KR101090539B1

KR101090539B1 - 시클로알킬-히드라진의 엑소시클릭 유도체 및헤테로시클로알킬-히드라진의 엑소시클릭 유도체의합성방법

Info

Publication number: KR101090539B1
Application number: KR1020067014401A
Authority: KR
Inventors: 앙리 들라뤼; 세실 콜라스-두리쉐; 쟈크 베르테트; 필리프 뤼랑
Original assignee: 아이소켐; 위니베르시테 끌로드 베르나르 리옹 Ⅰ; 썽트르 나시오날 드 라 르쉐이쉬 씨엉띠피끄(씨.엔.에르.에스.) 에따블리스망 ?僊磁?
Priority date: 2003-12-17
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2011-12-08
Also published as: EP1699770A1; JP2007514723A; US7879999B2; CN100528853C; KR20070022639A; US20070249829A1; CA2550080C; CN1894228A; JP4926718B2; FR2864081B1; FR2864081A1; CA2550080A1; WO2005058852A1

Abstract

본 발명은 시클로알킬-히드라진의 엑소시클릭 유도체 및 헤테로시클로알킬-히드라진의 엑소시클릭 유도체의 합성방법에 관한 것이다. 본 발명은, 상기 방법이 무수 수산화 나트륨의 첨가하여 헤테로시클릭 아민을 모노클로르아민과 반응시킴으로써, 상기 합성된 유도체를 함유하는 용액을 유기상 및 수상으로 디믹싱하는 것으로 이루어진 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 반응하지 않은 출발 아민이 수집되고, 어떠한 추가 처리 없이 직접 재사용된다. 본 발명의 방법은 다른 알려진 방법과 비교하여 적은 비용으로 대응하는 엑소시클릭 헤테로시클로알킬-히드라진 또는 시클로알킬-히드라진의 유도체를 얻기 위해 또한 사용될 수 있다.

Description

시클로알킬-히드라진의 엑소시클릭 유도체 및 헤테로시클로알킬-히드라진의 엑소시클릭 유도체의 합성방법{METHOD FOR THE SYNTHESIS OF EXOCYCLIC DERIVATIVES OF CYCLOALKYL-HYDRAZINES AND EXOCYCLIC DERIVATIVES OF HETEROCYCLOALKYL-HYDRAZINES}

본 발명은 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진의 유도체 및 엑소시클릭 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체의 새로운 합성방법에 관한 것이다.

엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 및 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체, 특히 N-아미노피페리딘은 의약품 제조에서 중간체로서 자주 사용된다.

현재, 과학 문헌에 기재된 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 및 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체를 합성하는 방법은 우레아(urea) 및 니트로사민을 사용한다. N-아미노피페리딘의 합성을 위해, 예를 들면, 3단계로 수행된 첫번째 합성방법은 1-피페리딜 우레아를 제조하고 이어서 차아염소산 나트륨(sodium hypochlorite)의 산화가 뒤따르는 것으로 이루어진다. 형성된 1-피페리딜-3-클로로-우레아는, 그 다음, 수산화 나트륨 농축액의 작용 하에 N-아미노피페리딘으로 변환된다 [R.Ohme, H. Preuschhof, J. Prakt. Chem. 312, 349 (1970)]. 두번째 방법은 피페리딘의 나이트로소화(nitrosation) 및 뒤이은 나이트로소화된 유도체 (1-니트로소피페리딘)의 화학적 (LiAlH₄) 또는 촉매(Zn/AcOH) 수소화로 이루어진다 [Allen & Hamburys Ltd. (1965), 74, 3693-4]. 모든 경우, 나이트로소화된 화합물은 증류에 의해 정제되어야 한다. 이 방법에 의해 꽤 좋은 수율을 얻을 수 있다 (75%). 그러나, 첫번째 단계로부터 유도된 생성물은 산업적 수준에서 조작상 문제를 일으키는 이의 독성 때문에(발암성이 높은 화합물) 매우 조심스럽게 취급해야 한다. 또한, LiAlH₄의 사용은, 반응 혼합물의 연소 위험성을 증가시키는 효과를 갖는 무수 용매 (디에틸 에테르), 밀봉된 반응기, 및 미량의 물이 없는 것을 필요로 한다.

