DE69704553T2

DE69704553T2 - Verfahren zur herstellung und isolierung von atracurium besylate

Info

Publication number: DE69704553T2
Application number: DE69704553T
Authority: DE
Inventors: V. Bhatia; A. Chamberlin; A. Davis; A. Drengler
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-02-16
Filing date: 1997-02-12
Publication date: 2001-11-08
Anticipated expiration: 2017-02-13
Also published as: GR3036083T3; DK0882020T3; JP2000513328A; WO1997030033A1; PT882020E; ES2158499T3; EP0882020A1; DE69704553D1; US5684154A; EP0882020B1; ATE200485T1

Description

Technisches Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung und Isolierung von Atracuriumbesilat.

Hintergrund der Erfindung

Gegenwärtige Verfahren zur Herstellung von Atracuriumbesilat schließen die Reaktion von N,N'-4,10-Dioxa-3,11-dioxotridecylen- 1,13-bis-tetrahydropapaverin [CAS Registrierungsnummer 64228-77- 9], nachfolgend als Verbindung 1 bezeichnet, mit Methylbenzensulfonat ein, um das bisquartäre Ammoniumprodukt (Atracuriumbesilat) bereitzustellen. Eine Hauptunzulänglichkeit gegenwärtiger Verfahren ist die unvollständige Umsetzung der Ausgangsmaterialien, was zu einem Produkt führt, das bis zu 1,5% unvollständig umgesetzte Verbindung 1 enthält. Die Entfernung der unvollständig umgesetzten Verbindung 1 von dem gewünschten Produkt ist schwierig.
Ein anderes Problem gegenwärtiger Verfahren ist die Entfernung von Restmethylbenzensulfonat aus dem gewünschten Produkt. Methylbenzensulfonat wird in gegenwärtigen Verfahren durch erneutes Lösen des Rohproduktes, das durch Fällen mit Diethylether erhalten wurde, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril und Umfällen mit Diethylether entfernt. Die Reinigung durch Etherfällung ist ineffizient und muss möglicherweise 3- bis 4-mal wiederholt werden, um das Methylbenzensulfonat auf hinreichend niedrige Gehalte zu verringern. Ein verbessertes Reinigungsverfahren würde weniger Arbeitsgänge erfordern und die Risiken vermeiden, die mit der Verwendung von Diethylether im großen Maßstab verbunden sind. GB-A-1579822 offenbart die Reaktion von Verbindung 1 mit Methylbenzensulfonat in Acetonitril 48 Stunden lang bei Raumtemperatur. Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde zu trockenem Ether hinzugegeben, um das Rohprodukt auszufällen, das dann abfiltriert, mit trockenem Ether gewaschen und getrocknet wurde, um das Atracuriumbesilat-Produkt zu ergeben. Es besteht weiterhin ein Bedürfnis nach einem Verfahren zur Herstellung von Atracuriumbesilat mit erhöhter Produktreinheit auf eine wirksame Weise, bei der die Verwendung von Diethylether vermieden wird.

