PT733614E - Reagente e processo uteis para enxertar um grupo difluorometilo substituido num composto comportando pelo menos uma funcao electrofila - Google Patents

Reagente e processo uteis para enxertar um grupo difluorometilo substituido num composto comportando pelo menos uma funcao electrofila Download PDF

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Description

-1 -
DESCRICÃO "REAGENTE E PROCESSO ÚTEIS PARA ENXERTAR UM GRUPO DIFLUOROMETILO SUBSTITUÍDO NUM COMPOSTO COMPORTANDO PELO MENOS UMA FUNÇÃO ELECTRÓFILA" A presente invenção visa um reagente e um processo de enxertar um grupo difluorometilo substituído num composto comportando pelo menos uma função electrófila. Mais particularmente, visa uma técnica de perfluoralcoílar diferentes compostos por meio de reacções de substituição nucleófila ou de adição tipicamente realizados por derivados organometálicos.
As técnicas de perfluoralcoílação, ou as técnicas equivalentes, utilizam cm geral derivados do tipo iodeto de perfluoralcoílo, em presença de zinco. Esta técnica é, portanto, dispendiosa, sendo necessárias instalações de tratamento dos resíduos metálicos que é conveniente tratar pois o zinco é um importante poluente dos cursos de água.
As outras técnicas, onde o radical perfluoralcoílo não forma um intermediário reactivo estabilizado do tipo organometálico, são em geral difíceis de pôr em prática devido à muito fraca estabilidade dos aniões perfluorados livres nos meios de reacção. Estes conduzem, em geral, a produtos do tipo carbeno, por perda de um dos seus substituintes.
Por isso, um dos objectos da presente invenção é fornecer um reagente que permita uma perfluoroalcoílação de acordo com um mecanismo do tipo dos que fazem intervir um carbanião, sem recorrer a organometálicos de metais de transição como o zinco. -2-
Procurou-se muitas vezes utilizar o perfluoroalcoílo como fonte de radicais, mais geralmente radicais de trifluorometilo, ácidos perfluoro-carboxílicos, pondo em prática reacções de decomposição visando eliminar o fragmento carboxílico dos referidos ácidos libertando bióxido de carbono. Todavia, os sucessos alcançados foram muito reduzidos e utilizavam sistemas catalíticos particularmente complicados. Os radicais perfluoroalcoílo ou seus equivalentes gerados pela decomposição dos referidos ácidos perfluorocar-boxílicos eram, por outro lado, instáveis no meio de reacção e tomava-se necessário utilizar agentes estabilizantes. G. Stahly relatou igualmente no "Journal of Fluorine Chemistry", 45 (1989), 431-433 e no pedido de patente US-A-4 990 699 que a decomposição térmica de sais de ácidos perfluoroalcanóicos em presença de compostos aromáticos como 1,3,5-trinitrobenzeno conduz à formação de aniões de trifluorometilo CF3‘ evidenciados pela formação de um complexo de Meisenheimer. O complexo pode ser posteriormente convertido por oxidação para produzir o derivado perfluoralquilado sob o núcleo aromático correspondente.
No entanto, a necessidade de proceder a esta oxidação faz com que esta via de perfluoroalquilação de derivados aromáticos seja fastidiosa. A patente US 4 808 748 descreve um processo de trifluorome-tilação de compostos aromáticos por reacção do brometo ou do iodeto do referido composto aromático com trifluoroacetato de potássio em presença de iões cuprosos, de preferência em condições anidras. A presente invenção propõe-se obviar os inconvenientes dos processos existentes ao fornecer um reagente que não seja nocivo para o -3- ambiente e que seja capaz de produzir os produtos desejados com um rendimento satisfatório.
No decurso do estudo que conduziu à presente invenção, foi demonstrado que uma reacção de fluoroalcoílação era possível com um sal de ácido fluorocarboxílico, sem catalisador e sem agente susceptível de estabilizar os diversos intermediários pretendidos obtidos aquando da decomposição dos diferentes ácidos perfluorocarboxílicos.
Descobriu-se que, para obter uma decomposição dos ácidos fluorocarboxílicos por este processo, eram essenciais duas condições: uma é a escolha do diluente; a outra o teor em impurezas da mistura que constitui o reagente de acordo com a presente invenção. Assim, foi possível demonstrar o papel absolutamente crítico do teor em hidrogénios lábeis do sistema ou, mais exactamente, em protões libertáveis, que deve ser inferior ao teor em grupos fluorados libertados pela decomposição dos sais de ácidos fluorocarboxílicos.
Por hidrogénio lábil e protão libertável, entende-se um átomo de hidrogénio susceptível de ser extraído por uma base forte sob forma de protão. Na prática, trata-se de protões das funções ácidas que apresentam um pKa inferior a cerca de 20 (por "cerca", sublinha-se que o número 20 não apresenta mais do que um algarismo significativo).
Os objectivos atrás referidos e outros, que surgirão a seguir, são alcançados por meio de um reagente nucleófilo útil para enxertar um grupo difluorometilo substituído sobre um composto comportanto pelo menos uma função electrófila, caracterizado pelo facto de compreender:
a) um ácido fluorocarboxílico de fórmula Ea - CF2 - COOH -4- onde Ea representa um átomo ou um grupo electroatractor, pelo menos parcialmente salicificado por um catião orgânico ou mineral, e b) um diluente aprótico polar; devido ao facto de o seu teor em protões libertáveis, transportados pelos seus diversos compostos, incluindo as suas impurezas, ser no máximo igual a metade da concentração molar inicial no referido ácido fluorocarboxílico.
As funções electrófílas susceptíveis de reagir com o reagente da presente invenção são as funções que reagem habitualmente com os organo-metálicos e serão pormenorizadas a seguir.
