DE69612899T3 - Reagenz und Verfahren zum Anbringen einer substituierten Difluoromethylgruppe an einer Verbindung mit mindenstens einer elektrophilen Funktion - Google Patents

Reagenz und Verfahren zum Anbringen einer substituierten Difluoromethylgruppe an einer Verbindung mit mindenstens einer elektrophilen Funktion Download PDF

Info

Publication number
DE69612899T3
DE69612899T3 DE69612899T DE69612899T DE69612899T3 DE 69612899 T3 DE69612899 T3 DE 69612899T3 DE 69612899 T DE69612899 T DE 69612899T DE 69612899 T DE69612899 T DE 69612899T DE 69612899 T3 DE69612899 T3 DE 69612899T3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
reagent
compound
reagent according
fluorocarboxylic acid
content
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69612899T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69612899T2 (de
DE69612899D1 (de
Inventor
Gerard Forat
Jean-Manuel Mas
Laurent Saint-Jalmes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Chimie SAS
Original Assignee
Rhodia Chimie SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26231834&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69612899(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9503512A external-priority patent/FR2732010B1/fr
Priority claimed from FR9515763A external-priority patent/FR2743065B1/fr
Application filed by Rhodia Chimie SAS filed Critical Rhodia Chimie SAS
Publication of DE69612899D1 publication Critical patent/DE69612899D1/de
Publication of DE69612899T2 publication Critical patent/DE69612899T2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69612899T3 publication Critical patent/DE69612899T3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C19/00—Acyclic saturated compounds containing halogen atoms
    • C07C19/08—Acyclic saturated compounds containing halogen atoms containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/48—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation involving decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Reagenz und ein Verfahren zum Anbringen einer substituierten Difluormethylgruppe an einer Verbindung, die mindestens eine elektrophile Funktion enthält. Sie ist insbesondere auf ein Verfahren zur Perfluoralkylierung verschiedener Verbindungen durch nukleophile Substitutionsreaktionen oder durch Additionsreaktionen, die normalerweise mit metallorganischen Verbindungen durchgeführt werden, gerichtet.
  • In Perfluoralkylierungsverfahren oder ihnen gleichwertigen Verfahren werden im Allgemeinen Verbindungen wie Perfluoralkyliodid in Gegenwart von Zink eingesetzt. Dieses Verfahren ist teuer, weil es Anlagen zur Behandlung der metallhaltigen Abflüsse erfordert, die behandelt werden müssen, da Zink ein starker Wasserverschmutzer ist.
  • Andere Verfahren, worin das Perfluoralkylradikal kein stabiles metallorganisches Zwischenprodukt bildet, sind im Allgemeinen wegen der sehr geringen Stabilität der freien perfluorierten Anionen im Reaktionsmedium schwierig durchzuführen. Diese führen im Allgemeinen durch Verlust eines Substituenten zu Carbenprodukten.
  • Deshalb liegt der Erfindung als eine Aufgabe zugrunde, ein Reagenz bereitzustellen, das eine Perfluoralkylierung entsprechend einem Mechanismus erlaubt, in welchen ein Carbanion eingreift, ohne dass metallorganische Verbindungen von Übergangsmetallen wie Zink eingesetzt zu werden brauchen.
  • Es ist schon oft versucht worden, als Quelle für Perfluoralkylradikale und speziell Trifluormethylradikale Perfluorcarbonsäuren zu nutzen, wobei Abbaureaktionen durchgeführt wurden, die darauf gerichtet sind, den Carboxylrest dieser Säuren durch Freisetzen von Kohlendioxid zu eliminieren. Der dabei erreichte Erfolg war jedoch sehr mäßig, wobei noch recht komplizierte Katalysesysteme verwendet wurden. Die Perfluoralkylradikale bzw. ihre Äquivalente, die durch den Abbau dieser Perfluorcarbonsäuren erzeugt wurden, waren außerdem im Reaktionsmedium instabil und erforderten den Einsatz von Stabilisatoren.
  • G. Stahly berichtete ebenfalls im Journal of Fluorine Chemistry, 45, 431–433 (1989) und in US-A-4 990 699 , dass der thermische Abbau von Perfluoralkansäuresalzen in Gegenwart aromatischer Verbindungen wie 1,3,5-Trinitrobenzol zur Bildung von Trifluormethylanionen CF3 – führt, die durch die Bildung eines Meisenheimer-Komplexes nachgewiesen werden. Dieser Komplex kann anschließend durch Oxidation umgewandelt werden, wobei er das Perfluoralkylderivat am entsprechenden aromatischen Kern ergibt.
  • Die Notwendigkeit, diese Oxidation durchführen zu müssen, macht jedoch diesen Weg einer Perfluoralkylierung aromatischer Verbindungen umständlich.
  • In der US 4 808 748 ist ein Verfahren zur Trifluormethylierung aromatischer Verbindungen durch Umsetzung des Bromids oder Iodids der aromatischen Verbindung mit Kaliumtrifluoracetat in Gegenwart von Kupferionen, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, beschrieben.
  • Erfindungsgemäß wird vorgeschlagen, die Nachteile der bisherigen Verfahren zu beheben, indem ein Reagenz bereitgestellt wird, das für die Umwelt unschädlich und in der Lage ist, mit einer zufriedenstellenden Ausbeute zu den gewünschten Produkten zu führen.
  • Bei den Versuchen, die zur Erfindung geführt haben, ist gezeigt worden, dass eine Fluoralkylierungsreaktion mit einem Fluorcarbonsäuresalz ohne Katalysator und ohne Stabilisator für die verschiedenen vorgesehenen Zwischenstufen, die während des Ab baus der verschiedenen Perfluorcarbonsäuren erhalten werden, möglich ist.
  • Es hat sich herausgestellt, dass zwei Bedingungen unerläßlich sind, um auf diese Weise einen Abbau von Fluorcarbonsäuren zu erreichen, wobei eine Bedingung in der Auswahl des Lösungsmittels und die andere im Gehalt des das erfindungsgemäße Reagenz bildenden Gemischs an Verunreinigungen besteht. So konnte die absolut entscheidende Rolle des Gehalts des Systems an labilem Wasserstoff bzw. genauer an freisetzbaren Protonen nachgewiesen werden, der kleiner als der Gehalt an fluorhaltigen Gruppen sein muss, die durch den Abbau der Fluorcarbonsäuresalze freigesetzt werden.
  • Unter labilem Wasserstoff und freisetzbarem Proton ist ein Wasserstoffatom zu verstehen, das in Protonenform durch eine starke Base abgespalten werden kann. In der Praxis handelt es sich dabei um Protonen von Säurefunktionen, die einen pKa-Wert von unter etwa 20 besitzen (durch ”etwa” wird hervorgehoben, dass die Zahl 20 nur eine prägnante Zahl ist).
  • Die bisherigen und weitere im folgenden genannten Aufgaben werden durch ein nukleophiles Reagenz gelöst, das nützlich ist, um einen substituierten Difluormethylrest an einer Verbindung, die mindestens eine elektrophile Funktion aufweist, anzubringen und welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es
    • a) eine Fluorcarbonsäure der Formel Ea-CF2-COOH, worin Ea ein Elektronen ziehendes Atom oder eine Elektronen ziehende Gruppe bedeutet, die wenigstens teilweise mit einem organischen Kation oder Mineral ein Salz bildet, wobei das Mineralkation ausgewählt ist aus Natrium, Kalium, Rubidium, Cäsium und Francium und
    • b) ein aprotisches polares Lösungsmittel
    umfasst, wobei der Gehalt an freisetzbaren Protonen dieser verschiedenen Komponenten einschließlich ihrer Verunreinigungen höchstens gleich der Hälfte der anfänglichen Molkonzentration der Fluorcarbonsäure ist und wobei der Gehalt an Kupfer kleiner als 1 000 ppm, bezogen auf den Anfangsgehalt der Fluorcarbonsäure, ist.