Kurze Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Atracuriumbesilat, das die folgenden Schritte umfasst:
(a) Vereinigen von Verbindung 1, Methylbenzensulfonat und einer katalytischen Menge einer unlöslichen Base zur Bildung eines Reaktionsgemischs;
(b) Erhalten des Reaktionsgemischs für einen Zeitraum ausreichend zur Atracuriumbesilatbildung;
(c) Filtern des Reaktionsgemischs zum Entfernen der unlöslichen Base;
(d) Fällen des gebildeten Atracuriumbesilates; und
(e) Sammeln des ausgefällten Atracuriumbesilates, welches die folgenden Schritten umfasst:
(i) Filtern des ausgefällten Atracuriumbesilates;
(ii) Waschen des ausgefällten Atracuriumbesilates mit mindestens einem Lösungsmittel, das aus der Gruppe bestehend aus Toluol und Heptan gewählt ist; und
(iii) Trocknen des gewaschenen, ausgefällten Atracuriumbesilates.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Atracuriumbesilat, das den Gehalt von Verunreinigungen in dem Endprodukt beträchtlich verringert. Gemäß eines solchen Verfahrens werden Verbindung 1, Methylbenzensulfonat und eine katalytische Menge einer unlöslichen Base vereinigt zur Bildung eines Reaktionsgemischs, das für einen Zeitraum erhalten wird, der zur Atracuriumbesilatbildung ausreichend ist. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, um die unlösliche Base zu entfernen, gefolgt von anschließender Atracuriumbesilatfällung und -sammlung. Die Sammlung umfasst die Schritte Filtern des Reaktionsgemischs, Waschen des zurückgehaltenen Materials mit mindestens einem Lösungsmittel, das aus der Gruppe bestehend aus Toluol und Heptan gewählt ist, und Trocknen des gewaschenen Materials, z. B. unter Stickstoff.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die Bildung eines Reaktionsgemischs, das Verbindung 1, Methylbenzensulfonat und eine katalytische Menge einer unlöslichen Base in einem Lösungsmittel umfasst. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehört, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird für einen Zeitraum erhalten, der zur Atracuriumbesilatbildung ausreichend ist. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, um die unlösliche Base zu entfernen, und das Atracuriumbesilat kann gefällt werden durch Verdünnen mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit oder ohne Alkohol, und Hinzufügen zu einer Lösung, die ein Acetat und einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff umfasst. Zu den geeigneten Acetaten gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Ethylacetat, Isopropylacetat und Methylacetat. Zu den geeigneten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Heptan, Hexan und Pentan. In einer alternativen Ausführungsform kann die Lösung von Acetat und einem niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff durch tert-Butylmethylether ersetzt werden.
Die Verwendung einer unlöslichen Base in dem Reaktionsgemisch hat den Vorteil, die Reaktion bis zur Vollständigkeit zu betreiben, was zu einem reineren Produkt führt. Die Verwendung aromatischer Kohlenwasserstoffe mit oder ohne Alkohol und eines Acetats und eines niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffs hat den Vorteil, dass die Verwendung von Diethylether in einem großen Maßstab für die Isolierung des Produktes vermieden wird, und dass die Zahl der Fällungen, die zur Reinigung der Rohdroge erforderlich sind, verringert wird.
Verbindung 1, oder Atracuriumbesilat-haltige, unvollständig umgesetzte Verbindung 1, kann in einer Lösung von Acetonitril und Methylbenzensulfonat in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 0,5-1,5 : 1,5-2,5 verdünnt werden. Eine unlösliche Base, wozu, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, anorganische Carbonate und Bicarbonate gehören, wird zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1,0 bis etwa 50,0 Milligramm (mg) pro Gramm Atracurium, besser von etwa 1,0 bis etwa 20,0 mg pro Gramm Atracurium, und am besten von etwa 2,5 bis etwa 10,0 mg Base pro Gramm Atracurium. Zu den anorganischen Carbonaten gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat und Lithiumcarbonat. Eine bevorzugte anorganische, unlösliche Carbonatbase ist Natriumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren erhalten, bis die Reaktion vollständig ist. Atracuriumbesilat wird aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt und gesammelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um die unlösliche Base vor der Fällung zu entfernen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Fällung von Atracuriumbesilat durch Verdünnen des Reaktionsgemischs mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff erreicht werden. Zu den aromatischen Kohlenwasserstoffen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Benzol, Xylol und Toluol. Ein besonders bevorzugter aromatischer Kohlenwasserstoff ist Toluol.
Eine wiederum andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet die Fällung durch Verdünnen sowohl mit Alkohol als auch mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff. Zu den Alkoholen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, Isobutanol und tert- Butanol. Wenn ein Alkohol zum Verdünnen mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff verwendet wird, hängt das Verhältnis von Alkohol und aromatischem Kohlenwasserstoff zu Atracurium in dem Reaktionsgemisch von dem jeweils verwendeten Alkohol und Kohlenwasserstoff ab. Ein besonders bevorzugter Alkohol ist Isopropanol. Wenn der Alkohol Isopropanol ist, ist ein bevorzugtes Verhältnis etwa 0,5 bis etwa 5 Gramm Isopropanol pro Gramm Atracurium, und ein besonders bevorzugtes Verhältnis etwa 1,0 bis etwa 1,5 Gramm Isopropanol pro Gramm Atracurium. Wenn der aromatische Kohlenwasserstoff Toluol ist, ist ein bevorzugtes Verhältnis etwa 5 bis etwa 15 Gramm Toluol pro Gramm Atracurium, und ein besonders bevorzugtes Verhältnis ist etwa 7 bis etwa 10 Gramm Toluol pro Gramm Atracurium.
Das verdünnte Reaktionsgemisch kann dann langsam zu einer Lösung hinzugefügt werden, die ein Acetat und einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff enthält. Beispiele für geeignete Acetate sind Ethylacetat, Isopropylacetat oder Methylacetat. Zu den geeigneten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Heptan, Pentan oder Hexan. Ein bevorzugtes Acetat ist Ethylacetat und ein bevorzugter niederer aliphatischer Kohlenwasserstoff ist Heptan. Ein bevorzugtes Verhältnis für Ethylacetat ist etwa 25 bis etwa 100 Gramm Ethylacetat pro Gramm Atracurium, und ein besonderes bevorzugtes Verhältnis ist etwa 50 bis etwa 100 Gramm Ethylacetat pro Gramm Atracurium. Für Heptan ist ein bevorzugtes Verhältnis etwa 5 bis etwa 25 Gramm Heptan pro Gramm Atracurium, und ein besonders bevorzugtes Verhältnis etwa 5 bis etwa 15 Gramm Heptan pro Gramm Atracurium. Der Feststoff (gefälltes Atracuriumbesilat) wird dann wie oben beschrieben gesammelt. In dem Endprodukt vorhandenes Restmethylbenzensulfonat kann durch Umfällen des gesammelten Produktes entfernt werden. Die Umfällung kann ähnlich wie die Ausgangsfällung durchgeführt werden, wenn auch die Verhältnisse von Lösungsmitteln variieren können, da weniger Methylbenzensulfonat vorhanden ist. Das Produkt kann in einer Umfällungslösung gelöst werden, z. B. Acetonitril mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit oder ohne Alkohol. Ein bevorzugter Alkohol ist Isopropanol und ein bevorzugter Kohlenwasserstoff ist Toluol.
Bevorzugte Verhältnisse von Acetonitril, Isopropanol und Toluol zu Atracurium sind etwa 0,5 bis etwa 1,0 g Acetonitril, etwa 1 bis etwa 2 Gramm Isopropanol und etwa 5 bis etwa 10 Gramm Toluol pro Gramm Atracurium. Die Umfällungslösung wird dann langsam zu einer Lösung von Acetat wie Ethylacetat (etwa 40 bis etwa 50 Gramm pro Gramm Atracurium) und einem niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Heptan (etwa 5 bis etwa 10 Gramm pro Gramm Atracurium) hinzugegeben. In einer alternativen Ausführungsform kann die Lösung von Acetat und einem niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff durch tert-Butylmethylether (MTBE) ersetzt werden. Nötigenfalls kann die Umfällung wiederholt werden, bis der Gehalt an Restmethylbenzensulfonat auf eine akzeptable Konzentration verringert ist.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und sollen die Spezifikationen und die Ansprüche in keiner Weise beschränken.