Quanto mais fraco for o teor em protões liberais no reagente, tanto menor será o risco de reacção parasita e melhor será o rendimento.
Assim, é preferível que, no reagente, o teor em átomos de hidrogénio lábeis seja no máximo igual a 10%, de preferência a 1% (em moles), relativamente ao teor inicial no referido ácido fluorocarboxílico. A principal impureza, portadora de átomos de hidrogénio lábeis, é em geral a água que é susceptível de libertar até dois átomos de hidrogénio por molécula.
De modo geral, é preferível utilizar reagentes e diluentes cuidadosamente desidratados, de maneira que o teor ponderai em água do reagente seja, no máximo, igual a 1 por 1000, relativamente à massa total do reagente. -5-
Em função do conjunto das condições de reacção, esses teores em água podem ser satisfatórios mas, em certos casos, pode ser interessante operar a níveis mais baixos, por exemplo, na ordem de 1 para 10.000.
Todavia, não é necessariamente indispensável eliminar a totalidade da água e pode ser tolerada uma relação molar de água/ácido fluorocarboxílico inferior a 10%.
Por outro lado, foi possível demonstrar que outros elementos, a saber, elementos de transição tendo dois estados de valência estáveis, como o cobre, podiam não ser favoráveis, podendo mesmo ser prejudiciais.
Se bem que o reagente de acordo com a invenção não necessite de catalisador, esses elementos metálicos podem estar presentes como impurezas trazidas, nomeadamente, pelo diluente.
Assim, é preferível que o teor molar nestes elementos seja inferior a 1000, vantajosamente a 100, de preferência a 10 ppm relativamente ao teor inicial no referido ácido fluorocarboxílico.
Igualmente, apesar de muitas vezes se ter recomendado a utilização com o ácido perfluoroacético de elementos da coluna VIII da classificação periódica dos elementos, para favorecer certos substratos e favorecer certos tipos de reacção, isso revelou-se particualrmente prejudicial à reacção atrás referida. Por isso é preferível utilizar reagentes que não contenham metais da coluna VIII, nomeadamente metais da mina de platina que é o grupo constituído por platina, ósmio, irídio, paládio, ródio e ruténio.
Na presente descrição, faz-se referência ao suplemento do Boletim -6- A 1$Λ. yb — s· L ( ^ \ da Sociedade Química de França número 1, Janeiro de 1966, onde foi publicada uma classificação periódica dos elementos.
Assim, é preferível que o teor em metais da mina de platina, mesmo em metais da coluna VII, seja inferior a 100 ppm, vantajosamente a 10 ppm e, de preferência, a 1 ppm. Entende-se que estes valores são determinados em relação ao ácido fluorocarboxílico de partida e são expressos em moles.
De maneira mais generalizada e mais empírica, pode indicar-se que estas duas categorias de metais, a saber os elementos de transição em dois estados de valência e os elementos da coluna VIII, devem estar presentes no reagente a um nível de concentração global no máximo igual a 1000 ppm molares, de preferência a 10 ppm molares.
Notar-se-á que os diferentes metais presentes a um tal nível de concentração global são em quantidade extremamente fraca e, a este respeito, não desempenham qualquer papel catalítico. A sua presença não melhora a cinética da reacção, sendo-lhe mesmo nefasta quando estão presentes em quantidade demasiado grande. A utilização, além dos compostos de reagentes pré-referidos, de fluoreto de metal alcalino ou de fluoreto de amónio quaternário, habitualmente presentes nos sistemas reactivos que utilizam carboxilatos fluorados, não se revelou nefasto, mas revelou-se de pouco interesse, devido ao facto de produzir efluentes salinos difíceis de tratar.
Nota-se, no entanto, que a presença de fluoretos no meio tem tendência a limitar a transformação do ácido fluorocarboxílico mas a reduzir as reacções parasitas. -7-
Este efeito tem tendência a ser tanto mais importante quanto o contra-catião do fluoreto é volumoso. Os catiões que podem ser considerados são os catiões de metais alcalinos de gama superior à do sódio, em particular potássio ou césio, ou então os iões de tipo "ónio", a saber catiões formados pelos elementos das colunas V B e VIB (tais como definidos na tabela de classificação periódica dos elementos publicados no suplemento ao Boletim da Sociedade Química de France em Janeiro de 1966), com 4 ou 3 cadeias hidrocarbonadas.
Entre os ónios que derivam de elementos da coluna V B, os reagentes preferidos são amónio ou fosfónio de tetra-alcoílo ou tetra-arilo. O grupo hidrocarbonado comporta, vantajosamente, entre 4 e 12 átomos de carbono, de preferência entre 4 e 8 átomos de carbono. Os ónios que derivam da coluna VI B são, de preferência, derivados de elementos de número atómico superior ao do oxigénio.
Apesar dos inconvenientes que foram atrás citados, o teor em iões fluoreto é um parâmetro que poderá ser considerado. Pode, no entanto, ser preferível limitar este teor, em particular o teor inicial, a fim de facilitar o tratamento final do meio de reacção.
Assim, há vantagem em que o teor em fluoreto, que se qualifica de iónico, ou seja, susceptível de ser ionizado no meio que polariza o reagente, seja, no máximo, igual à concentração molar inicial no referido sal de ácido fluorocarboxílico, vantajosamente a metade, de preferência a um quarto.
Tal como atrás referimos, o diluente desempenha um papel importante na presente invenção e deve ser aprótico e, vantajosamente, polar e deve comportar muito poucas impurezas transportadoras de hidrogénio ácido. -8-
Deste modo, é preferível que o diluente aprótico polar utilizável tenha um momento dipolar significativo. Assim, a sua constante dieléctrica relativa ε é vantajosamente, pelo menos igual a cerca de 5 (os zeros de posição não são considerados como algarismos significativos na presente descrição, a menos que haja determinação em contrário). De preferência, ο ε é inferior ou igual a 50 e superior ou igual a 5, e está nomeadamente compreendido entre 30 e 40.