  • Die elektrophilen funktionellen Gruppen, die mit dem erfindungsgemäßen Reagenz reagieren können, sind funktionelle Gruppen, die üblicherweise mit metallorganischen Verbindungen reagieren und werden im folgenden näher beschrieben.
  • Je niedriger der Gehalt an freisetzbaren Protonen im Reagenz ist, umso geringer ist die Gefahr von Nebenreaktionen und umso höher ist die Ausbeute.
  • So ist es bevorzugt, dass der Gehalt an labilen Wasserstoffatomen im Reagenz höchstens 10 Mol-% und vorzugsweise höchstens 1 Mol-% des anfänglichen Gehalts an der Fluorcarbonsäure beträgt.
  • Die wichtigste Verunreinigung, die labile Wasserstoffatome trägt, ist im Allgemeinen das Wasser, das in der Lage ist, bis zu zwei Wasserstoffatome pro Molekül abzugeben.
  • Ganz allgemein ist es bevorzugt, streng dehydratisierte Reagenzien und Lösungsmittel derart einzusetzen, dass der Gewichtsanteil des Wassers am Reagenz höchstens 1 auf 1 000, bezogen auf die Gesamtmasse des Reagenz, beträgt.
  • In Abhängigkeit von sämtlichen Reaktionsbedingungen können solche Wassergehalte zufriedenstellend sein, wobei es aber in bestimmten Fällen interessant sein kann, bei niedrigeren Anteilen, beispielsweise von etwa 1 auf 10.000, zu arbeiten.
  • Es ist jedoch nicht unbedingt notwendig, das gesamte Wasser zu entfernen, sodass ein Molverhältnis von Wasser/Fluorcarbonsäure von unter 10% tolerierbar ist.
  • Weiterhin konnte gezeigt werden, dass andere Bestandteile, nämlich die Übergangselemente mit zwei stabilen Wertigkeitszuständen wie Kupfer, nicht günstig, sondern sogar störend sein können.
  • Obwohl das erfindungsgemäße Reagenz keine Katalysatoren erfordert, können solche Metallelemente als insbesondere durch das Lösungsmittel eingeschleppte Verunreinigungen vorhanden sein.
  • Daher ist es bevorzugt, dass der molare Gehalt an diesen Elementen unter 1.000, vorteilhafterweise 100 und vorzugsweise 10 ppm, bezogen auf den Anfangsgehalt an der Fluorcarbonsäure, liegt.
  • Weiterhin hat sich, obwohl schon oft vorgeschlagen worden ist, gemeinsam mit der Perfluoressigsäure Elemente der Gruppe VIII des Periodensystems der Elemente einzusetzen, um bestimmte Substrate und bestimmte Reaktionstypen zu begünstigen, dies als für die weiter oben angestrebte Umsetzung als besonders störend erwiesen. Deshalb ist es bevorzugt, Reagenzien einzusetzen, die keine Metalle der Gruppe VIII, insbesondere keine Metalle der Platinmetalle, die aus Platin, Osmium, Iridium, Palladium, Rhodium und Ruthenium bestehen, enthalten.
  • In dieser Beschreibung wird auf den Anhang zum Bulletin de la Socété Chimique de France, Nr. 1, Januar 1966, worin ein Periodensystem der Elemente veröffentlicht ist, Bezug genommen.
  • Daher ist es bevorzugt, dass der Gehalt an Metallen der Platinmetalle und sogar an Metallen der Gruppe VIII unter 100 ppm, vorteilhafterweise 10 ppm und vorzugsweise 1 ppm liegt. Diese Werte sind in Bezug auf die Ausgangs-Fluorcarbonsäure zu verstehen und werden in Mol angegeben.
  • Auf eine allgemeinere und empirischere Weise ist festzustellen, dass diese beiden Gruppen von Metallen, nämlich die Übergangselemente mit zwei Wertigkeitszuständen und die Elemente der Gruppe VIII, im Reagenz mit einer Gesamtkonzentration von höchstens 1 000 molaren ppm und vorzugsweise 10 molarenn ppm vorhanden sein müssen.
  • Dabei ist weiterhin festzustellen, dass die Menge der verschiedenen Metalle, die bei einer solchen Gesamtkonzentration enthalten sind, extrem klein ist, weshalb sie in dieser Hinsicht keine katalytische Wirkung entfalten. Durch ihr Vorhandensein wird die Reaktionskinetik nicht verbessert, sie stören sogar, falls sie in einer zu großen Menge auftreten.
  • Der Einsatz von Alkalimetallfluorid oder quaternärem Ammoniumfluorid, die üblicherweise in den Reaktionssystemen, in denen fluorierte Carboxylate eingesetzt werden, außer den oben genannten Reagenzienkomponenten vorhanden sind, hat sich als nicht störend, aber auf Grund der Tatsache, dass wegen ihnen schwierig zu behandelnde salzhaltige Abflüsse anfallen, als wenig vorteilhaft erwiesen.
  • Es ist jedoch festzustellen, dass das Vorhandensein von Fluoriden im Medium die Tendenz hat, die Umsetzung der Fluorcarbonsäure zu begrenzen, dafür aber die Nebenreaktionen zu verringern.
  • Dieser Effekt hat die Neigung, umso stärker zu sein, je voluminöser das Gegenkation des Fluorids ist. Kationen, die vorgesehen werden können, sind Alkalimetallkationen mit einer größeren Ordnungszahl als derjenigen des Natriums, insbesondere Kalium bzw. Cäsium, oder auch Oniumionen, d. h. Kationen, die von den Elementen der Gruppen VB und VIB (wie sie in dem Periodensystem der Elemente definiert sind, das im Anhang zum Bulletin de la Société Chimique de France, Januar 1966, veröffentlicht ist) mit 4 oder 3 Kohlenwasserstoffketten gebildet werden.
  • Von den Onium-Verbindungen, die sich von den Elementen der Gruppe VB ableiten, sind die bevorzugten Reagenzien Tetraalkyl- bzw. Tetraarylammonium oder -phosphonium. Dabei enthält der Kohlenwasserstoffrest vorteilhafterweise 4 bis 12 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 4 bis 8 Kohlenstoffatome. Die Onium-Verbindungen, die sich von der Gruppe VIB ableiten, sind vorzugsweise von Elementen abgeleitet, deren Ordnungszahl größer als die des Sauerstoffs ist.
  • Trotz der oben genannten Nachteile ist der Fluoridionengehalt ein Parameter, der beachtet werden kann. So kann es gleichwohl bevorzugt sein, diesen Gehalt, insbesondere den Anfangsgehalt, zu begrenzen, um die Behandlung des Reaktionsmediums am Ende zu erleichtern.
  • So ist es vorteilhaft, dass der Fluoridgehalt, der als ionischer bezeichnet wird, d. h. in der Lage ist, in dem polarisierenden Medium des Reagenz ionisiert zu werden, höchstens dasselbe, vorteilhafterweise die Hälfte und vorzugsweise ein Viertel der anfänglichen Molkonzentration an dem Fluorcarbonsäuresalz beträgt.
  • Damit spielt das Lösungsmittel, wie weiter oben erwähnt, in der Erfindung eine bedeutende Rolle, es muss aprotisch und polar sein und sehr wenige Verunreinigungen, die Träger von sauren Wasserstoff sind, enthalten.