또한, 상이한 히드라진의 제조를 위해, 암모니아를 차아염소산 나트륨 용액과 반응시킴으로써 모노클로르아민(monochloramine)을 합성하고, 그 다음 형성된 모노클로르아민을 아민과 반응시켜 상응하는 히드라진을 얻는 것으로 이루어진, 소위 "라시히(Raschig)" 반응이 종종 사용된다고 인정된다. 이러한 방법은 두개의 별개의 단계를 필요로 하는데, 첫번째 단계는 모노클로르아민의 합성을 위한 차가운 단계이고, 두번째 단계는 뜨거운 단계로서 히드라진의 실제 합성이 수행된다. 또한, 모노클로르아민은 2차 분해 반응을 피하기 위해 중간 용액에서 충분한 과량의 아민이 존재해야 하며, 따라서 상기 방법에서는 매우 많은 양의 용액이 처리되어야 한다.

그러나, 이러한 방법은 모든 엑소시클릭 알킬- 및 헤테로알킬 히드라진의 제조, 특히 높은 끓는점에서 열분해를 나타내는 유기 히드라진의 제조에는 적용될 수 없다. 특히, 합성 용액의 처리는 물 및 그 다음에는 아민의 추출을 필요로 하여, 운영에 비용이 많이 들게 된다.

특허 EP 0 277 267은 N-아미노 아자-3 바이시클로 [3,3,0] 옥탄의 연속적인 합성방법을 기재하고 있는데, 이는 수산화 암모늄과 염화 암모늄의 용액을 알칼리성 매질에서 -15℃ 내지 -7℃ 의 온도에서 차아염소산 나트륨 수용액과 반응시키고, 이어서 형성된 모노클로르아민을 알칼리성 매질에서 30℃ 내지 90℃ 사이의 온도에서 동축 패들 교반기(coaxial paddle agitator)가 장착된 적당한 반응기에서 2상(two-phase) 매질에서 아자-3 바이시클로 [3,3,0] 옥탄과 반응시켜, 암모니아를 반응 매질로부터 분리시키고, 그 다음 재순환을 위해 증류에 의해 반응하지 않은 아자-3 바이시클로 [3,3,0] 옥탄을, 그 후 N-아미노 아자-3 바이시클로 [3,3,0] 옥탄의 농축 용액을 반응 매질에 수산화 나트륨의 첨가를 통한 디믹싱(demixing)에 의해 분리하고, 이렇게 얻어진 히드라진을 필요하다면 증류에 의해 정제하는 것을 특징으로 하고 있다.

N-아미노 아자-3 바이시클로 [3,3,0] 옥탄의 형성 및 냉각 후, 반응 용액은 암모니아를 제거하기 위해 가스가 제거되고(degassed), 반응하지 않은 아미노-3 바이시클로 [3,3,0] 옥탄은 90 내지 100℃ 주변의 온도에서 대기압 하에서 통상적인 증류에 의해 반응 매질로부터 분리된다. 이러한 조건 하에, 아민은 30% 농도의 아자-3 바이시클로 [3,3,0] 옥탄을 포함하는 수용액 형태로 얻어진다. 이 용액은 재순환된다.

본 발명자들은 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진의 유도체 및 엑소시클릭 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체, 특히 N-아미노피페리딘의 새로운 합성방법을 발견하였다. 연속적으로 수행된 이 방법은, 부분적으로 라시히 공정의 전위(transposition)를 기초로 하고, 낮은 온도에서 차아염소산 나트륨의 암모니아에의 작용에 의해 모노클로르아민을 제조하는 것, 이어서 생성된 모노클로로아민을 균질한 매질 또는 온도에 따라 불균질한 매질에서 헤테로시클릭 아민에 작용시키는 것, 및 그 다음 형성된 히드라진을 추출하는 것으로 이루어진다. 출발 아민은 재순환되고, 선택적으로 추가 처리 없이 모노클로르아민에 직접 재주입된다.

본 발명 하에, 단순화 목적을 위해, 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진의 유도체(들) 및 엑소시클릭 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체(들)은 "히드라진(들)"의 용어로서 지칭될 수 있다.

본 발명의 취지에서, "엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체"라는 표현은 "엑소시클릭 시클로알킬-히드라진의 유도체 또는 엑소시클릭 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체"의 뜻으로 해석되어야 한다.

마찬가지로, 헤테로시클릭 아민(들)은 "아민"으로 지칭될 수 있다.

따라서, 본 발명은 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진의 유도체 및 엑소시클릭 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체의 합성방법에 관한 것이며, 여기서 이는 하기 연속적인 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:

a) 30 내지 60℃의 온도에서, 알칼리성 매질에서 모노클로르아민을 헤테로시클릭 아민과 반응시켜서, 적당한 반응기에서 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체를 합성하는 단계; 그 다음

b) 온도가 화합물의 끓는점을 초과하지 않도록 하기 위해 냉각 하에서, 무수 수산화 나트륨의 첨가를 통해 상기 a) 단계 후 얻어진 용액을 유기상(organic phase)과 수상(aqueous phase)으로 디믹싱시키는 단계; 및

c) 선택적으로, 얻어진 유기상의 증류에 의해 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체를 분리하는 단계.