Prefere-se, por outro lado, que os diluentes da invenção sejam susceptíveis de bem diluir os catiões, o que pode ser codificado pelo índice dador D destes diluentes. Deste modo, é preferível que o índice dador D destes diluentes esteja compreendido entre 10 e 30. O referido índice dador corresponde a ΔΗ (variação de entalpia), expresso em quilo-calorias or moles, da associação do referido diluente aprótico polar com o pentacloreto de antimónio.
De acordo com a presente invenção, é preferível que o reagente não apresente hidrogénio ácido sobre o ou os diluentes polares que utiliza. Em particular, quando o carácter polar do ou dos diluentes é obtido pela presença de grupos electroatractores, é desejável que não haja hidrogénio em alfa da função electroatractor.
De maneira mais generalizada, como todos os compostos do reagente, é preferível que o pKa correspondente à primeira acidez do diluente seja pelo menos igual a cerca de 20 ("cerca" indica que só o primeiro algarismo é significativo), vantajosamente pelo menos igual a cerca de 25, de preferência compreendido entre 25 e 35. O carácter ácido pode igualmente ser expresso pelo índice aceitador -9-
A do diluente, tal como é definido por Reichardt, "Solvents and solvent effects in Oganic Chemistry", 2a edição, VCH (RFA), 1990, páginas 23-24. Vantajosamente, este índice aceitador A é inferior a 20, em particular inferior a 18. É preferível que o referido ácido ou sal de ácido fluorocarboxílico seja, pelo menos parcialmente (pelo menos 10% em mol), de preferência completamente, solúvel no meio que constitui o reagente.
Os diluentes que proporcionam bons resultados podem ser, nomeadamente, diluentes do tipo amida. Entre as amidas, incluem-se também as amidas de carácter particular como as ureias tetra-substituídas, incluindo as ureias tetra-substituídas cíclicas, nomeadamente com 5 ou 6 elementos de cadeia, por exemplo, a DMPU (dimetilpropilenilureia ou l,3-dimetil-3,4,5,6~tetra-hidro-2(lH)pirimi-dinona) e a DMEU (dimetiletilenilureia), ou l,3-dimetil-2-imidazolidinona e as lactamas mono-substituídas. As amidas são, de preferência, substituídas (di-substituídas pelas amidas ordinárias). Podem citar-se, por exemplo, os derivados de pirrolidona, tais como a N-metilpirrolidona, ou ainda a Ν,Ν-dimetilformamida, ou a N,N-dimetilacetamida. São igualmente vantajosos os diluentes como a 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)pirimidinona (DMPU) ou o benzonitrilo.
Outra categoria particularmente interessante de diluentes é constituída pelos éteres, quer sejam simétricos ou não simétricos, quer sejam abertos ou não. Na categoria dos éteres devem ser incorporados os diferentes derivados dos éteres de glicol tais como as diferentes glimas, a diglima, por exemplo. -10-
No ácido fluorocarboxílico do constituinte a) do reagente da invenção, a entidade Ea que exerce um efeito electroatractor sobre o átomo de carbono difluorado é, de preferência, escolhido entre os grupos funcionais cuja constante de Hammett σρ é pelo menos igual a 0,1. É, por outro lado, preferível que a componente indutora de σρ, Oj, seja pelo menos igual a 0,2, vantajosamente a 0,3. A este respeito, far-se-á referência à obra de March, "Advanced Organic Chemistry", terceira edição, John Wiley and Son, páginas 242 a 250 e, nomeadamente, ao Quadro 4 desta secção.
Mais particularmente, a entidade electroatractora pode ser escolhida entre os átomos de halogénio, de preferência ligeiros, nomeadamente de cloro e de flúor. O ácido fluorocarboxílico correspondente é um ácido halogeno-fluoroacético de fórmula (1) X - CF2 - COOH onde X é um átomo de halogénio, vantajosamente leve (cloro ou flúor).
Ea pode igualmente ser vantajosamente escolhida entre os grupos nitrilo (com o risco, como reacção parasita, de uma α-eliminação), carbonilados, sulfonados e perfluoroalcoílados. Ácidos fluorocarboxílicos deste tipo que podem ser utilizados respondem à fórmula (2) R - G - CF2 - COOH onde R - G representa um grupo nitrilo ou G representa ^X=0, ^S—O, ou -(CF2)n- onde n é superior ou igual a 1, e R representa um resíduo orgânico, mesmo mineral, indiferente, de preferência um radical orgânico como arilo, alcoílo, ou aralcoílo, eventualmente substituído. R pode igualmente representar um suporte sólido orgânico, como uma resina, ou mineral.
Nos casos em que G represente um grupo perfluoroalquileno -(CF2)n-, n é vantajosamente ompreendido entre 1 e 10, de preferência entre 1 e 5. Sempre neste caso, R pode igualmente representar um átomo de halogénio, nomeadamente flúor. -11-
De maneira generalizada, salvo no caso em que o ácido fluorocarboxílico é um polímero, o número total de átomos de carbono do ácido fluorocarboxílico, não excede, vantajosamente, 50.