BEISPIEL 1: Herstellung von Atracuriumbesilat

Verbindung 1 (20 Gramm (g)), Acetonitril (24 g), Methylbenzensulfonat (48 g) und Natriumcarbonat (0,05 g) wurden vereinigt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 17 Stunden wurde das Gemisch filtriert, dann mit Isopropanol (30 Milliliter (ml)) und Toluol (200 ml) verdünnt. Dem Gemisch wurde 5 : 1 Ethylacetat/Heptan (Ethylacetat/Heptan-Volumen von 1,8 Liter) zugegeben, was zu einem flockigen Niederschlag führte. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit Toluol (300 ml) und Heptan (300 ml) gewaschen. Eine Stunde Trocknen auf dem Filter unter einem Stickstoffstrom erbrachte das rohe Atracuriumbesilat als ein freifließendes, schwach gebrochen weißes Pulver.
Das Rohprodukt wurde in Acetonitril (11 g), Isopropanol (27 g) und Toluol (60 g) gelöst, dann mit einem weiteren Volumen Toluol (130 ml) verdünnt. Die Fällung des gewünschten Produktes durch tropfenweise Zugabe dieser Lösung zu 5 : 1 Ethylacetat/Heptan (Ethylacetat/Heptan-Volumen von 1,2 Liter) wurde gefolgt von der Sammlung der Feststoffe und Waschen wie oben. Für das getrocknete Atracuriumbesilat (16,7 g, 72%) wurde durch HPLC herausgefunden, dass es < 0,1% Restmethylbenzensulfonat enthält und eine Reinheit größer 98% hat.