바람직하게, 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체는 식 (I)을 갖는다:

(I)

여기서, 고리의 탄소 원자 중 하나는 질소 또는 산소 원자로부터 선택된 헤테로원자로 선택적으로 대체되고, R1 및 R2는 동일하거나 상이하며 수소 원자 또는 C₁-C₆ 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 함께 C₃-C₈ 시클로알킬을 형성하고, n은 1 내지 3이다.

더 바람직하게는, 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체는 N-아미노피페리딘, N-아미노모르폴린, N-아미노-2,6-디메틸-피페리딘, N-아미노피롤리딘, N-아미노아제핀, N-아미노-4-메틸-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 a) 단계의 반응기는 불활성 대기(inert atmosphere), 특히 아르곤 또는 질소 스트림 하에 두는 것이 바람직하다. 상기 a) 단계에서 적당한 반응기는 교반되는 튜브형 반응기(tubular reactor)가 바람직하다. 튜브형 반응기에 의해 초기의 히드라진과 모노클로르아민 간의 접촉을 피하게 하는 것이 가능하게 되어, 이러한 두 시약 간의 산화-환원 반응을 피하게 하는 것이 가능하게 된다. 반응경계면(reaction front)은 튜브를 따라 이동하고, 히드라진은 반응기 바닥으로 주입된 모노클로르아민과 더 이상 접촉하지 않게 된다.

본 발명의 바람직한 하나의 변형에 따르면, 상기 a) 단계의 반응 매질에서 히드록실 이온의 농도는 0.3 내지 0.8 ㏖.ℓ^- ¹ 이다.

헤테로시클릭 아민과 모노클로르아민의 몰 농도의 비율은 바람직하게 4 이상, 10 이하이어야 한다. 반응시간은 가변적이며, 반응이 수행되는 온도와 시약의 농도비에 의존한다. 예를 들어, N-아미노피페리딘의 합성의 경우, 주어진 농도비의 범위에 대해, 반응시간은 25℃에서 20초 내지 2분, 60℃에서 4초 내지 30초이다.

본 발명의 바람직한 실시태양에 따르면, 모노클로르아민은, 예를 들면 수산화 나트륨의 중량 퍼센트가 2 내지 6% 가 되도록, 수산화나트륨과 같은 강염기 용액의 첨가에 의해 혼합기에서 상기 a) 단계 전에 알칼리화된다. 상기 혼합기는 -10 내지 5℃ 범위의 온도로 유지되는 것이 바람직하다.

따라서, 모노클로르아민의 헤테로시클릭 아민과의 반응은 가열 하에 수산화 나트륨 수용액의 존재 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체의 합성 반응이 완료되었을 때, 즉 상기 a) 단계의 반응기를 나오면, 반응 매질에서 수산화 나트륨의 농도는 대략 0.3 ㏖.ℓ^- ¹이다. 수산화 나트륨 농도는 너무 높지 않아야 한다. 그렇지 않으면, 반응 혼합물은 솔팅아웃(salting-out)에 의해 디믹싱 될 수 있다. 이러한 경우에는, 교반되는 피스톤 타입의 반응기가 사용되어야 한다.

히드라진 합성 반응 동안 염산이 또한 형성되고, 치환된 클로르아민의 형성을 피하기 위해 혼합하는 동안의 아민의 어떤 부분적 양성자부가(protonation)는 피해야 한다. 예를 들어, N-아미노피페리딘의 합성 동안, 염산에 의해 양성자부가된 피페리딘(피페리디늄)은 모노클로르아민과 반응하여 1-클로로피페리딘을 형성할 수 있고, 이것은 그 다음 히드록실 이온과 반응하여 2,3,4,5-테트라히드로피리딘을 형성할 수 있고, 이것은 그 다음 삼량체화(trimerize) 될 수 있다. 모노클로르아민의 알칼리화, 즉 수산화 나트륨과 같은 강염기의 첨가는, 형성된 산을 중화시킬 수 있다. 첨가된 강염기의 양은 형성된 모든 산을 중화시키기에 충분해야 한다. 또한, 히드라진의 형성 속도는, 클로르아민에 의한 초기 히드라진의 산화와 같은 분해 반응의 속도의 경우와는 달리, 매질의 알칼리도(alkalinity)와 함께 증가한다.

