extraído com clorofórmio. O extracto foi concentrado e separado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexanosacetato de etilo = 9:1) para dar 15 g de 2-ciano-3-(p-fluorofenil)glutarato de dietilo como uma mistura de diastereómeros. 1h RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,27-7,33 (m, 2H); 7,01-7,06 (m, 2H); 4,1-4,2 (m, 4H); 3,78-4,01 (m, 2H); 2,81-3,03 (m, 2H); 1,13-1,23 (m, 6H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3, CFCI3 = 0 ppm constante daqui em diante) δ -113,9; -114,0. EXEMPLO 2

Adicionou-se 12,9 g de cianoacetato de etilo dissolvido em 18 mL de Ν,Ν-dimetilformamida gota a gota a uma mistura de 4,5 g de hidreto de sódio e 40 mL de Ν,Ν-dimetilformamida com arrefecimento com gelo, e após 1,5 horas de agitação à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de 20 g de p-fluorocinamato de etilo em 18 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura foi aquecida a 50 a 60°C durante 21 horas. Adicionou-se 30 mL de etanol absoluto com arrefecimento com gelo, e em seguida adicionou-se uma solução de ácido acético em etanol. Após adição de água, a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo, e o extracto foi seco, concentrado e separado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano:acetato de 21

etilo = 5;1) para dar 23,9 g de 2-ciano-3-(p-fluorofenil)-glutarato de dietilo como uma mistura de diasterómeros. EXEMPLO 3 A 1 g de cianoacetato de etilo dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida, adicionou-se 0,5 g de hidreto de sódio com arrefecimento com gelo, e após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se 1,5 g de p-fluorofenilcinamato de etilo. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após adição de etanol com arrefecimento com gelo, a mistura reaccional foi vertida em água gelada e extraída com uma mistura solvente de hexano e acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, e seco e concentrado. A substância oleosa resultante foi separada por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano:acetato de etilo = 9;1) para dar 1,8 g de 2-ciano-3-(p-fluorofenil)glutarato de dietilo como uma mistura de diastereómeros. EXEMPLO 4

Colocou-se 5 g de 2-ciano-3-(p-fluorofenil)glutarato de dietilo obtido nos Exemplos 1 a 3 numa mistura de 1 g de níquel de Raney disponível comercialmente e 100 mL de etanol, e a mistura reaccional resultante foi aquecida a 50°C durante 6 horas sob uma pressão de 3 atm (pressão manométrica) de hidrogénio e depois filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado, e a adição de acetato de etilo à substância oleosa resultante foi seguida por concentração. Em seguida, adicionou-se hexano para se obter 3,3 g de uma mistura cis/trans de 4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxilato de etilo como um pó branco cristalino. iH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,12-7,20 (m, 2H); 6,98-7,04 (m, 2H); 6,48 /s largo, 1H); 3,9-4,1 (m, 2H); 3,3-3,8 (m, 3H); 2,5-3,1 (m, 3H); 0,97-1,21 (m, 3H). 22

19F RMN (376 MHz, CDCI3) ô -115,3; -115,5. EXEMPLO 5

Adicionou-se-se 10 g de 2-ciano-3-(p-fluorofenil)glutarato de dietilo obtido nos Exemplos 1 a 3 numa mistura de 2,8 g de níquel de Raney disponível comercialmente e 120 mL de metanol, e a mistura reaccional foi aquecida a 60°C durante 5 horas sob uma pressão de 2,5 atm (pressão manométrica) de hidrogénio. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado. A substância oleosa resultante foi recristalizada para dar 7,4 g de uma mistura cis/trans de 4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxilato de etilo como um pó branco cristalino. EXEMPLO 6

Adicionou-se 5 g de 2-ciano-3-(p-fluorofenil)glutarato de dietilo obtido nos Exemplos 1 a 3 a uma mistura de 1,4 g de níquel de Raney disponível comercialmente e 120 mL de 2-propanol, e a mistura reaccional foi aquecida a 50°C durante 2,5 horas sob uma pressão de 2,5 atm (pressão manométrica) de hidrogénio. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado. A substância oleosa resultante foi recristalizada para dar 3,4 g de uma mistura cis/trans de 4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidino-carboxilato de etilo como um pó branco cristalino. EXEMPLO 7