  • Daher ist es bevorzugt, dass das verwendbare polare aprotische Lösungsmittel ein merkliches Dipolmoment besitzt. Somit beträgt seine relative Dielektrizitätskonstante ε vorteilhafterweise mindestens etwa 5 (die Nullstellen werden in dieser Beschrei bung nicht als signifikante Zahlen angesehen, sofern nichts anderes festgestellt ist). ε beträgt vorzugsweise weniger als oder gleich 50 und mehr als oder gleich 5 und insbesondere 30 bis 40.
  • Außerdem ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Lösungsmittel die Kationen gut solvatisieren können, was durch die Donorzahl D dieser Lösungsmittel quantifiziert werden kann. So ist es bevorzugt, dass die Donorzahl D dieser Lösungsmittel 10 bis 30 beträgt. Diese Donorzahl entspricht einer ΔH (Enthalpieänderung), angegeben in Kilokalorien pro Mol, der Anlagerung des polaren aprotischen Lösungsmittels an Antimonpentachlorid.
  • Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, dass das Reagenz an dem/den polaren Lösungsmittel/n, das/die für es verwendet wird/werden, keinen sauren Wasserstoff aufweist. Insbesondere wenn der polare Charakter des/der Lösungsmittel/s durch die Anwesenheit von Elektronen anziehenden Gruppen erhalten wird, ist es wünschenswert, dass sich kein Wasserstoff in α-Stellung der Elektronen anziehenden Funktion befindet.
  • Noch allgemeiner ist es wie bei allen Komponenten des Reagenz bevorzugt, dass der pka-Wert, welcher der ersten Acidität des Lösungsmittels entspricht, mindestens etwa 20 (durch ”etwa” wird hervorgehoben, dass nur die erste Ziffer signifikant ist), vorteilhafterweise mindestens etwa 25 und vorzugsweise 25 bis 35 beträgt.
  • Der saure Charakter kann auch durch die Akzeptorzahl A des Lösungsmittels, wie sie von Reichardt, Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, 2. Auflage, VCH, (1990) 23–24, definiert worden ist, ausgedrückt werden. Diese Akzeptorzahl A liegt vorteilhafterweise unter 20 und insbesondere unter 18.
  • Es ist bevorzugt, dass diese Säure oder das Fluorcarbonsäuresalz wenigstens teilweise (zu mindestens 10 Mol-%) und vorzugsweise vollständig in dem Medium löslich ist, welches das Reagenz bildet.
  • Lösungsmittel, die gute Ergebnisse liefern, können insbesondere Amide sein. Unter Amiden werden auch Amide mit speziellem Charakter wie vierfach substituierte Harnstoffe verstanden, worin vierfach substituierte cyclische Harnstoffe, insbesondere mit 5 oder 6 Kettengliedern, beispielsweise DMPU (Dimethylpropylenylharnstoff oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon) und DMEU (Dimethylethylenylharnstoff) oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und monosubstituierte Lactame, eingeschlossen sind. Die Amide sind vorzugsweise substituiert (disubstituiert für die gewöhnlichen Amide). Beispielhaft sind Pyrrolidonderivate wie N-Methylpyrrolidon oder auch N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid zu nennen.
  • Lösungsmittel wie 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (DMPU) oder Benzonitril sind ebenfalls vorteilhaft.
  • Eine weitere besonders interessante Lösungsmittelgruppe besteht aus Ethern, die gegebenenfalls asymmetrisch und gegebenenfalls geschlossen sind. In diese Etherklasse sind die verschiedenen Etherverbindungen des Glykols wie die verschiedenen Glyme, beispielsweise Diglym, einzubeziehen.
  • Bei der Fluorcarbonsäure der Komponente a) des erfindungsgemäßen Reagenz wird die Entität Ea, die auf das difluorierte Kohlenstoffatom einen Elektronen anziehenden Effekt ausübt, vorzugsweise aus den funktionellen Gruppen ausgewählt, deren Hammett-Konstante σp mindestens 0,1 beträgt. Weiterhin ist es bevorzugt, dass die induktive Komponente von σp, σi, mindestens 0,2 und vorteilhafterweise 0,3 beträgt. Diesbezüglich kann man sich aus March, Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage, John Wiley and Son, S. 242–250, und speziell aus Tabelle 4 dieses Abschnitts unterrichten.
  • Insbesondere kann die Elektronen anziehende Entität aus den Halogenatomen, vorzugsweise den leichten, und insbesondere aus Chlor und Fluor ausgewählt werden. Die entsprechende Fluorcarbonsäure ist eine Halogenfluoressigsäure mit der Formel (1) X-CF2-COOH, worin X ein Halogenatom, vorteilhafterweise ein leichtes (Chlor oder Fluor), bedeutet.
  • Es kann auch vorteilhafterweise aus den Nitril- (mit der Gefahr einer α-Eliminierung als Nebenreaktion), Carbonyl-, Sulfon- und Perfluoralkylgruppen ausgewählt werden. Fluorcarbonsäuren dieses Typs, die eingesetzt werden können, entsprechen der Formel (2) R-G-CF2-COOH, wobei R-G eine Nitrilgruppe bzw. G C = O, S = O oder -(CF2)n-, worin n größer oder gleich 1 ist, und R einen neutralen organischen und sogar anorganischen Rest, vorzugsweise einen organischen Rest wie einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Alkyl- oder Aralkylrest, bedeutet. R kann auch einen organischen wie ein Harz oder einen anorganischen festen Träger bedeuten.
  • Dann, wenn G eine Perfluoralkylengruppe -(CF2)n- bedeutet, beträgt n vorteilhafterweise 1 bis 10 und vorzugsweise 1 bis 5. In diesem Fall kann weiterhin R auch ein Halogenatom, insbesondere Fluor, bedeuten.
  • Ganz allgemein übersteigt vorteilhafterweise, außer, wenn die Fluorcarbonsäure ein Polymer ist, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Fluorcarbonsäure die 50 nicht.
  • Die Gegenkationen, die mit der Fluorcarbonsäure ein Salz bilden können, sind vorteilhafterweise voluminös. So sind Alkalisalze bevorzugt, worin das Alkalimetall aus Natrium, Kalium, Rubidium, Cäsium und Francium ausgewählt ist. Vorzugsweise kommt das Metall aus einer Periode, deren Nummer mindestens gleich derjenigen des Natriums und vorteilhafterweise derjenigen des Kaliums ist. Quaternäre Ammoniumsalze sind ebenfalls bevorzugt.
  • Weiterhin ist es möglich, die Umsetzung zu verbessern, indem Kationen eingesetzt werden, die entweder von Natur aus voluminös wie die quaternären Ammonium- bzw. quaternären Phosphoniumkationen oder durch den Zusatz von Chelatbildnern bzw. Maskierungsmitteln, beispielsweise von Kronenethern bzw. den Derivaten, die gleichzeitig aminhaltig und sauerstoffhaltig sind, voluminös gemacht worden sind.
  • Die dann verwendbaren Chelatbildner bzw. Maskierungsmittel sind vorteilhafterweise einerseits aus den Aminen und andererseits aus den Ethern, deren Moleküle mindestens eine andere Etherfunktion enthalten, ausgewählt.
  • So werden die verwendbaren Maskierungsmittel vorteilhafterweise derart ausgewählt, dass sie eine oder mindestens eine Aminfunktion oder auch eine Etherfunktion und mindestens eine Aminfunktion und/oder Etherfunktion für die Herstellung eines vorteilhafterweise mindestens zweizähnigen und vorzugsweise dreizähnigen Komplexbildners enthalten, wobei die Ether- und/oder Aminfunktionen durch mindestens 1 und vorteilhafterweise 2 und höchstens 4 und vorteilhafterweise höchstens 3 Atome, im Allgemeinen Kohlenstoffatome, getrennt sind.