상기 b) 단계 동안, 첨가된 무수 수산화 나트륨의 양은, 수산화 나트륨의 중량 퍼센트가 10 내지 35%, 바람직하게는 대략 30%이다. 이러한 조건 하에서, 매질은 두개의 상으로 디믹싱되고, 두 개의 상 중에서 가벼운 상(유기상)에 형성된 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체가 농축된다. 이러한 수산화 나트륨으로의 처리는, 디믹싱을 통해, 반응 매질에 존재하는 물의 제거 및 아래쪽 상(수상)에 있는 염 및 선택적으로 암모니아의 추출을 가능하게 한다.

예를 들어 N-아미노피페리딘의 합성의 경우, 상기 b) 단계에서의 디믹싱 매질의 온도는 80℃를 넘지 않아야 한다.

본 발명의 첫번째 바람직한 실시태양에 따르면, 헤테로시클릭 아민은 무수 헤테로시클릭 아민의 형태로 상기 a) 단계에서 첨가된다.

모노클로르아민, 바람직하게는 알칼리화된 모노클로르아민 및, 무수 헤테로시클릭 아민은 반응기에 동시에 첨가되는 것이 바람직하다. 헤테로시클릭 아민 및 모노클로르아민이 첨가되는 비율은 무수 헤테로시클릭 아민과 모노클로르아민의 몰 농도비가 바람직하게는 4 이상, 10 이하로 되는 것이다. 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 및 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체의 합성 반응중 일부는 불균질 매질에서 수행될 수 있다.

수산화 나트륨의 중량 퍼센트가 15 내지 35% 사이에 있도록 하는, 상기 b) 단계에서 무수 수산화 나트륨의 첨가는, 두 개의 상으로 매질이 디믹싱되는 것을 가능하게 하며, 그 중 하나인 위쪽 상, 즉 유기상은 사실상 모든 유기물, 즉 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체 및 헤테로시클릭 아민을 농축한다.

이러한 처리의 이점은, 아민과 히드라진 분자의 유기적 속성 (탄소 원자수)에 따라, 반응 매질에 존재하는 물의 80 내지 90 중량%를 제거하고, 아래쪽 상(수상)에 있는 염과 함께 암모니아를 추출하는 것을 하나의 단계에서 가능하게 한다.

이어서 바람직하게는 상기 c) 단계는 하기 연속적인 단계를 포함한다:

i) 반응하지 않은 헤테로시클릭 아민 및, 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체의 농축액을, 상기 b) 단계 후에 얻어진 유기상의 증류에 의해 분리하는 단계; 그 다음

ii) 선택적으로, 상기 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 및 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체의 농축된 용액을 감압 하에 증류에 의해 정류하는 단계.

상기 i) 단계 동안에, 증류는 출발 아민의 끓는 점과 관련하여 대기압 또는 감압 하에서 단일 증류 컬럼에서 수행되는 것이 바람직하다. 초기에는, 물이 소진될 때까지, 헤테로시클릭 아민의 농축액 또는 선택적으로 물-헤테로시클릭 아민의 공비 용액(azeotropic solution)이 컬럼의 선두(head)에서 수집되고, 그 다음 무수 헤테로시클릭 아민이 수집된다.

이렇게 수집된 무수 헤테로시클릭 아민은, 히드라진의 합성이 발생하는 상기 a) 단계의 반응기로 직접 재주입될 수 있다. 농축된 용액 또는 물과의 공비 용액의 형태로 얻어진 헤테로시클릭 아민은 수집될 수 있고, 선택적으로 적당한 처리 후 재주입될 수 있다.

선택적으로, 감압 하에, 바람직하게는 약 115 mmHg에서 정류함으로써, 상기 i) 단계에서 컬럼의 밑바닥에서 얻어진 생성물은 99%의 역가(titer), 바람직하게는 99.9% 넘는 역가의 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체를 수집하는 것이 가능하다.

상기 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체는 그 후 산소와의 모든 산화 반응을 피하기 위해 아르곤과 같은 불활성 대기에서 저장되어야 한다.

본 발명의 이러한 변형은 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 엑소시클릭 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체의 배치 제조에 특히 바람직하다.

본 발명의 두번째 바람직한 변형에 따르면, 헤테로시클릭 아민은 헤테로시클릭 아민의 농축된 수용액 또는 물-헤테로시클릭 아민의 공비 용액의 형태로 상기 a) 단계에서 가해진다. 그 다음 상기 a) 단계를 균질 또는 불균질의 매질에서 수행한다 (아민이 매우 무거울(heavy) 때).

고려중인 아민과 관련하여, 헤테로시클릭 아민의 농축 수용액은 물-헤테로시클릭 아민 공비혼합물(azeotrope)의 형태일 수 있다.