As contra-indicações susceptíveis de formar um sal com o referido ácido fluorocarboxílico são vantajosamente volumosas. Assim, preferem-se os sais alcalinos, vantajosamente aqueles onde o metal alcalino é escolhido entre o sódio, o potássio, o rubídio, o césio e o írâncio. De preferência, o referido metal é de um período cuja gama é pelo menos igual à do sódio, vantajosamente à do potássio. Preferem-se igualmente os sais de amónio quaternário. É também possível melhorar a reacção utilizando catiões que sejam, quer naturalmente volumoses como os catiões de amónio quaternário ou fosfónio quaternário, ou que tenham sido tomados volumosos por adição de agentes de quelação ou, de preferência, criptandos, como, por exemplo, os éteres coroa ou os derivados que são simultaneamente amínados e oxigenados.
Os agentes de quelação ou de sequestração então utilizáveis são vantajosamente escolhidos entre as aminas, por um lado e, por outro, entre os éteres cujas moléculas comportam pelo menos outra função éter.
Assim, os agentes de sequestração utilizáveis são vantajosamente escolhidos de maneira a comportarem, quer uma quer pelo menos uma função amina; quer uma função éter e pelo menos uma função amina e/ou éter para formar um complexante vantajosamente pelo menos bi-dentado, de preferência tri dentado, estando as funções éter e/ou amina separadas por, pelo menos 1, vantajosamentc 2 átomos e por, no máximo 4, vantajosamente, no máximo 3 átomos, em geral de carbono. -12- h*- γ b —ν í
Quando os átomos que se considera serem capazes de assegurar a coordenação estão ligados entre si por 2 ramos que assim formam um ciclo, é preferível que pelo menos um ramo comporte pelo menos 3 elementos de cadeia, vantajosamente 4 elementos de cadeia, e o outro pelo menos dois, vantajosamente 3 elementos de cadeia. A obstrução e a mobilidade devem ser tais que os bi, tri ou polidentados sejam complexantes. Não é o caso do 1,4 diaza (2,2,2) biciclo-octano.
De modo geral, é possível quantificar este constrangimento indicando que são de evitar os sistemas bicíclicos obtidos pela ligação em ponte de um ciclo (que em realidade são tricíclicos) e que apresentem um número de elementos de cadeia no máximo igual a 8, sobretudo quando as cabeças de ponte são os átomos que asseguram a coordenanção, do tipo diaza biciclo-octano, heptano e inferior e, em menor escala, nonano.
De modo mais generalizado, é vantajoso evitar todo e qualquer sistema bicíclico: cujas cabeças de ponte sejam átomos previstos para assegurar a coordenação e cujos 2 ramos tenham, tendo em conta as cabeças de ponte, um comprimento de elementos de cadeia no máximo igual a 2, de preferência no máximo igual a 3 quando o terceiro ramo apresenta um comprimento, expresso em elementos de cadeia, inferior a 7.
-13 - Ο carácter pelo menos bi-dentado com, de preferência, pelo menos uma função amina é necessário ao fosgénio e seus derivados mas não ao halogénio de oxalilo e equivalentes.
Podem citar-se como particularmente interessantes pelo menos 3 classes de agentes de complexação compreendendo as aminas terciárias oxigenadas; os poliéteres oxigenados ou sulfurados, cíclicos ou macrocíclicos; os criptandos. A primeira classe é constituída por agentes de sequestração de fórmula geral: N-[-CHR1-CHR2-0-(CHR3-CHR4-0)n-R5]3 (I) na qual n é rum número inteiro superior ou igual a 0 e inferior ou igual a cerca de 10 (0 < n < 10), Ri, R2, R3, R4, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alcoílo tendo entre 1 e 4 átomos de carbono e R5 representa um radical alcoílo ou cicloalcoílo tendo entre 1 e 12 átomos de carbono, um radical fenilo ou um radical de fórmula -CmH2mC6H5, ou CmH2m+r C6H5, estando m compreendido entre 1 e cerca de 12. A segunda classe de agentes de complexação é constituída por poliéteres cíclicos, de preferência macrocíclicos, tendo entre 6 e 30 átomos no ciclo e, de preferência, entre 15 e 30 átomos no ciclo e sendo constituídos por 2 a 10, de preferência de 4 a 10 unidades -O-X nas quais X é quer -CHR^-CHR?-quer -CHR^-CHRg-CRgR?, sendo R$, R7, Rg e R9, idênticos ou diferentes, sendo um átomo de hidrogénio ou um radical alcoílo tendo entre 1 e 4 átomos de carbono, podendo um dos X ser -CHR6-CHR8-CR9R7- quando as unidades -O-X-compreendem o grupo -O-CHR^-CHR^. -14-
At ίχκΗ
A terceira classe de agentes de complexação é constituída por compostos descritos no pedido de patente EP 0423008, página 3 linha 29 até página 6 linha 45.
Sais de ácidos perfluorocarboxílicos podem ser vantajosamente utilizados, tal como os de trifluoroacetato, perfluoropropionato e perfluorobutira-to de metal alcalino, nomeadamente de potássio.
Nota-se que a utilização de sequestrantes do tipo éteres coroa, em diluentes que são relativamente pouco polares (menos polares que a DMF), acelera de maneira notória a transformação do ácido fluorocarboxílico de partida.
Esses sequestradores poderão ser utilizados vantajosamente à razão de 5 a 100% em moles, nomeadamente entre 5 e 25% em moles relativamente ao teor inicial em ácido fluorocarboxílico.
Todavia, certas associações com os outros parceiros do meio de reacção, nomeadamente certos diluentes, poderão ter um efeito menos favorável no que respeita à estabilidade do produto de chegada, e não serão, portanto, considerados como vantajosos.
Outro objecto da presente invenção é o de fornecer um processo de síntese de um derivado orgânico comportando um grupo difluorometileno, que utilize o reagente de acordo com a presente invenção.