  • Wenn die Atome, die dafür bekannt sind, für die Koordination zu sorgen, untereinander durch 2 Zweige verbunden sind, die so einen Cyclus bilden, ist es bevorzugt, dass mindestens ein Zweig mindestens 3 Kettenglieder und vorteilhafterweise 4 Kettenglieder und der andere mindestens 2 und vorteilhafterweise 3 Kettenglieder enthält.
  • Raumbedarf und Beweglichkeit müssen derart sein, dass die Zwei-, Drei- oder Mehrzähnigen Komplexbildner sind. Das trifft nicht auf 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan zu.
  • Ganz allgemein kann diese Bedingung quantifiziert werden, indem gesagt wird, dass die bicyclischen Systeme, die durch Brückenbildung eines Cyclus erhalten werden (und in Wirklichkeit tricyclisch sind) und eine Anzahl von Kettengliedern aufweisen, die höchstens gleich 8 ist, vor allem, wenn die Brückenköpfe die Atome sind, die für die Koordination sorgen, vom Typ Diazabicyclooctan, -heptan und niedriger und in geringerem Maße Diazabicyclononan zu vermeiden sind.
  • Noch allgemeiner ist es vorteilhaft, jedes bicyclische System zu vermeiden,
    • – dessen Brückenköpfe Atome sind, die vorgesehen sind, für die Koordination zu sorgen, und
    • – wovon 2 der Zweige ohne Berücksichtigung der Brückenköpfe eine Länge der Kettenglieder von höchstens 2 und vorzugsweise höchstens 3 besitzen, wenn der dritte Zweig eine in Kettengliedern angegebene Länge von unter 7 aufweist.
  • Der wenigstens zweizähnige Charakter mit vorzugsweise mindestens einer Aminfunktion ist für Phosgen und dessen Verbindungen, aber nicht für Oxalylhalogenid und dessen Äquivalente notwendig.
  • Als besonders interessant sind mindestens 3 Klassen von Komplexbildnern zu nennen, welche Sauerstoff enthaltende tertiäre Amine, Sauerstoff oder Schwefel enthaltende cyclische bzw. makrocyclische Polyether und Kryptanden umfassen.
  • Die erste Klasse besteht aus Maskierungsmitteln mit der allgemeinen Formel N-[-CHR1-CHR2-O-(CHR3-CHR4-O)n-R5] (I),worin n eine ganze Zahl von größer als oder gleich 0 und kleiner als oder gleich etwa 10 (0 < n < 10) bedeutet, R1, R2, R3 und R4 gegebenenfalls verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R5 einen Alkyl- bzw. Cycloalkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Rest mit der Formel -CmH2mC6H5 bzw. CmH2m+1-C6H5, wobei m 1 bis etwa 12 beträgt, bedeutet.
  • Die zweite Klasse von Komplexbildnern besteht aus vorzugsweise makrocyclischen cyclischen Polyethern mit 6 bis 30 und vorzugsweise 15 bis 30 Atomen im Cyclus, die aus 2 bis 10 und vorzugsweise 4 bis 10 -O-X-Einheiten bestehen, in denen X entweder -OHR6-OHR7- oder -CHR6-CHR8-CR9R7 bedeutet, wobei R6, R7, R8 und R9 gegebenenfalls verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und einer von X -CHR6-CHR8-CR9R7- bedeuten kann, wenn die -O-X-Einheiten die -O-CHR6-CHR6-Gruppe enthalten.
  • Die dritte Klasse von Komplexbildnern besteht aus den Verbindungen, die in der Patentanmeldung EP 0 423 008 , Seite 3, Zeile 29, bis Seite 6, Zeile 45, beschrieben sind.
  • Vorteilhafterweise können Perfluorcarbonsäuresalze wie ein Trifluoracetat, Perfluorpropionat und Perfluorbutylat eines Alkalimetalls, insbesondere des Kaliums, verwendet werden.
  • Es ist festzustellen, dass durch den Einsatz von Maskierungsmitteln vom Typ Kronenether in relativ wenig polaren Lösungsmitteln (weniger polar als DMF) die Umsetzung der Ausgangs-Fluorcarbonsäure deutlich beschleunigt wird.
  • Solche Maskierungsmittel können vorteilhafterweise mit einem Anteil von 5 bis 100 Mol-% und insbesondere von 5 bis 25 Mol-%, bezogen auf den Anfangsgehalt an Fluorcarbonsäure, eingesetzt werden.
  • Bestimmte Assoziationen mit anderen Partnern des Reaktionsmediums, insbesondere mit manchen Lösungsmitteln, können jedoch einen weniger günstigen Effekt ausüben, was die Stabilität des Endprodukts betrifft, und werden deshalb nicht als vorteilhaft angesehen.
  • Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung einer eine Difluormethylengruppe enthaltenden organischen Verbindung bereitzustellen, wobei das erfindungsgemäße Reagenz verwendet wird.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch das
    • a) Umsetzen des Reagenz mit einer Verbindung, die mindestens eine elektrophile Funktion aufweist, und
    • b) Erwärmen des erhaltenen Gemischs auf eine Temperatur zwischen 100 und 200°C und vorzugsweise zwischen 110 und 150°C über einen Zeitraum von mindestens einer halben Stunde, vorteilhafterweise mindestens einer Stunde, und höchstens einem Tag, vorteilhafterweise weniger als 20 Stunden lang.
  • Das Umsetzen oder In-Berührung-Bringen des Reagenz mit dem Substrat kann gegebenenfalls ein fortschreitendes sein. Insbesondere kann gewartet werden, bis sich eines der beiden auf der richtigen Temperatur befindet, um das andere zuzugegeben. Die Zugabe kann gegebenenfalls eine fortschreitende sein. Dabei kann das Reagenz in das Substrat oder umgekehrt gegossen werden. Fluorcarboxylat und Substrat können dem Lösungsmittel gleichzeitig und fortschreitend zugegeben werden.
  • Das erfindungsgemäße Reagenz setzt sich erfindungsgemäß mit einer elektrophilen Verbindung um, die ein elektrophiles Atom aufweist, das ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, beispielsweise Schwefel, Selen oder Tellur, sein kann. Es setzt sich vorteilhafterweise mit Kohlenwasserstoffverbindungen an einem elektrophilen Kohlenstoffatom um, das nicht zu einem aromatischen System gehört.
  • Entsprechend einem ersten erfindungsgemäßen Merkmal wird das Reagenz vorzugsweise mit Verbindungen umgesetzt, die ein elektrophiles Atom, vorteilhafterweise ein elektrophiles Heteroatom, enthalten, das mit einem Halogenatom oder einer Pseudohalogengruppe verbunden ist, um die Substitution des Halogens oder Pseudohalogens in einer Stufe durchzuführen.
  • Die Umsetzung verläuft besser, wenn, im Gegensatz zu einer SN2, von einer Reaktionszwischenstufe ausgegangen wird, die aus einer Addition an einer Mehrfachbindung oder einem Elektronenpaar stammt.
  • Wenn das elektrophile Atom ein Schwefelatom ist, ist die Umsetzung mit den
    • – Halogen- bzw. Pseudohalogenderivaten organischer Schwefelverbindungen, insbesondere Sulfenyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylhalogeniden, worin das Halogenatom bzw. die Pseudohalogengruppe im Reaktionsverlauf durch eine substituierte Difluormethylgruppe substituiert wird,
    • – Disulfiden, beispielsweise gegebenenfalls substituierten Aryldisulfiden, wobei die S-S-Bindung gebrochen und durch eine substituierte Difluormethylgruppe ersetzt wird und geeignete Disulfide insbesondere C5- bis C10-Aryldisulfide sein können, die gegebenenfalls durch eine C1- bis C10-Alkylgruppe, C1- bis C10-Alkoxygruppe, Nitrogruppe oder ein oder mehrere (≤3) Halogenatome substituiert sind, und
    • – Verbindungen vom Typ Thiocyanat, worin die Cyanogruppe im Reaktionsverlauf durch eine substituierte Difluormethylgruppe substituiert wird, wobei bevorzugte Thiocyanate C5- bis C10-Arylthiocyanate, eingeschlossen die Alkylarylthiocyanate, und C1- bis C10-Alkylthiocyanate, eingeschlossen die Aralkylthiocyanate, sind,
    zu nennen.