모노클로르아민, 바람직하게는 알칼리화된 모노클로르아민, 및 헤테로시클릭 아민의 용액은 반응기에 동시에 첨가되는 것이 바람직하다. 헤테로시클릭 아민의 농축된 수용액 또는 물-헤테로시클릭 아민의 공비 용액, 및 모노클로르아민이 첨가되는 비율은, 바람직하게는 헤테로시클릭 아민의 용액 대 모노클로르아민의 몰 비율이 4 이상, 10 이하인 것이다.

상기 a) 단계 동안, 상기 혼합물에 함유된 암모니아를 제거하기 위해 상기 반응 혼합물은 선택적으로 하나 이상의 가스 제거 단계를 겪을 수 있다.

본 발명의 이러한 두번째 변형에서, 상기 a) 단계 후와 상기 b) 단계 전에 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

i') 상기 a) 단계 후 얻어진 용액에 존재하는 암모니아를 스트리핑(stripping)에 의해 제거하는 단계; 그 다음

ii') 형성된 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체를 포함하는 용액과, 반응하지 않은 헤테로시클릭 아민의 농축된 용액, 또는 선택적으로 반응하지 않은 물-헤테로시클릭 아민의 공비 용액을, 50 내지 180℃ 사이의 온도에서 대기압 또는 감압 하에 상기 i') 단계 후 얻어진 용액의 증류에 의해 분리하는 단계,

iii') 상기 ii') 단계 후에 얻어진 상기 헤테로시클릭 아민의 농축된 수용액 또는 공비 용액을 a) 단계의 반응기로 재주입하는 단계.

본 발명의 취지에서, "스트리핑"이란, 암모니아의 경우, 혼합물의 단순 가열에 의해 휘발성이 강한 생성물을 제거하는 것을 의미한다.

그 다음 상기 ii') 단계에서 수집된 히드라진을 함유하는 반응 용액은 수산화 나트륨과 같은 강염기의 첨가로 처리된다 ((b) 단계). 이러한 조작은 히드라진 분자의 유기적 특성에 따라 70 내지 90%의 히드라진 함량을 갖는 유기상에서 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체를 분리시키도록 해준다. 사용 명세서에 따라, 얻어진 농축된 히드라진 용액은 직접 사용되거나 또는 감압 하에 증류될 수 있다 ((c) 단계).

상기 ii') 증류 단계 동안의 아민의 재순환은 히드라진이 동반되지 않은 채로 수행되며 또한 이의 열 분해를 피하기 위해 아민의 끓는점 미만의 온도에서 수행된다. 헤테로시클릭 아민을 함유하는 수용액, 선택적으로 공비혼합물 형태에서 히드라진의 흔적이 없기 때문에, 이 용액은 히드라진이 형성된 상기 a) 단계의 반응기로 추가 처리 없이 직접 주입될 수 있다.

본 발명의 이러한 변형은 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 엑소시클릭 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체의 연속적인 제조를 위해 특히 바람직하다.

따라서, 본 발명의 방법은 어떠한 독성 중간체의 형성 없이 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체의 연속적인 합성을 가능하게 할 뿐만 아니라, 적은 비용으로 상기 히드라진을 얻는 것을 가능하게 한다.

통상적인 라시히 합성은, 일반적으로, 많은 과량의 아민을 필요로 하는데, 이는 대응하는 히드라진을 제조하기 위해 원료로서 사용되는 아민이 매우 비쌀 때는 상당한 단점이 된다. 본 발명의 방법은, 헤테로시클릭 아민의 농축된 용액 - 선택적으로 공비혼합물 형태 - 의 수집과 재순환을 통해, 다른 알려진 공정과 비교하여 매우 적은 비용으로, 대응하는 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체를 얻을 수 있도록 해준다. 또한, 수용액 형태 - 아마도 공비 용액의 형태- 의 아민의, 상대적으로 낮은 온도에서 분리는, 본 발명의 방법에 대해 추가의 독창성 및 상당한 경제적 이점을 제공한다.

a) 단계에서 첨가된 모노클로르아민은 하기 연속적인 단계를 포함하는 공정을 사용하여 제조되는 것이 바람직하다:

α) 36° 내지 100° 염소적정도(chlorometric degrees)를 갖는 차아염소산 나트륨 수용액을 제조하는 단계로서, 선택적으로는 100° 내지 120° 염소적정도를 갖는 차아염소산염 용액의 희석에 의해 제조되는 단계; 그 다음

β) -15 내지 -7℃ 사이의 온도 및 약 알칼리성 매질에서, 수산화 암모늄과 염화 암모늄의 용액을 상기 α) 단계 후에 얻어진 차아염소산 나트륨 수용액과 반응시켜, 상기 모노클로르아민을 형성하는 단계.