Este objecto é alcançado: a) pela confrontação do referido reagente com um composto comportando pelo menos uma função electrófila, e -15- d^*—~ο-4-( b) pelo aquecimento da mistura resultante a uma temperatura compreendida entre 100°C e 200°C, de preferência entre 110 e 150°C, e durante um período de pelo menos meia-hora, vantajosamente pelo menos uma hora e, no máximo de um dia, vantajosamente menos de 20 horas. A confrontação, ou o contacto, do reagente com o substrato pode ser progressiva ou não. Em particular, pode-se esperar que um dos dois esteja na boa temperatura para introduzir o outro. Esta introdução pode ser progressiva ou não. Pode deitar-se o reagente para dentro do substrato ou vice-versa. Pode introduzir-se o fluorocarboxilato e o substrato simultânea e progressivamente dentro do diluente. O reagente da invenção reage de acordo com a invenção com um composto electrófílo, comportando um átomo electrófilo, podendo este átomo ser um átomo de carbono ou um heteroátomo, por exemplo o enxofre, o selénio ou o telúrio. Reage vantajosamente com compostos hidrocarbonados sobre um átomo de carbono electrófilo que não pertença a um sistema aromático.
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, o reagente reage de preferência com compostos comportanto um átomo electrófílo, vantajosamente um heteroátomo electrófílo, ligado a um átomo de halogénio ou a um grupo de pseudo-halogénio para realizar a substituição do referido halogénio ou pseudo-halogénio numa etapa. A reacção processa-se muito melhor se, por oposição com um SN2, se passar por um intermediário de reacção provindo de uma adição sobre uma ligação múltipla ou sobre um dupleto. -16-
Quando o átomo electrófilo é um átomo de enxofre, pode eilar-se a reacção com: derivados halogenados ou pseudo-halogenados de compostos orgânicos do enxofre, nomeadamente haletos de sulfenilo, sulfinilo ou sulfonilo, onde o átomo de halogénio ou o grupo pseudo-halogénio é substituído no decurso da reacção por um grupo difluorometilo substituído; dissulfuretos, por exemplo arildissulfuretos eventualmente substituídos, onde a ligação S-S está interrompida e substituída por um grupo difluorometilo substituído; dissulfuretos apropriados podem ser, nomeadamente, arildissulfuretos C5-C10, eventualmente substituídos por um grupo alquilo CpCjo, alcoxi Cj-Cjo, nitro ou por um ou vários (< 3) átomo(s) de halogénio; os compostos de tipo tiocianato onde o grupo ciano é substituído no decurso da reacção por um grupo difluorometilo substituído; tiocianatos preferidos são os tiocianatos de arilo C5-C10, incluindo alcoílarilo e tiocianatos de alcoílo Ci-C]0, incluindo aralcoílo.
Nos compostos atrás referidos, o átomo de halogénio pode ser escolhido entre os átomos de iodo, de bromo, de cloro e de flúor. Um grupo "psudo-halogénio" é um grupo que, estando à partida sob forma aniónica, apresenta um ácido associado cujo pKa é inferior a 4, de preferência a 3 e, em particular inferior a 0. São preferidos os grupos cujo ácido associado apresenta uma acidez (medida pela constante de Hammett) pelo menos igual à do ácido acético, vantajosamente à dos ácidos sulfónicos, ou dos ácidos tri-halogenados. Um dos pseudo-halogénios típicos é um grupo perfluoroalcanossulfoniloxilo que liberta um perfluoroalcanossulfonato. Os grupos pseudo-halogénio preferidos podem ser escolhidos entre os grupos tosilato (p-toluenossulfoniloxilo), mesilato (metilsul-foniloxilo), trifluorometilsulfonilosilo ou trifluoroacetoxilo. Pode-se também considerar o grupo acetato como um desses grupos de partida.
De acordo com um segundo aspecto, o reagente reage igualmente com vantagem sobre um composto escolhido entre os compostos carbonilados de tipo cetona, aldeído, haleto de ácido ou éster activado, anidrido, realizando uma adição sobre a função carbonilo. Poderá citar-se, a titulo de exemplos preferenciais e não limitativos, aldeídos aromáticos, de preferência C5-C10, onde o núcleo aromático pode eventualmente ser substituído por um grupo alquilo Cr C10, alcoxi CrCio, nitro ou por um átomo de halogénio; cetonas cíclicas como a ciclo-hexanona; cetonas não enolizáveis activadas por um grupo dador, como trifluorometilacetofenona; anidridos aromáticos, como o anidrido benzóico.
Quando há um risco de reacção entre o substrato e o fluoro-carboxilato, pode então ser preferível não introduzir o substrato ou 0 fluorocarboxilato senão nas condições de descarboxilação do referido carboxilato (ver as condições de processo, atrás referidas).
Neste caso, o produto da reacção é em geral um álcool (por exemplo sob a forma de alcoolato) cujo átomo de carbono portador da função hidroxilo é substituído por um grupo difluorometilo substituído. Este produto pode, eventualmente, reagir depois com o reagente ou com o produto de partida conforme as condições de reacção.
De modo geral, a quantidade de reagente utilizado no processo da invenção será determinado de maneira conhecida em si, de acordo com a funcionalidade do composto electrófílo. -18-
Convém assinalar que o produto originado na decomposição do ácido fluorocarboxílico pode reagir sobre si próprio se comportar uma das funções susceptíveis de reagir tais como as que atrás referimos.
Poderá notar-se que os compostos de função electrófila que se apresentem sob forma líquida são susceptíveis de ser utilizados como diluente de acordo com a presente invenção desde que sejam apróticos. Assim, a reacção da presente invenção pode ser efectuada com vantagem pondo em confronto: a) um sal de ácido fluorocarboxílico como definido anterior-mente e b) um composto comportanto pelo menos uma função electrófila que aja simultaneamente como diluente e como substrato da reacção.