  • In diesen Verbindungen kann das Halogenatom aus den Iod-, Brom-, Chlor- und Fluoratomen ausgewählt sein. Eine Pseudohalogengruppe ist eine Gruppe, die im Ausgangszustand in anionischer Form eine angelagerte Säure aufweist, deren PKa kleiner als 4, vorzugsweise 3 und insbesondere 0 ist.
  • Die Gruppen, deren angelagerte Säure eine Acidität (gemessen durch die Hammettkonstante) von mindestens gleich derjenigen der Essigsäure, vorteilhafterweise derjenigen der Sulfonsäuren oder der Trihalogensäuren aufweist, sind bevorzugt. Eines der typischen Pseudohalogene ist eine Perfluoralkansulfonyloxylgruppe, die ein Perfluoralkansulfonat freisetzt. Bevorzugte Pseudohalogengruppen können aus der Tosylat-(p-Toluolsulfonyloxyl-), Mesylat-(Methylsulfonyloxyl-), Trifluormethylsulfonyloxyl- oder Trifluoracetoxyl-Gruppe ausgewählt werden. Auch die Acetatgruppe kann als eine solche Ausgangsgruppe angesehen werden.
  • Gemäß einem zweiten Merkmal setzt sich das Reagenz ebenfalls vorteilhafterweise mit einer Verbindung um, die aus Carbonylverbindungen des Typs Keton, Aldehyd, Säurehalogenid oder aktivierter Ester und Anhydrid ausgewählt ist, indem eine Addition an die Carbonylfunktion durchgeführt wird. Als bevorzugte Bei spiele sind aromatische Aldehyde, mit vorzugsweise C5 bis C10, worin der aromatische Kern gegebenenfalls durch eine C1- bis C10-Alkylgruppe, C1- bis C10-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, cyclische Ketone wie Cyclohexanon, nicht enolisierbare Ketone, die durch eine Donorgruppe aktiviert sind, wie Trifluormethylacetophenon und aromatische Anhydride wie Benzoesäureanhydrid zu nennen.
  • Wenn die Gefahr einer Reaktion des Substrats mit dem Fluorcarboxylat besteht, kann es bevorzugt sein, Substrat oder Fluorcarboxylat nur unter Decarboxylierungsbedingungen für das Carboxylat zuzugeben (siehe die Umsetzungsbedingungen weiter oben).
  • Das Reaktionsprodukt ist im Allgemeinen in diesem Fall ein Alkohol (beispielsweise in Form des Alkoholats), dessen die Hydroxylfunktion tragendes Kohlenstoffatom durch eine substituierte Difluormethylgruppe substituiert ist. Dieses Produkt kann sich gegebenenfalls anschließend entsprechend den Reaktionsbedingungen mit dem Reagenz oder dem Ausgangsstoff umsetzen.
  • Ganz allgemein wird die Menge des Reagenz, das an dem erfindungsgemäßen Verfahren beteiligt ist, auf eine an sich bekannte Weise entsprechend der Funktionalität der elektrophilen Verbindung festgelegt.
  • Dabei ist festzustellen, dass das aus dem Abbau der Fluorcarbonsäure stammende Produkt in der Lage ist, mit sich selbst zu reagieren, wenn es eine der Funktionen enthält, die wie die weiter oben genannten reagieren können.
  • Weiterhin ist festzustellen, dass eine Verbindung mit elektrophiler Funktion, die in flüssiger Form vorliegt, dann als erfindungsgemäßes Lösungsmittel verwendet werden kann, wenn sie aprotisch ist. Die erfindungsgemäße Reaktion kann somit vorteilhafterweise durchgeführt werden, indem
    • a) ein wie weiter oben definiertes Fluorcarbonsäuresalz mit
    • b) einer Verbindung, die mindestens eine elektrophile Funktion aufweist und gleichzeitig als Lösungsmittel und Substrat der Reaktion dient,
    umgesetzt wird.
  • Bei der Umsetzung des erfindungsgemäßen Reagenz mit einem Substrat, das mindestens eine elektrophile Funktion aufweist, ist es wichtig, dass letzteres die weiter oben genannten Bedingungen so wenig wie möglich stört.
  • So ist es bevorzugt, ein Substrat einzusetzen, das ausreichend dehydratisiert ist oder weder sauren Wasserstoff, der durch starke Basen abgespalten werden kann, noch störende Verunreinigungen enthält, d. h. allgemein, dass es dieselben Bedingungen wie die für das Reagenz erläuterten erfüllt.
  • Es ist festgestellt worden, dass die Ausbeute an der angestrebten organischen Verbindung, vorausgesetzt, alle anderen Bedingungen sind gleich, vom Reaktionsfortschritt abhängig ist und dass trotz eines beträchtlichen Umsatzes der Reagenzien am Ende eine sehr niedrige Ausbeute erhalten werden kann. Ohne sich auf eine wissenschaftliche Theorie festlegen zu wollen, scheint es, dass alles abläuft, als ob es sich um eine Bildungs- und eine Abbaukinetik der erhaltenen Produkte handelte.
  • Um einen zu starken Abbau des Endprodukts zu vermeiden und somit eine gute Selektivität der Reaktion sicherzustellen, ist es bevorzugt, nicht zu versuchen, die Ausgangs-Fluorcarbonsäure vollständig umzusetzen. Der Reaktionsfortschritt kann durch den Umsatz (U) der Säure kontrolliert werden, der das Molverhältnis von Menge an verbrauchter Säure zur Ausgangsmenge an Säure im Reaktionsmedium ist, wobei sich dieser Umsatz nach Messung der im Medium verbliebenen Säure leicht berechnen läßt.
  • Vorteilhafterweise wird die Reaktion nur bis zu einem Umsatz von 40 bis 80% und vorzugsweise 50 bis 70% geführt, danach werden die Reaktionsprodukte abgetrennt. Dadurch ist es möglich, eine Selektivität von etwa 80%, ausgedrückt als Molverhältnis von gewünschtem Produkt/umgesetzter Fluorcarbonsäure, zu erreichen.
  • Um unter optimalen Reaktionsbedingungen zu arbeiten, ist es möglich, den Umsatz zu begrenzen, indem gleichzeitig Reaktionsdauer, Charakter. des Lösungsmittels und Vorhandensein von Additiven, welche die Neigung haben, diesen Umsatz zu beschränken, beispielsweise Fluoridionen, beeinflußt werden. Die Reaktionskinetik ist weiterhin von den Reaktionsteilnehmern (Fluorcarbonsäure und elektrophiles Reagenz) abhängig, wobei die richtige Reaktionszeit in Abhängigkeit von dieser Kinetik von Fall zu Fall leicht angepasst werden kann.
  • Nachdem der gewünschte Umsatz erreicht ist, kann das Reaktionsgemisch auf eine an sich bekannte Weise behandelt werden, um das erhaltene Produkt abzutrennen, wobei die Ausgangsstoffe rezirkuliert werden können, um eine zusätzliche Menge an angestrebter organischer Verbindung zu erzeugen.
  • Gegebenenfalls kann zur Abtrennung eine zusätzliche chemische Reaktion durchgeführt werden, die es erlaubt, das gewünschte Produkt in eine Verbindung umzuwandeln, die flüchtiger ist und sich leichter abdestillieren läßt.