본 발명의 취지에서, "약 알칼리성(low alkaline)" 매질이란, 매질의 pH 값이 대략 10±1 임을 의미한다.

수산화 암모늄 및 염화 암모늄 용액/차아염소산 나트륨 수용액의 몰비는 2.5 이상, 3 이하가 바람직하다.

염화 암모늄/수산화 암모늄의 몰비는 바람직하게는 0.1 이상, 1.75 이하 이고, 더욱 바람직하게는 대략 0.65이다.

만일 상기 α) 단계에서 사용된 염소화 시약(chlorinated reagent)이 100-120°염소적정도를 가진 고 적정도(titer)의 차아염소산염 용액을 희석함으로써 얻어진다면, 이 희석은 염화 나트륨 함량을 40%까지 감소시키는 이점을 가진다. 환경에 대해 유익한 이러한 처리는, 결정화의 위험 없이 표백 용액(bleach solution)을 -15℃로 냉각시킬 수 있도록 해준다.

실시예 1은, 본 발명의 방법의 이행을 비제한적으로 상세히 기술하며, 방법의 개략도는 도 1에 나타낸다.

사용된 약어의 의미:

R1 : 반응기 1 M : 혼합기 R2 : 반응기 2

CD1 : 증류 컬럼 1번

CD2 : 증류 컬럼 2번

CD3 : 증류 컬럼 3번

1 : 피페리딘 용액

2 : N-아미노-피페리딘

3 : 물 + NaCl + NaOH 용액

4 : 잔류물

실시예 2는, 본 발명의 방법의 이행을 비제한적으로 상세히 기술하며, 방법의 개략도는 도 2에 나타낸다.

사용된 약어의 의미:

R1 : 반응기 1 M : 혼합기 R2 : 반응기 2

CD1' : 증류 컬럼 1'번

CD2' : 증류 컬럼 2'번

1' : 무수 피페리딘

1" : 66 중량% 피페리딘 용액 (물-피페리딘 공비혼합물)

2' : N-아미노-피페리딘

3' : 물 + NH₃ + NaCl + NaOH 용액

실시예 1 : N-아미노 피페리딘의 연속적인 제조

표시된 모든 양은 작동 단위에 대응하고, 주입된 1 리터의 차아염소산염에 관련된다.

고 적정도의 차아염소산염 용액(100-120° 염소적정도, 즉 [NaOCl]=2.14 ㏖.L^-1; [NaCl]=0.85 ㏖.L^-1)의 50% 희석에 의해 제조된 1 리터의 차아염소산염 용액과, 3.60 ㏖.L^-1의 암모니아 농도 및 2.38 ㏖.L^-1의 염화암모늄 농도를 갖는 1 리터의 용액을 각각 5mL.min^-1의 속도로 교반되는 반응기 (R1)에 연속적으로 가한다 (즉, 48° 염소적정도를 갖는 차아염소산염 용액 6g/분 및 NH₃+NH₄Cl 암모니아 혼합물 5.05g/분).

반응기 내의 온도는 -8 내지 -11℃ 사이를 유지하고, 반응의 pH는 10 에 근접한다. R1을 나오면, 차아염소산 나트륨에 대하여 거의 100%에 가까운 수율에 대응하는 1 ㏖.L^-1 를 넘는 적정도를 갖는 모노클로르아민 용액이 얻어진다.

R1에서 나오면, 상기에서 얻은 모노클로르아민 용액(2 리터)은 -9℃ 내지 -11℃ 사이의 낮은 온도로 유지된 이중 케이싱(double casing)을 가진 혼합기(M)에 수산화 나트륨 농축액(30 중량%에서 0.37 리터)을 연속적으로 가함으로써 알칼리화된다. 자기 구동(magnetic driveing)에 의해 균질화가 확실하게 된다.

N-아미노 피페리딘의 합성은 아르곤 또는 질소 스트림 하에 교반되는 튜브형 반응기 (R2)에서 단일상 매질에서 수행된다.