Adicionou-se 5 g de 2-ciano-3-(p-fluorofenil)glutarato de dietilo obtido nos Exemplos 1 a 3 a uma mistura de 1,4 g de níquel de Raney disponível comercialmente e 120 mL de etanol, e deixou-se a mistura reaccional reagir a 27°C durante 6 horas sob uma pressão de 2,5 atm (pressão manométrica) de hidrogénio. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite, e o filtrado 23

foi concentrado. A substância oleosa resultante foi recristalizada para dar 2 g de trans-4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxilato de etilo como um pó branco cristalino. *Η RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,17-7,20 (m, 2H); 7,00-7,05 (m, 2H); 6,04 (s largo, 1H); 3,91-3,98 (m, 2H); 3,64 (dd, J=10, 11 Hz, 1H); 3,50-3,55 (m, 1H); 3,36-3,43 (m, 1H); 2,93-2,99 (m, 1H); 2,74 (dd, J=6, 18 Hz, 1H); 2,55 (dd, J=ll, 18 Hz, 1H); 0,99 (t, J=7 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -115,3. EXEMPLO 8

Adicionou-se 0,1 g da mistura cis/trans de 4-(p- fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxilato de etilo obtido nos Exemplos 4 a 6 a 10 mL de tolueno, e adicionou-se 26 mg de etóxido de sódio. A mistura reaccional foi aquecida a 90°C durante 5 horas, depois vertida em água gelada, e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água, seco e concentrado para dar 50 mg de trans-4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxilato de etilo. EXEMPLO 9

Adicionou-se 3,8 g da mistura cis/trans de 4-(p- fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxilato de etilo obtido nos Exemplos 4a6al00mLde tolueno, e adicionou-se 2,7 mL de uma solução de metóxido de sódio a 28% em metanol. A mistura reaccional foi aquecida a 110°C durante 2,5 horas, depois vertida em água gelada e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco e concentrado para dar 3,28 g de trans-4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxilato de etilo. 24

/ EXEMPLO 10

Adicionou-se uma solução de 1 g de trans-4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxilato de etilo obtido nos Exemplos 7 a 9 em 15 mL de tetrahidrofurano gota a gota a uma mistura de 0,3 g de hidreto de aluminio e litio e 15 mL de tetrahidrof urano seco com arrefecimento com gelo. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois aquecida a 50°C durante 17 horas. À mistura reaccional adicionou-se acetato de etilo e depois água gota a gota com arrefecimento com gelo, e por fim adicionou-se 1 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 10 N e 5 mL de água. Em seguida a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e filtrada através de Celite. O filtrado foi seco, concentrado e separado por cromatografia em coluna para dar 0,52 g de trans-4-(p-fluorofenil)-3-piperidinocarbinol como cristais. !h RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,15-7,19 (m, 2H); 6,97-7,01 (m, 2H); 3,43-3,41 (m, 2H); 3,21-3,26 (m, 1H); 3,12-3,17 (m, 1H); 2,66-2,72 (m, 1H); 2,60 (t, J=ll Hz, 1H); 2,42 (m, 1H), 1,65-1,86 (m, 3H); 1,55 (s). 19F RMN (376 MHZ, CDCI3) δ -117,2. EXEMPLO 11

Adicionou-se uma solução de 1,69 g de trans-4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxilato de etilo obtido nos Exemplos 7 a 9 em 40 mL de tetrahidrofurano seco gota a gota a uma mistura de 408,8 mg de hidreto de aluminio e litio e 20 mL de tetrahidrofurano seco com arrefecimento com gelo. A mistura reaccional foi agitada até aquecer até à temperatura ambiente, e depois aquecida a refluxo durante 8 horas. À mistura reaccional adicionou-se 30 mL de éter dietilico, e depois adicionou-se 1,4 mL de uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio gota a gota com arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada à 25

temperatura ambiente durante 1 hora e filtrada através de Celite. O filtrado foi seco e concentrado para dar 1,33 g de trans-4-(p-fluorofenil)-3-piperidinocarbinol como cristais. EXEMPLO 12

Adicionou-se 0,1 g de trans-4-(p-fluorofenil)-3-piperidinocarbinol obtido nos Exemplos 10 e 11 a uma mistura de 30 mg de paládio a 5% suportado em carvão activado, 1 mL de água e 1 mL de formalina. Após adição de 5 mL de etanol, a mistura reaccional foi agitada e submetida a hidrogenação durante 2 horas à temperatura ambiente à pressão atmosférica. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado, depois diluido com água e extraido com clorofórmio. A camada orgânica obtida foi concentrada, e após a adição de tolueno, concentrada novamente. O precipitado foi recristalizado de hexano e recolhido por filtração para dar 83 mg de trans-4-(p-fluorofenil)-l-metil-3-piperidinocarbinol !h RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,15-7,19 (m, 2H); 6,97-7,01 (m, 2H); 3,41 (dd, J=3, 11 Hz, 1H); 3,24 (dd, J=6, 11 Hz, 1H); 3,19 (d, J=ll Hz, 1H); 2,99 (d, J=ll Hz, 1H); 2,38 (s, 3H); 2,34 (m, 1H); 1,79-2,08 (m, 5H); 1,19 (s largo, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) ô -117,0. EXEMPLO 13