  • Folgende Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1: Synthese von 1-Trifluormethylbenzylalkohol
  • Figure 00200001
  • 4,98 g (32,7 mmol) Kaliumtrifluoracetat und 2 g (18,8 mmol) Benzaldehyd wurden in 26 g wasserfreiem DMF unter einer Stickstoffatmosphäre vermischt.
  • Dabei betrug das Molverhältnis von Trifluoracetat zu Benzaldehyd 1,7.
  • Das erhaltene Gemisch wurde in einen 50-ml-Reaktor aus Hastelloy gefüllt. Nach dem Schließen des Reaktors wurde das Gemisch 3 h 30 min lang bei 104°C erhitzt.
  • Nach Abkühlung auf 5°C wurde das rohe Reaktionsgemisch entnommen, mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser gewaschen.
  • Die organische Phase wurde getrocknet und anschließend durch Gaschromatographie analysiert.
  • Der Umsatz (U) des Benzaldehyds betrug 50% (Anzahl Mole des umgesetzten Benzaldehyds, bezogen auf die Anzahl Mole des Ausgangs-Benzaldehyds) und die wahre Ausbeute (EA) an 1-Trifluormethylbenzylalkohol 20%.
  • Beispiel 2
  • Die Umsetzung von Kaliumtrifluoracetat mit Benzaldehyd wurde wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei das DMF durch NMP (N-Methylpyrrolidon) ersetzt wurde.
  • 7,6 g CF3CO2 –K+ (50 mmol) und 3,2 g Benzaldehyd (30 mmol) wurden in 40 g NMP gelöst.
  • Dabei betrug der Wassergehalt des Mediums weniger als 4 Mol-%, bezogen auf das Trifluoracetat.
  • Das Gemisch wurde 3 h 30 min lang bei 140°C erhitzt. Behandlung und Analyse des rohen Reaktionsgemischs wurden wie im gegebenen Beispiel 1 durchgeführt.
    Umsatz des Benzaldehyds = 55%,
    Ausbeute an 1-Trifluormethylbenzylalkohol = 15%.
  • Beispiel 3
  • Die Umsetzung von Kaliumtrifluoracetat mit Benzaldehyd wurde wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei das DMF durch Acetonitril ersetzt wurde. 2 g Benzaldehyd und 4,75 g Kaliumtrifluoracetat wurden in 25 ml CH3CN gelöst.
  • Das Gemisch wurde 3 h 30 min lang bei 140°C erhitzt.
  • Nach Behandlung und Analyse des rohen Reaktionsgemischs wurde erhalten:
    Umsatz des Benzaldehyds = 53%,
    Ausbeute an 1-Trifluormethylbenzylalkohol = 2,5%.
  • Das bei dieser Umsetzung gebildete Hauptprodukt ist das Cinnamonitril (Isomere Z und E).
  • Das Cinnamonitril wird durch Kondensation des Acetonitrilanions am Benzaldehyd mit anschließender Dehydratation gebildet.
  • Dieses Beispiel zeigt, dass das eingesetzte Lösungsmittel keine zu sauren Protonen besitzen darf.
  • Beispiel 4
  • Unter den Bedingungen des Beispiels 1 wurde Kaliumtrifluoracetat (5,05 g; 32,7 mmol) mit Parafluorbenzaldehyd (2,5 g; 20,2 mmol) in 25 ml DMF umgesetzt.
  • Das Gemisch wurde 4 h lang bei 140°C erhitzt.
  • Nach Behandlung ergab die Analyse durch Gaschromatographie (GC):
    U von p-Fluorbenzaldehyd = 75%,
    EA von p-Fluorbenzyl-1-trifluormethylalkohol ≤ 2%.
  • Das Hauptprodukt entspricht der Addition des intermediär gebildeten Trifluormethylcarbinolats an Parafluorbenzaldehyd:
    Figure 00220001
  • Diese Umsetzung zeigt, dass, wenn das eingesetzte elektrophile Reagenz mehrere reaktive Funktionen besitzt, Nebenreaktionen stattfinden können.
  • Beispiel 5
  • Ein Gemisch, das aus 1,43 g CF3CO2 –K+ (9,44 mmol) und 0,55 g Cyclohexanon (5,6 mmol), verdünnt in 6,4 g DMF, bestand, wurde 5 h 30 min lang bei 140°C erhitzt. Die Analyse durch GC nach Hydrolyse des rohen Reaktionsgemischs ergab:
    Figure 00230001
  • Die gebildeten Hauptprodukte entsprechen den Produkten der Kondensation des Cyclohexanons mit sich selbst, gefolgt von einer Dehydratation:
    Figure 00230002
  • Diese Umsetzung zeigt, dass, wenn das elektrophile Reagenz eine enolisierbare Funktion besitzt, Nebenreaktionen stattfinden können.
  • Beispiel 6: Umsetzung von Trifluormethylacetophenon mit CF3CO2K
  • Ein Gemisch aus CF3CO2 –K+ (0,87 g; 5,7 mmol) und 0,62 g (3,56 mmol) Trifluormethylacetophenon, gelöst in 6,5 g DMF, wurde 5 h 30 min lang bei 140°C erhitzt.
  • Nach Abkühlung und Hydrolyse ergab die Analyse des Reaktionsgemischs durch GC:
    Figure 00230003
  • Dieselbe Umsetzung kann anstelle in DMF in NMP durchgeführt werden.
  • Beispiel 7: Umsetzung von Benzoesäureanhydrid mit Kaliumtrifluoracetat
  • Ein Gemisch aus 0,81 g (5,32 mmol) CF3CO2 –K+ und 0,7 g (3,1 mmol) Benzoesäureanhydrid in 6,15 g DMF wurde 5 h 30 min lang bei 140°C erhitzt. Nach Hydrolyse ergab die Analyse des Reaktionsgemischs durch GC:
    U ((ΦCO)2O) = 100%,
    Figure 00240001
  • Das Bis(trifluormethyl)carbinol
    Figure 00240002
    stammt aus der Trifluormethylierung des intermediär gebildeten Trifluormethylacetophenons:
    Figure 00240003
  • Das N,N-Dimethylbenzamid stammt aus einer Abbaureaktion des DMF, durch welche N,N-Dimethylamin gebildet wird, das mit dem Benzoesäureanhydrid reagiert:
    Die Umsetzung des Benzoesäureanhydrids mit CF3CO2 –K+ kann auch in NMP durchgeführt werden.
  • Beispiel 8: Umsetzung von Diphenyldisulfid C6H5SSC6H5 mit CF3CO2 –K+
  • Ein Gemisch aus 0,83 g (5,46 mmol) CF3CO2 –K+ und 0,6 g (2,75 mmol) Diphenyldisulfid in 6,2 g DMF wurde 6 h lang bei 140°C erhitzt.
  • Die Analyse des Reaktionsgemischs (nach Hydrolyse) durch GC und 19F-NMR ergab:
    U (C6H5SSC6H5) = 67%,
    ER (C6H5SCF3) = 84%.
  • Die Umsetzung kann auch auf dieselbe Weise in NMP durchgeführt werden.
  • Gegenbeispiel
  • Es wurde wie im Beispiel 8 verfahren, außer dass zusätzlich 20 Mol-% CuI, bezogen auf das Ausgangs-CF3CO2 –K+ (5,46 mmol), zugegeben wurden, wonach eine vollständige Inhibierung der Trifluormethylierungsreaktion des Diphenyldisulfids erhalten wurde.
  • Beispiel 9: Umsetzung von Di(4-nitrophenyl)disulfid mit CF3CO2 –K+
  • Es wurde die Vorgehensweise von Beispiel 8 mit einem Gemisch aus 0,82 g (5,39 mmol) CF3CO2 –K+ und 0,83 g (2,7 mmol) Di(4-nitrophenyl)disulfid in 7 g DMF wiederholt, wonach ein rohes Reaktionsgemisch erhalten wurde, das außer dem Ausgangs-Di(4-nitrophenyl)disulfid auch 4-Nitrotrifluormethylthiobenzol
    Figure 00260001
    enthielt.