얻어진 NH₂Cl/NaOH 혼합물(2.37 리터)과 피페리딘 용액(66 중량%에서 2.36 리터)을, 적당한 비율로 반응기 R2에 (아르곤 또는 질소 하에서) 동시에 그리고 연속적으로 가하고, 피페리딘 대 모노클로르아민의 몰비는 약 8이고, 반응의 마지막에 반응 매질에 있는 수산화 나트륨의 적정도는 0.3 ㏖.L^-1이 되도록 해준다. 반응 온도는 대략 55℃로 유지시킨다. 반응 30초 후, 반응 혼합물을 가스 제거하여 용액에 함유된 암모니아를 제거한다. 반응 용액은 우선 스트리핑에 의해 암모니아를 제거하고(증류 컬럼 CD1, 약 62g의 암모니아는 컬럼의 선두에서 수집됨), 그 다음 암모니아가 없는 대략 4.6㎏의 용액을 대기압 하에서 92.2℃에서 증류하여 (증류 컬럼 CD2) 반응하지 않은 아민, 피페리딘을 제거한다. 이러한 증류 단계 후, 피페리딘은 수용액 형태로 컬럼의 선두(head)에서 얻어지며, 이의 조성은 대략 66% 아민이다(약 2㎏). 그 다음 이 용액을 재순환하고 추가 처리 없이 R2로 즉시 재주입한다 (도 1 : 점선 화살표).

피페리딘을 분리한 후, 히드라진을 함유하는 반응 용액 (컬럼 CD2의 바닥에서 수집된, 대략 2.7㎏)은 유기상에서 N-아미노피페리딘을 분리하기 위하여, 아르곤 스트림과 냉각 하에 고체 수산화 나트륨을 가하여 처리되며, 이의 적정도는 80℃에서 거의 70 내지 80% 히드라진 이다. 주입된 무수 수산화 나트륨의 중량 퍼센트는 바람직하게 15 내지 30 중량%이다. 따라서, 상기 수집된 것은, 거의 92%의 히 드라진 함량을 갖는 상기 유기상, 및 물과 염(NaCl, NaOH)을 함유하는 수상으로 이루어진다. 사용 명세서에 따라, 히드라진 농축 용액(유기상)은 직접 사용되거나 감압 하에서 증류될 수 있다 (증류 컬럼 CD3).

감압 하에서 증류 후, 순도가 99.5%를 넘는 N-아미노피페리딘이 얻어진다.

소비된 피페리딘에 대한 히드라진의 수율은 92% 를 넘는다.

실시예 2 : N-아미노 피페리딘의 배치 제조

표시된 모든 양은 작동 단위에 대응하고, 주입된 1 리터의 차아염소산염에 관련한다.

이 방법은, 수산화 암모늄 및 염화암모늄 ([NH₃] = 3.60 ㏖.L^-1; [NH₄Cl] = 2.38 ㏖.L^-1; 5mL/분)의 용액을, 연속적으로 교반되는 반응기 R1에 있는 알칼리성 매질에서 -15℃ 내지 -7℃ 사이의 온도에서 차아염소산 나트륨 수용액(5mL/분의 속도)과 반응시키는 것을 특징으로 한다.

R1으로부터 유도된 반응 유체(2 리터)는 모노클로르아민 1 ㏖.L^-1 을 넘는 적정도를 갖고, 30%의 수산화 나트륨 용액이 공급된 혼합기 M에 연속적으로 가해진다 (속도 1/75 mL/분). 자동온도조절 케이싱(thermostatic casing)은 혼합기 내를 -10℃의 고정 온도로 유지하도록 해준다.

N-아미노피페리딘의 합성은 아르곤 스트림 하에 교반되는 튜브형 반응기 R2 를 사용하여 수행된다. 혼합기 M의 챔버로부터 유도된 알칼리화된 모노클로르아민(2.35 리터)과, 아미노 시약은 계량펌프(metering pump)에 의해 반응기의 바닥에 동시에 가해진다. 1.69 리터의 무수 피페리딘, 즉 밀도가 0.861이기 때문에 1.455㎏이 가해진다. 무수 피페리딘의 첨가 속도는 8.47 mL/분 이고, 반응의 일부분은 55℃에서 불균질의 매질에서 수행된다. R2을 빠져나가는 NaOH의 최종 농도는 0.3 ㏖.L^-1이다.

본 변형은, 온도가 60℃를 초과하지 않도록 냉각 하에 균질의 반응 용액(4.04 리터)에 수산화 나트륨의 양을 13 내지 30%를 가하는 것을 특징으로 한다. 이러한 조건 하에, 두 개의 상이 얻어지고, 그 중 가벼운 하나(1.8 ㎏)는 유기물 전체, 즉 약 15 내지 20 중량%의 적정도를 갖는 과량의 피페리딘, 및 N-아미노피페리딘을 함유한다. 이러한 처리로, 합성 용액에 존재하는 물의 80 내지 85 %를 제거하는 것이 가능하다.