Adicionou-se 3 g de trans-4-(p-f luorof enil)-3-piperidinocarbinol obtido nos Exemplos 10 e 11 a uma mistura de 1 g de niquel de Raney disponível comercialmente e 15 mL de formalina, e adicionou-se 105 mL de metanol com agitação. Em seguida a mistura reaccional foi aquecida a uma temperatura desde 50 até 60°C durante 4 horas sob uma pressão de 2,5 atm (pressão manométrica) de hidrogénio para hidrogenação. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi 26 concentrado, depois diluído com água e extraído com clorofórmio. A camada orgânica assim obtida foi concentrada, e após a adição de tolueno, concentrada novamente. 0 precipitado foi recristalizado de hexano e recolhido por filtração para dar 2,9 g de trans-4-(p-fluorofenil)-l-metil-3-piperidinocarbinol.

De acordo com a presente invenção, é possível produzir eficazmente e prontamente um 4-aril-3-piperidinocarbinol útil como um intermediário para a síntese de fármacos (tais como paroxetina) a partir de um derivado do ácido cianoacético barato e prontamente disponível e de um derivado do ácido cinâmico.

Lisboa, 22 de Outubro de 2001

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de um piperidinocarbinol representado pela fórmula geral (2), que compreende o passo de redução do isómero trans de um composto representado pela fórmula geral (1):

em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo aralquilo, R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, e X é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo arilo, um grupo aralquilo, um grupo alcoxi, um grupo dialquilamino, um grupo alquiltio, um grupo ariltio ou CmF2m+l- em que m é um número inteiro desde 1 até 20; e em que a redução de um composto representado pela fórmula geral (1) é realizada na preseça de um redutor hidreto ou de um redutor hidreto de metal. 1 2. 2.

Processo de acordo com a reivindicação 1, compreendendo adicionalmente o passo de produção de um composto representado pela fórmula geral (1') em que R1 é um átomo de hidrogénio, que compreende a redução do grupo ciano de um derivado do ácido cianoglutárico representado pela fórmula geral (3) e ciclização intramolecular simultânea do derivado do ácido cianoglutárico:

em que cada um de R2 e R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, e z é um átomo de halogéneo; em que a reacção é realizada utilizando hidrogénio na presença de um catalisador metálico. 2 1 Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a redução e ciclização intramolecular simultâneas de um composto representado pela fórmula geral (3) é realizada utilizando hidrogénio como redutor na presença de um catalisador metálico a uma pressão inferior a 20 atm.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que um composto (1') como uma mistura cis/trans é isomerizado ao composto (1) como um isómero trans. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que X é um átomo de flúor na posição para, Z é um átomo de flúor, R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo, R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e/ou R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que R2 é um grupo alquilo inferior ou um grupo aralquilo, que compreende o passo de conversão de R2 de um piperidinocarbinol representado pela fórmula geral (2) em que R1 é um átomo de hidrogénio num grupo alquilo inferior ou num grupo aralquilo:

em que X é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo arilo, um grupo aralquilo, um grupo alcoxi, um grupo dialquilamino, um grupo alquiltio, um grupo ariltio ou CmF2m+l- em que m é um número inteiro desde 1 até 20. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, que compreende a seguinte sequência de passos (i) a (v): 3 Οι (i) um passo de adição conjugada de um éster do ácido cianoacético a um éster do ácido p-fluorocinâmico para preparar um diéster do ácido 2-ciano-3-(p-fluorofenil)glutárico; (ii) um passo de hidrogenação do diéster do ácido 2-ciano-3-(p-fluorofenil)glutárico na presença de um catalisador metálico para preparar uma mistura cis/trans de um éster do ácido 4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxIlico; (iii) um passo de tratamento da mistura cis/trans com uma base ou um ácido para preparar um éster do ácido trans-4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxilico; (iv) um passo de redução do éster do ácido trans-4-(p-fluorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxílico a trans-4-(p-fluorofenil)-3-piperidinocarbinol; e (v) um passo de reacção do trans-4-(p-f luorof enil)-3-piperidinocarbinol com formaldeido ou paraformaldeído em atmosfera redutora para preparar trans-4-(p-fluorofenil)-l-metil-3-piperidinocarbinol. Composto representado pela fórmula geral (1’):

(!’) 4 em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo aralquilo, R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, e Z é um átomo de halogéneo.
9. Derivado do ácido cianoglutárico representado pela fórmula geral (3):

em que cada um de R2 e R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, e Z é um átomo de halogéneo.

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