  • Beispiel 10: Umsetzung von Benzylthiocyanat C6H5CH2SCN mit CF3CO2 –K+
  • Ein Gemisch aus 0,67 g (4,45 mmol) CF3CO2 –K+ und 0,42 g (2,8 mmol) Benzylthiocyanat in 5 g DMF wurde 3 h lang bei 140°C erhitzt.
  • Nach Hydrolyse ergab die Analyse des rohen Reaktionsgemischs durch GC:
    U (C6H5-CH2SCN) = 100%,
    EA (C6H5-CH2SCF3) = 36%.
  • Die Umsetzung kann auf analoge Weise in NMP durchgeführt werden.

Claims (28)

  1. Nukleophiles Reagenz, dadurch gekennzeichnet, daß es a) eine Fluorcarbonsäure der Formel Ea-CF2-COOH, worin Ea ein Elektronen ziehendes Atom oder eine Elektronen ziehende Gruppe bedeutet, die wenigstens teilweise mit einem organischen Kation oder Mineral ein Salz bildet, wobei das Mineralkation ausgewählt ist aus Natrium, Kalium, Rubidium, Cäsium und Francium und b) ein aprotisches polares Lösungsmittel, umfaßt, wobei der Gehalt an freisetzbaren Protonen dieser verschiedenen Komponenten einschließlich ihrer Verunreinigungen höchstens gleich der Hälfte der anfänglichen Molkonzentration der Fluorcarbonsäure ist und wobei der Gehalt an Kupfer kleiner als 1000 ppm, bezogen auf den Anfangsgehalt der Fluorcarbonsäure ist.
  2. Reagenz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Protonen höchstens gleich 10% der anfänglichen Molkonzentration des Fluorcarbonsäuresalzes beträgt.
  3. Reagenz nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sein Wassergehalt unter 10% der Molkonzentration an der Fluorcarbonsäure beträgt.
  4. Reagenz nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sein Gehalt an Übergangsmetallen, die mindestens in zwei stabilen Wertigkeiten vorliegen, kleiner als 1000 Mol ppm, bezogen auf das Fluorcarbonsäuresalz, betragen.
  5. Reagenz nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt der Elemente der Gruppe VIII des Periodensystems der Elemente kleiner als 100 Mol ppm, bezogen auf das Fluorcarbonsäuresalz, ist.
  6. Reagenz nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sein Gehalt, ausgedrückt als Äquivalente an ionischem Fluorid höchstens gleich der anfänglichen Molkonzentration der Fluorcarbonsäure ist.
  7. Reagenz nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Donatorindex des polaren Lösungsmittels zwischen 10 und 30 beträgt.
  8. Reagenz nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Akzeptorindex des Lösungsmittels unter 20 liegt.
  9. Reagenz nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der der ersten Azidität entsprechende pKa des Lösungsmittels wenigstens gleich 20 ist.
  10. Reagenz nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es einen komplexierenden Kronenether enthält.
  11. Reagenz nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Elektronen ziehende Atom oder die Elektronen ziehende Gruppe ausgewählt ist aus den Elektronen ziehenden Gruppen, deren Hammetkonstante óp mindestens 0,1 ist.
  12. Reagenz nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel (1) X-CF2-COOH, worin X ein Halogenatom bedeutet, und den Verbindungen der Formel (2) R-G-CF2-COOH, worin R-G eine Nitrilgruppe bedeuten oder G C = 0, S = 0 oder -(CF2)n- mit n größer oder gleich 1 bedeuten und R ein organischer Rest oder ein indifferentes Mineral ist.
  13. Reagenz nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure oder das Fluorcarbonsäuresalz im Milieu des Reagenz vollständig löslich ist.
  14. Reagenz nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz ein Alkalimetallsalz ein quaternäres Ammoniumsalz ist.
  15. Reagenz nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittel ausgewählt sind aus den disubstituierten N-Amiden einschließlich der vierfach substituierten Harnstoffe und der monosubstituierten Lactame und der cyclischen und nicht-cyclischen Ether und dem Benzonitril.
  16. Nukleophiles Reagenz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel wenigstens eine elektrophile Funktion aufweist.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die eine Difluormethylengruppe aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß es a) das Umsetzen eines Reagenz nach einem der Ansprüche 1 bis 16 mit einer Verbindung, die mindestens eine elektrophile Funktion aufweist, ausgenommen an einem aromatischen Kern auftretende elektrophile Kohlenstoffatome, und b) das Erwärmen des erhaltenen Gemischs auf eine Temperatur zwischen 100 und 200°C über einen Zeitraum zwischen 0,5 Stunden und einem Tag umfaßt.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die wenigstens eine elektrophile Funktion tragende Verbindung ein aromatischer Aldehyd ist.
  19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die eine Difluormethylengruppe aufweist, gekennzeichnet durch die Stufe des Erwärmens des Reagenz nach Anspruch 2 auf eine Temperatur zwischen 100 und 200°C über einen Zeitraum zwischen 0,5 Stunden und einem Tag.
  20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die elektrophile Funktion ausgewählt ist aus den halogenierten oder pseudohalogenierten Derivaten organischer Verbindungen des Schwefels, den Disulfiden, den Thiocyanaten und den carbonylierten Verbindungen.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die eine elektrophile Funktion aufweisende Verbindung ein Disulfid, insbesondere ein Aryldisulfid, ist.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein C5 bis C10-Aryldisulfid, gegebenenfalls disubstituiert durch eine Gruppe, ausgewählt aus den C1 bis C10-Alkylgruppen, C1 bis C10-Alkoxygruppen, den Nitrogruppen und den Halogengruppen.
  23. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die carbonylierte Verbindung ausgewählt ist aus den Ketonen, Aldehyden, Säurehalogeniden, aktivierten Estern und Anhydriden.
  24. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das halogenierte Schwefelderivat ausgewählt ist aus den Sulfenylhalogenen, den Sulfinylhalogenen und den Sulfonylhalogenen.
  25. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, die mindestens eine elektrophile Funktion aufweist, keinen Wasserstoff trägt, der durch eine starke Base entziehbar ist.
  26. Verwendung eines nukleophilen Reagenz, umfassend a) eine Fluorcarbonsäure der Formel Ea-CF2-COOH, worin Ea ein Elektronen ziehendes Atom oder eine Elektronen ziehende Gruppe bedeutet, die wenigstens teilweise mit einem organischen Kation oder Mineral ein Salz bildet, wobei das Mineralkation ausgewählt ist aus Natrium, Kalium, Rubidium, Cäsium und Francium und b) ein aprotisches polares Lösungsmittel, wobei der Gehalt an freisetzbaren Protonen dieser verschiedenen Komponenten einschließlich ihrer Verunreinigungen höchstens gleich der Hälfte der anfänglichen Molkonzentration der Fluorcarbonsäure ist und wobei der Gehalt an Kupfer kleiner als 1000 ppm, bezogen auf den Anfangsgehalt der Fluorcarbonsäure, ist, zum Pfropfen einer Difluormethylgruppe, die durch eine Verbindung substituiert ist, die wenigstens eine elektrophile Funktion aufweist, ausgenommen an einem aromatischen Kern auftretende Kohlenstoffatome.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das polare aprotische Lösungsmittel eine Verbindung ist, die mindestens eine elektrophile Funktion aufweist.
  28. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, die mindestens eine elektrophile Funktion aufweist, die Rolle des Reagenz und des polaren aprotischen Lösungsmittels spielt.