BEISPIEL 2: Auswirkungen des Verhältnisses der Lösungsmittel auf Restmethylbenzensulfonat in dem Endprodukt

Es wurden Untersuchungen durchgeführt, um die Auswirkung eines geänderten Verhältnisses der Lösungsmittel auf die Menge an Restmethylbenzensulfonat (MeOBs) in dem nach Fällung erhaltenen Produkt zu bestimmen. In diesen Untersuchungen wurde das Reaktionsgemisch mit Isopropanol (IPA) und Toluol (Tol) in den unten aufgeführten Verhältnissen verdünnt, dann wurde es zu Ethylacetat und Heptan (5 : 1 Ethylacetat/Heptan) hinzugegeben, filtriert, mit Toluol und anschließend mit Heptan gewaschen. Das Reaktionsgemisch enthielt Verbindung 1, Methylbenzensulfonat und Acetonitril in einem Massenverhältnis (Gramm) von 1 : 2 : 0,5. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Der prozentuale Peakflächenanteil (PA%) ist die Extinktion von ultraviolettem Licht bei 265 Nanometer (nm), wie durch HPLC bestimmt.

Tabelle 1

(IPA : Tol : EA-Hept)/Verbindung 1% MeOBs
(2 : 10 : 60) 0,7
(1,5 : 6 : 50) 1,7
(1,5 : 6 : 50) 2,7-3,2
(1,5 : 10 : 60) 1,0

BEISPIEL 3: Auswirkungen der Umfällung auf Rest-MeOBs

Produkte, die von den Untersuchungen in Beispiel 2 erhalten wurden, wurden einmal durch Verdünnen des Produktes mit 2 ml Isopropanol und 10 ml Toluol (pro Gramm isolierter Feststoffe von Atracuriumbesilat) umgefällt und auf Methylbenzensulfonatgehalte analysiert. Das Toluol wurde vor der Verdünnung auf eine Temperatur von 50ºC-70ºC erhitzt. Die verdünnte Probe wurde dann tropfenweise zu 50 ml einer 5 : 1-(V/V)-Lösung von Ethylacetat und Heptan hinzugegeben. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind unten in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2

%MeOBs vor der Umfällung %MeOBs im Endprodukt
3,1 < 0,1
1,7 < 0,1
2,7-3,2 < 0,1
1, 6 < 0,1

BEISPIEL 4: Entfernung von Methylbenzensulfonat von Atracuriumbesilat durch Umfällung in MTBE

Rohes Atracuriumbesilat (1,0 g), das 6,5% Methylbenzensulfonat (HPLC-Peakflächenanteil, 265 nm) enthielt, wurde in Ethanol (3 ml) und Toluol (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise zu tert-Butylmethylether (MTBE) (40 ml) hinzugegeben. Die resultierenden Feststoffe wurden mit MTBE und anschließend mit Heptan gewaschen. HPLC der getrockneten Feststoffe ergab 0,5% Restmethylbenzensulfonat. Die gesammelten Feststoffe wurden durch das in diesem Beispiel beschriebene Verfahren umgefällt und es wurde herausgefunden, dass der Gehalt an Restmethylbenzensulfonat < 0,1% ist.

BEISPIEL 5: Aufarbeitung von Atracuriumbesilat mit unvollständig umgesetzter Verbindung 1

Atracuriumbesilat, das 1,3% (HPLC-Peakflächenanteil, 280 nm) Verbindung 1 enthielt, wurde in Acetonitril und Methylbenzensulfonat gelöst. Zu dieser Lösung wurde Kaliumcarbonat hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Für das Reaktionsgemisch wurde herausgefunden, dass es frei von Verbindung 1 und teilweise umgesetzter Verbindung 1 ist.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Atracuriumbesilat, das die folgenden Schritte umfasst:

(a) Vereinigen von N,N'-4,10-Dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13- bis-tetrahydropapaverin, Methylbenzensulfonat und einer katalytischen Menge einer unlöslichen Base zur Bildung eines Reaktionsgemischs;

(b) Erhalten des Reaktionsgemischs für einen Zeitraum ausreichend zur Bildung von Atracuriumbesilatbildung;

(c) Filtern des Reaktionsgemischs zum Entfernen der unlöslichen Base;

(d) Fällen des gebildeten Atracuriumbesilates; und

(e) Sammeln des ausgefällten Atracuriumbesilates, welches die folgenden Schritten umfasst:

(i) Filtern des ausgefällten Atracuriumbesilates;

(ii) Waschen des ausgefällten Atracuriumbesilates mit mindestens einem Lösungsmittel, das aus der Gruppe bestehend aus Toluol und Heptan gewählt ist; und

(iii) Trocknen des gewaschenen, ausgefällten Atracuriumbesilates.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin Schritt (a) ferner die Zugabe eines Lösungsmittels umfasst.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin das Lösungsmittel Acetonitril ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin Atracuriumbesilat durch Verdünnen des filtrierten Reaktionsgemischs mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff gefällt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das verdünnte Reaktionsgemisch zu einer Lösung hinzugegeben wird, die ein Acetat, das aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Isopropylacetat und Methylacetat gewählt ist, und einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff, der aus der Gruppe bestehend aus Heptan, Hexan und Pentan gewählt ist, umfasst.

6. Verfahren nach Anspruch 4, worin ein Alkohol hinzugefügt wird, um das Reaktionsgemisch zu verdünnen.

7. Verfahren nach Anspruch 6, worin der Alkohol aus der folgenden Gruppe gewählt ist: Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 1- Butanol, 2-Butanol, Isobutanol, tert-Butanol und Isopropanol.

8. Verfahren nach Anspruch 4, worin der aromatische Kohlenwasserstoff aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Xylol und Toluol gewählt ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, das ferner den Schritt Umfällen des Atracuriumbesilates umfasst.

10. Verfahren nach Anspruch 9, worin Umfällen des Atracuriumbesilates die folgenden Schritte umfasst:

(a) Lösen des gewaschenen Atracuriumbesilates in einer Lösung, die Acetonitril und einen aromatischen Kohlenwasserstoff umfasst, und

(b) Umfällen mit einem Acetat, das aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Isopropylacetat und Methylacetat gewählt ist, und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, der aus der Gruppe bestehend aus Heptan, Hexan und Pentan gewählt ist.

11. Verfahren nach Anspruch 9, das ferner einen Alkohol zum Lösen des gewaschenen Atracuriumbesilates umfasst.

12. Verfahren nach Anspruch 10, worin die Umfällung mit tert-Butylmethylether erreicht wird.

13. Verfahren nach Anspruch 6, worin der Alkohol Isopropanol und der aromatische Kohlenwasserstoff Toluol ist.

14. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis von N,N'-4,10-Dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13-bis-tetrahydropapaverin, Acetonitril bzw. Methylbenzensulfonat 1,0 : 0,5- 1,5 : 1,5-2,5 ist.

15. Verfahren nach Anspruch 1, worin die unlösliche Base in dem Reaktionsgemisch im Bereich von 2,5 bis 10,0 Milligramm pro Gramm N,N'-4,10-Dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13-bis- tetrahydropapaverin vorliegt.

16. Verfahren nach Anspruch 1, worin die unlösliche Base anorganische Carbonate und Bicarbonate ist.

17. Verfahren nach Anspruch 16, worin die unlösliche Base aus der folgenden Gruppe gewählt ist: Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat und Lithiumcarbonat.

18. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Reaktionsgemisch mit einem Alkohol in einer Menge im Bereich von 0,5 bis 5 Gramm pro Gramm N,N'-4,10-Dioxa-3,22-dioxotridecylen-1,13-bis- tetrahydropapaverin verdünnt wird.

19. Verfahren nach Anspruch 18, worin der Alkohol Isopropanol ist.

20. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Reaktionsgemisch mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff in einer Menge im Bereich von 5,0 bis 15 Gramm pro Gramm N,N'-4,10-Dioxa-3,11- dioxotridecylen-1,13-bis-tetrahydropapaverin verdünnt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 20, worin der aromatische Kohlenwasserstoff Toluol ist.

22. Verfahren nach Anspruch 10, worin das Acetat Ethylacetat ist in einer Menge im Bereich von 25 bis 100 Gramm pro Gramm Atracuriumbesilat.

23. Verfahren nach Anspruch 10, worin der aliphatische Kohlenwasserstoff Heptan ist in einer Menge im Bereich von 5,0 bis 25,0 Gramm pro Gramm Atracuriumbesilat.

24. Verfahren nach Anspruch 10, worin Acetonitril zu dem Reaktionsgemisch in einer Menge im Bereich von 0,5 bis 1,0 Gramm Acetonitril pro Gramm Atracuriumbesilat zugesetzt wird.