Quando se processa o reagente de acordo com a invenção com um substrato que comporte pelo menos uma função electrófila, é importante que este perturbe o menos possível as condições descritas anteriormente.
Assim, é preferível utilizar um substrato suficientemente desidratado, ou que não comporte hidrogénio ácido extraível por meio de bases fortes nem impurezas nefastas, ou seja: de modo geral, que satisfaça os mesmos constrangimentos que aqueles apresentados pelo reagente.
Foi possível constatar que, sendo o resto igual, o rendimento no derivado orgânico visado depende do grau de avanço da reacção e que se pode obter um rendimento final muito fraco apesar de uma conversão importante dos reagentes. Sem querer estar ligado a uma teoria científica qualquer, parece que -19-
Iqa. Y h «—( *-A tudo se processa como se houvesse uma cinética de formação e uma cinética de degradação dos produtos obtidos.
Para evitar uma degradação demasiado importante do produto final, e assegurar, portanto, uma boa selectividade da reacção, é preferível não procurar converter completamente o ácido fluorocarboxílico de partida. O avanço da reacção pode ser controlado pela percentagem de transformação (PT) do ácido que é a relação molar da quantidade de ácido que desaparece sobre a quantidade de ácido inicial no meio de reacção, sendo esta razão facilmente calculada após doseamento do restante ácido no meio.
De maneira vantajosa, a reacção apenas será conduzida até à obtenção de uma percentagem de transformação de 40 a 80%, de preferência de 50 a 70% e, seguidamente, separar-se-ão os produtos de reacção. É possível atingir assim uma selectividade da ordem dos 80% expressa pela relação molar produto pretendido/ácido fluorocarboxílico transformado.
Para ser colocada em condições de reacção ótimas, é possível limitar a percentagem de transformação agindo, ao mesmo tempo, sobre a duração da reacção, a natureza do diluente e a presença de aditivos que têm tendência a limitar esta transformação, tais como, por exemplo, iões fluoreto. A cinética da reacção depende, por outro lado, dos parceiros de reacção (ácido fluorocarboxílico e reagente electrófílo) e o tempo de reacção apropriado poderá ser facilmente adaptado, caso a caso, em função desta cinética.
Uma vez alcançada a percentagem de transformação desejada, a mistura de reacção pode ser tratada de maneira conhecida em si para separar o produto obtido, podendo os produtos de partida ser reciclados para produzirem uma quantidade suplementar do derivado orgânico visado. -20- At- CL— { «•Ίί
Se for caso disso, poderá efectuar-se uma reacção química suplementar para a separação que permita converter o produto desejado num derivado mais volátil e facilmente destilável.
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção.
Exemplo 1 Síntese do álcool l-trifluoro-metilbenzfllco <g>-CHO ♦. CF3C02-K* JggR.
Sob atmosfera de azoto misturam-se, em 26 g de DMF anidra, 4,98 g (32,7 mmol) de trifluoroacetato de potássio e 2 g (18,8 mmol) de benzaldeído. A relação molar de trifluoroacetato para benzaldeído é de 1,7. A mistura obtida é transferida para um reactor em Hastelloy de 50 ml. Depois de fechado o reactor, aquece-se a mistura a 104°C durante 3 h 30.
Depois de arrefecer até 5°C o reagente em bruto é retirado, diluído em CH2CI2 e lavado com água. A fase orgânica é seca e depois doseada por cromatografia em fase gasosa. A percentagem de transformação (PT) do benzaldeído é de 50% (em número de moles de benzaldeído transformado relativamente ao número de moles de benzaldeído incial) e o rendimento real (RR) em álcool 1-trifluoro-metil-benzílico é de 20%.
Exemplo 2 A reacção entre o trifluoroacetato de potássio e o benzaldeído é conduzida como no exemplo 1 substituindo a DMF por NMP (N-metil-pirrolidona). 7,6 g de CF3C02’K+ (50 mmol) e 3,2 g de benzaldeído (30 mmol) são dissolvidos em 40 g de NMP. O teor em água do meio é inferior a 4% em moles relativamente ao trifluoroacetato. A mistura é aquecida até 140°C durante 3h30. O tratamento e o doseamento do produto bruto de reacção, efectuado como no exemplo 1, produz:
Percentagem de transformação do benzaldeído = 55%
Rendimento em álcool l-trifluoro-metil-benzílico= 15%.
Exemplo 3 A reacção entre o trifluoroacetato de potássio e o benzaldeído é efectuada como no exemplo 1, sendo a DMF substituída por acetonitrilo.
Dissolvem-se 2 g de benzaldeído e 4,75 g de trifluoroacetato de potássio em 25 ml de CH3CN. A mistura é aquecida até 140°C durante 3h30.
Após tratamento e doseamento do produto bruto de reacção obtém-se:
Percentagem de transformação do benzaldeído = 53%.
Rendimento em álcool 1-trifluoro-metil-benzílico = 2,5 %. O principal produto formado nesta reacção é o cinamonitrilo (isómeros Z e E). O cinamonitrilo é formado por condensação do anião do acetonitrilo sobre o benzaldeído, seguida de desidratação.
Este exemplo mostra que o diluente a utilizar não deve ter protões demasiado ácidos.
Exemplo 4
Nas condições do exemplo 1 efectua-se a reacção entre o trifluoroacetato de potássio (5,05 g; 32,7 mmol) e parafluorobenzaldeído (2,5 g; 20,2 mmol) em 25 ml de DMF. A mistura é aquecida até 140°C durante 4 h.
Após tratamento, o rendimento por cromatografia gasosa (CPV) é de: PT p-fluorobenzaldeído = 75% RR álcool 1-trifluorometilo (p-fluorobenzílico) < 2%. O produto maioritário corresponde à adição do trifluorometil-carbinolato intermediariamente formado sobre o parafluorobenzaldeído:
Esta reacção mostra que, quando o electrófílo utilizado possui várias funções reactivas, podem produzir-se reacções secundárias.