DE69612899T 1995-03-24 1996-03-22 Reagenz und Verfahren zum Anbringen einer substituierten Difluoromethylgruppe an einer Verbindung mit mindenstens einer elektrophilen Funktion Expired - Lifetime DE69612899T3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9503512A FR2732010B1 (fr) 1995-03-24 1995-03-24 Reactif et procede utiles pour greffer un groupement difluoromethyle substitue sur un compose comportant au moins une fonction electrophile
FR9503512 1995-03-24
FR9515763A FR2743065B1 (fr) 1995-12-29 1995-12-29 Reactif et procede utiles pour greffer un groupement difluoromethyle substitue sur un compose comportant au moins une fonction electrophile
FR9515763 1995-12-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE69612899D1 DE69612899D1 (de) 2001-06-28
DE69612899T2 DE69612899T2 (de) 2001-10-11
DE69612899T3 true DE69612899T3 (de) 2010-06-10

Family

ID=26231834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69612899T Expired - Lifetime DE69612899T3 (de) 1995-03-24 1996-03-22 Reagenz und Verfahren zum Anbringen einer substituierten Difluoromethylgruppe an einer Verbindung mit mindenstens einer elektrophilen Funktion

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5756849A (de)
EP (1) EP0733614B2 (de)
JP (1) JP4450875B2 (de)
KR (1) KR100436787B1 (de)
CN (1) CN1150148C (de)
AT (1) ATE201393T1 (de)
AU (1) AU4822896A (de)
BR (1) BR9601109A (de)
CA (1) CA2172450A1 (de)
CZ (1) CZ85596A3 (de)
DE (1) DE69612899T3 (de)
DK (1) DK0733614T3 (de)
ES (1) ES2157407T5 (de)
HU (1) HU217027B (de)
IL (1) IL117534A0 (de)
PL (1) PL313435A1 (de)
PT (1) PT733614E (de)
RO (1) RO117911B1 (de)
RU (1) RU2204545C2 (de)
SK (1) SK37096A3 (de)
TR (1) TR199600234A1 (de)
UA (1) UA45324C2 (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19824488A1 (de) 1998-06-02 1999-12-09 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Perfluoralkyl-aryl-sulfiden und neue Perfluoralkyl-aryl-sulfide
ES2284817T3 (es) 2001-01-26 2007-11-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Procedimientos para el tratamiento de enfermedades con inhibidores de la malonil coa descarboxilasa.
CA2735478C (en) 2001-01-26 2014-07-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
JP4267920B2 (ja) 2001-01-26 2009-05-27 中外製薬株式会社 代謝調節剤として有用なマロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
WO2002066035A2 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
FR2827285B1 (fr) * 2001-07-10 2003-12-05 Rhodia Chimie Sa Reactif et procede pour la perfluoroalcoylation
JP4554929B2 (ja) 2001-11-29 2010-09-29 ユニバーシティ・オブ・サザン・カリフォルニア マグネシウムで媒介されたフッ素化アルキルシランの調製
ATE400272T1 (de) 2003-08-01 2008-07-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Piperidin-verbindungen als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
EP2208495B1 (de) 2003-08-01 2011-12-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azol-Verbindungen auf Cyanoguanidin-Basis als Malonyl-Coa Decarboxylase-Hemmer
CA2533763C (en) 2003-08-01 2012-11-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoamide compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
WO2005011670A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
US7710197B2 (en) * 2007-07-11 2010-05-04 Axiom Microdevices, Inc. Low offset envelope detector and method of use
US11028105B2 (en) 2018-06-29 2021-06-08 The Regents Of The University Of Michigan Difluoromethyl and difluoromethylene transfer reagents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822904A (en) * 1985-12-12 1989-04-18 Ethyl Corporation Perfluoroalkylation process
US4808748A (en) * 1985-12-12 1989-02-28 Ethyl Corporation Trifluoromethylation process
US4990699A (en) * 1988-10-17 1991-02-05 Ethyl Corporation Perfluoroalkylation process

Also Published As

Publication number Publication date
JP4450875B2 (ja) 2010-04-14
HUP9600724A1 (en) 1997-04-28
EP0733614A1 (de) 1996-09-25
DK0733614T3 (da) 2001-09-10
RO117911B1 (ro) 2002-09-30
ES2157407T3 (es) 2001-08-16
MX9601075A (es) 1997-07-31
CN1137508A (zh) 1996-12-11
PT733614E (pt) 2001-08-30
DE69612899T2 (de) 2001-10-11
CN1150148C (zh) 2004-05-19
CA2172450A1 (fr) 1996-09-25
SK37096A3 (en) 1997-07-09
IL117534A0 (en) 1996-07-23
DE69612899D1 (de) 2001-06-28
EP0733614B2 (de) 2010-01-13
BR9601109A (pt) 1998-01-06
JPH08319251A (ja) 1996-12-03
TR199600234A1 (tr) 1997-03-21
PL313435A1 (en) 1996-09-30
KR960034146A (ko) 1996-10-22
AU4822896A (en) 1996-10-03
ATE201393T1 (de) 2001-06-15
KR100436787B1 (ko) 2004-09-18
CZ85596A3 (en) 1996-10-16
RU2204545C2 (ru) 2003-05-20
EP0733614B1 (de) 2001-05-23
HU9600724D0 (en) 1996-05-28
ES2157407T5 (es) 2010-04-20
HU217027B (hu) 1999-11-29
US5756849A (en) 1998-05-26
UA45324C2 (uk) 2002-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69612899T3 (de) Reagenz und Verfahren zum Anbringen einer substituierten Difluoromethylgruppe an einer Verbindung mit mindenstens einer elektrophilen Funktion
DE1568042A1 (de) Verfahren zur Herstellung von fluorierten AEthern
DE60021258T2 (de) Verfahren zur herstellung von sevofluran und eines zwischenproduktes davon
WO2000032549A1 (de) Verfahren zur herstellung von säurefluoriden aus säurechloriden
DE69636402T2 (de) Reagenz und Verfahren zur Synthese von organischen oxysulfierten und fluorinierten Derivaten
EP0168344B1 (de) Verfahren zur Herstellung von alpha,alpha-Difluoralkyl-phenyläther-Derivaten
DE69724141T2 (de) Verbindungen verwendbar zur perhaloalkylierung, reagenz für ihrer durchführung und verfahren zu ihrer herstellung
DE2546532C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Trichlormethyl-trifluormethylbenzolen
DE2242519A1 (de) Verfahren zur herstellung von gegebenenfalls im kern substituierten halogenierten diphenylaethern
DE2028843A1 (de) Benzoylhalogenalkansulfonanilide
DE2548384C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxyphenyläthern
EP1481958B1 (de) Herstellung von fluoridarmen organischen Verbindungen
EP0451746A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Fluor enthaltenden Ethanderivaten
DE2739218C2 (de)
CH630877A5 (de) Verfahren zur herstellung von aromatischen fluorverbindungen.
DE3427821C2 (de)
EP0692479B1 (de) 1,2,3-Oxathiazin-4(3F)-on-2,2-dioxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als elektrophile Fluorierungsmittel
DE2613003B2 (de)
DE2604276A1 (de) Verfahren zur alpha-chlorierung von alkylchloraromatischen verbindungen
DE19940861C1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-4-nitroalkylbenzol
EP0347692B1 (de) Verfahren zur Herstellung von fluorsubstituierten Benzaldehyden
DE19740632A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzolderivaten
CH638489A5 (en) Process for preparing and isolating haloacylamides
DE3008027C2 (de) Verfahren zur Anpassung des Halogengehaltes halogenierter aliphatischer Ether
DE2719021A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1,1,1-trifluor-2-chloraethan

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8366 Restricted maintained after opposition proceedings