Exemplo 5
Uma mistura constituída por 1,43 g de CF3C02*K+ (9,44 mmol) e 0,55 g de ciclo-hexanona (5,6 mmol) diluída em 6,4 g de DMF é aquecida até 140°C durante 5h30. A análise por CPV du produto bruto de reacção após hidrólise dá -24-
TT
*50%
RR F|C OH õ *10%
Os produtos maioritários formados correspondem aos produtos de condensação da ciclo-hexanona sobre ela própria seguida de uma desidratação:
RR = 40%
Esta reacção mostra que, quando o electrófilo possui uma função enolisável, podem ocorrer reacções secundárias.
Exemplo 6
Reaccão da trifluorometilacetofenona com CF^CCMC
Uma mistura de CF3C02'K+ (0,87 g; 5,7 mmol) e 0,62 g (3,56 mmol) de trifluorometilacetofenona dissolvida em 6,5 g de DMF é aquecida até 140°C durante 5h30.
Depois de arrefecida e hidrolisada, a análise por CPV do meio de reacção dá
TT
«J j= 25 % -25- A mesma reacção pode ser efectuada em NMP em vez de DMF. Exemplo 7
Reaccão entre o anidrido benzóico e o trifluoroacetato de potássio
Uma mistura de 0,81 g (5,32 mmol) de CF3C02'K+ e 0,7 g (3,1 mmol) de anidrido benzóico em 6,15 g de DMF é aquecida até 140°C durante 5h30. Após hidrólise, a análise por CPV do meio de reacção dá: ΤΓ((ΦΟΟ)20) = 100%
O
Rr^JLCF3) = 10%
OH RR ( Φ—CF3) = 20 % cf3 o RR ( Φ-Ν—NMe2) = 30 %
OH O bis-trifluorometilcarbinol Φ—f~CF3 provém da trifluorometila- cf3 ção da trifluorometilacetofenona formada intermediariamente:
O OΛ)
CF3C02‘K+
CF3 CF3CO2" K-
OH
cf3 CF, A N-N-dimetil-benzamida provém de uma reacção de degradação da DMF que produz N-N-dimetilamina, reagindo esta com o anidrido benzóico: \ ^ τ*' yNH + I 0 (Φ00)20 1-► Φ-ι1~ΝΜθ2 + φοο2η A reacção entre ο anidrido benzóico e CF3CC>2'K+ pode, igualmente ser conduzida em NMP.
Exemplo 8
Reacção entre o difenildissulfureto C<HgSSC,;Hg e CFgCC^TC*
Uma mistura de 0,83 g (5,46 mmol) de CF3C02"K+ 0,6 g (2,75 mmol) de difenildissulfureto em 6,2 g de DMF é aquecida a 140°C durante 6 h. A análise do meio de reacção (após hidrólise) por CPV e RMN 19F dá PT (C6H5SSC6H5) = 67 % RR(C6H5SCF3) = 84%. A reacção pode ser conduzida da mesma maneira em NMP.
Contra-exemplo
Ao proceder como no exemplo 8 mas com uma adição molar suplementar de 20% de Cul relativamente ao CF3CC>2'K+ inicial (5,46 mmol), obtém-se uma inibição total da reacção de trifluorometilação do difenildissulfureto. -27- Λ
Exemplo 9
Reaccão entre o di(4-nitro-fenil)dissulfureto e CF?C(VK
Ao reproduzir o protocolo do exemplo 8 com uma mistura de 0,82 g (5,39 mmol) de CF3C02'K+, 0,83 g (2,7 mmol) de di(4-nitrofenil)dissulfureto em 7 g de DMF obtém-se um produto bruto de reacção contendo igualmente, além do di(4-nitrofenil)dissulfureto de partida, 4-nitro-tiofluorometilbenzeno
Exemplo 10
Reaccão do tiocianato de benzilo CjB<Gl?SCN com CF?C(VK+ A mistura de 0,67 g (4,45 mmol de CFjCCVK*) 0,42 g (2,8 mmol) de tiocianato de benzilo em 5 g de DMF é aquecida até 140°C durante 3h.
Após hidrólise, a análise CPV du produto bruto de reacção dá:
PT (C6H5-CH2SCN) = 100 % RR (C6H5-CH2SCF3) = 36%. A reacção pode ser conduzida em NMP de maneira similar.
Lisboa, 24 de Maio de 2001
ALBERTO CANELAS
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (28)

  1. -1- REIVINDICAÇÕES 1. Reagente nucleófilo, caracterizado pelo facto de compreender: a) um ácido fluorocarboxílico de fórmula Ea - CF2 - COOH onde Ea representa um átomo ou um grupo electroatractor, pelo menos parcialmente salificado por um catião orgânico ou mineral, e b) um diluente aprótico polar; pelo facto de o teor em protões liberais transportados pelos seus diversos componentes, incluindo as suas impurezas, ser, no máximo, igual a metade da concentração molar inicial do referido ácido fluorocarboxílico; e pelo facto de o teor em cobre ser inferior a 1000 ppm relativamente ao seu teor inicial no referido ácido fluorocarboxílico.
  2. 2. Reagente, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o referido teor em protões ser, no máximo, igual a 10% da concentração molar inicial no referido sal de ácido fluorocarboxílico.
  3. 3. Reagente, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o seu teor em água ser inferior a 10% da concentração molar no referido ácido fluorocarboxílico.
  4. 4. Reagente, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o seu teor em elementos de transição, -2- apresentando pelo menos dois estados de valência estáveis, ser inferior a 1000 ppm molares, relativamente ao referido sal de ácido fluorocarboxílico.
  5. 5. Reagente, de acordo com qualquer uma das rievindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o seu teor em elementos da coluna VIII da classificação periódica dos elementos ser inferior a 100 ppm molares, relativamente ao referido sal de ácido fluorocarboxílico.
  6. 6. Reagente, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o seu teor, expresso em equivalente, em fluoreto iónico ser, no máximo, igual à concentração molar inicial do referido sal de ácido fluorocarboxílico.
  7. 7. Reagente, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o índice dador do referido diluente aprótico polar estar compreendido entre 10 e 30.
  8. 8. Reagente, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o índice aceitador do referido diluente ser inferior a 20.
  9. 9. Reagente, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o pKa correspondente à primeira acidez do referido diluente serpeio menos igual a 20.
  10. 10. Reagente, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de compreender um éter coroa de seques-tração. -3- Aí Wh C—
  11. 11. Reagente, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o referido átomo ou grupo electroatractor ser escolhido entre os grupos electroatractores cuja constante de Hammet σρ ser, pelo menos, igual a 0,1.
  12. 12. Reagente, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o referido ácido ser escolhido entre os compostos de fórmula (1) X - CF2 - COOH, onde X representa um átomo de halogénio, e os compostos de fórmula (2) R - G - CF2 - COOH, onde R - G representa um grupo nitrilo ou G representa C = 0, S = 0 ou -(CF2)n- com n superior ou igual a 1 e R representa um resíduo orgânico ou mineral indiferente.
  13. 13. Reagente, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o referido ácido ou sal de ácido fluorocarboxílico ser completamente solúvel no meio reagente.
  14. 14. Reagente, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o referido sal de ácido ser um sal de metal alcalino escolhido entre o sódio, o potássio, o rubídio, o césio e o ffâncio, ou um sal de amónio quaternário.
  15. 15. Reagente, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de os diluentes escolhidos entre as amidas N-di-substituídas, incluindo as ureias tetra-substituídas e as lactamas mono-substituídas, os éteres cíclicos ou não e o benzonitrilo.
  16. 16. Reagente nucleófilo caracterizado pelo facto de incluir um ácido fluorocarboxílico de fórmula Ea - CF2 - COOH onde Ea representa um átomo on um grupo electroatractor, pelo menos parcialmente salificado por um catião orgânico ou mineral; e -4- pelo facto de o teor em protões liberais transportados pelos seus diversos componentes, compreendendo as suas impurezas, ser, no máximo, igual a metade da concentração molar inicial do referido ácido fluorocarboxílico; e pelo facto de o teor em cobre ser inferior a 1000 ppm relativamente ao teor inicial no referido ácido fluorocarboxílico.
  17. 17. Processo de síntese de um derivado comportando um grupo difluorometileno, caracterizado pelo facto de incluir o passo de: a) confrontar um reagente de acordo com as reivindicações 1 a 16, com um composto comportando pelo menos uma função electrófila exceptuando átomos de carbono electrófilos pertencendo a um núcleo aromático e b) aquecer a mistura resultante até uma temperatura compreendida entre 100 e 200°C, durante um período compreendido entre Vz hora e um dia.
  18. 18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o composto comportando pelo menos uma função electrófila ser um aldeído aromático.
  19. 19. Processo de síntese de um derivado comportando um agrupamento dilfuorometileno, caracterizado pelo facto de comportar a etapa de aquecimento de um reagente de acordo com a reivindicação 2 a uma temperatura compreendida entre 100 e 200°C, durante um prazo compreendido entre Vi hora e um dia. -5-
  20. 20. Processo, segundo qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo facto de o referido composto com função electrófila ser escolhido entre os derivados halogenados ou pseudo-halogenados de compostos orgânicos do enxofre; os dissulfuretos; os tiocianatos; e os compostos carbonilados.
  21. 21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o referido composto com função electrófila ser um dissulfureto, nomeadamente um aril-dissulfureto.
  22. 22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de o referido composto ser um aril-dissulfureto C5-Q0 eventualmente substituído por um grupo escolhido entre os grupos alquilo C1-C10, alcoxi Cs-Qo, nitro e halogénio.
  23. 23. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o composto carbonilado ser escolhido entre as cetonas, aldeídos, haletos de ácido, ésteres activados e anidridos.
  24. 24. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o derivado halogenado do enxofre ser escolhido entre os haletos de sulfenilo, de sulfinilo e de sulfonilo.
  25. 25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo facto de o referido composto comportando pelo menos uma função electrófila não comportar hidrogénio extraível por uma base forte.
  26. 26. Utilização de um reagente nucleófilo compreendendo: -6- a) um ácido fluorocarboxílico de fórmula Ea - CF2 - COOH onde Ea representa um átomo ou um grupo electroatractor, pelo menos parcialmente salificado por um catião orgânico ou mineral, e b) um diluente aprótico polar; no qual o teor em protões liberais transportados pelos seus diversos componentes, incluindo as suas impurezas, é, no máximo, igual a metade da concentração molar inicial do referido ácido fluorocarboxílico, e no qual o teor em cobre é inferior a 1000 ppm relativamente ao teor inicial no referido ácido fluorocarboxílico, para enxertar um grupo difluorometilo substituído sobre um composto comportando pelo menos uma função electrófila, exceptuando átomos de carbono pertencendo a um núcleo aromático.
  27. 27. Utilização, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo facto de o referido diluente aprótico polar ser o composto contendo pelo menos uma função electrófila.
  28. 28. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 25, caracterizado pelo facto de o referido composto comportando pelo menos uma função electrófila desempenhar o papel de reagente e de diluente aprótico polar. Lisboa, 24 de Maio de 2001
    r\ ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industria) RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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