그 다음, N-아미노피페리딘을 얻는 것은 두 개의 연속적인 단계를 필요로 한다:

- 아르곤 하에서 대기압에서 유기상의 증류에 의해 반응하지 않은 피페리딘을 수집하는 단계. 최초에는 물이 소진될 때까지, 대략 1㎏의 66중량%의 아민 농축액이 92.2℃의 온도에서 얻어지며(1"), 그 다음 105℃의 온도에서 대략 600g의 무수 피페리딘(1')이 얻어진다 (증류 컬럼 CD1').

- 115 mmHg 하에, 컬럼의 바닥에서 얻어진 용액을 정류하는 단계 (증류 컬럼 CD2').

감압 하에서 증류 후, 99.5% 를 넘는 순도를 갖는 N-아미노피페리딘이 얻어진다.

소비된 피페리딘에 대한 히드라진의 수율은 90% 를 넘는다.

Claims

엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 및 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체의 합성방법으로서:

a) 30 내지 60℃의 온도에서, 알칼리성 매질에서 모노클로르아민을 헤테로시클릭 아민과 반응시켜서, 반응기에서 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체를 합성하는 단계; 그 다음

b) 온도가 화합물의 끓는점을 초과하지 않도록 하기 위해 냉각 하에서, 무수 수산화 나트륨의 첨가에 의해 a) 단계에서 얻어진 용액을 유기상(organic phase)과 수상(aqueous phase)으로 디믹싱(demixing)시키는 단계; 및

c) 선택적으로, 얻어진 유기상의 증류에 의해 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체를 분리하는 단계,

의 연속적인 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체는 하기 식 (I)을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:

(I)

여기서, 고리의 탄소 원자 중 하나는 선택적으로 질소 또는 산소 원자로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, R1 및 R2는 동일하거나 상이하며 수소 원자 또는 C₁-C₆ 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 함께 C₃-C₈ 시클로알킬 라디칼을 형성하고 n은 1 내지 3이다.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 a) 단계에서 상기 헤테로시클릭 아민/모노클로르아민의 몰비는 4 내지 10 사이에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 a) 단계의 반응기는 불활성 대기(inert atmosphere)에 놓이는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 a) 단계 전에, 수산화 나트륨의 중량 퍼센트가 2 내지 6% 사이가 되도록 수산화 나트륨의 용액의 첨가를 통해, 모노클로르아민이 혼합기에서 알칼리화되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 5에 있어서, 상기 혼합기는 -10 내지 5℃ 사이의 온도로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 b) 단계에서 첨가된 무수 수산화 나트륨의 양은, 수산화 나트륨의 중량 퍼센트가 10 내지 35%인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 헤테로시클릭 아민은 상기 a) 단계에서 무수 헤테로시클릭 아민의 형태로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 8에 있어서, 상기 c) 단계는 하기 연속적인 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

i) 반응하지 않은 헤테로시클릭 아민과, 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체의 농축된 용액을, 상기 b) 단계 후에 얻어진 유기상의 증류에 의해 분리하는 단계; 그 다음

ii) 선택적으로, 상기 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체의 농축된 용액을 감압 하에 증류에 의해 정류하는 단계.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 헤테로시클릭 아민은 헤테로시클릭 아민의 농축된 수용액의 형태, 선택적으로는 물-헤테로시클릭 아민의 공비혼합물(azeotrope)의 형태로, 상기 a) 단계에서 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 10에 있어서, 상기 a) 단계 후 및 상기 b) 단계 전에, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

i') 상기 a) 단계 후 얻어진 용액에 존재하는 암모니아를 스트리핑(stripping)에 의해 제거하는 단계; 그 다음

ii') 형성된 엑소시클릭 시클로알킬-히드라진 또는 헤테로시클로알킬-히드라진의 유도체를 포함하는 용액과, 반응하지 않은 헤테로시클릭 아민의 수용액, 선택적으로 공비 용액을, 50 내지 180℃ 사이의 온도에서 상기 i') 단계 후 얻어진 용액의 증류에 의해 분리하는 단계;

iii') 상기 ii') 단계 후에 얻어진 상기 헤테로시클릭 아민의 수용액, 선택적으로 공비 용액을 상기 a) 단계의 반응기로 재주입하는 단계.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 모노클로르아민은 하기 연속적인 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:

α) 36° 내지 100° 염소적정도(chlorometric degree)를 갖는 차아염소산 나트륨 수용액을 제조하는 단계로서, 차아염소산염 용액의 희석에 의해 제조되는 단계; 그 다음

β) -15 ℃ 내지 -7 ℃ 사이의 온도에서, pH 10±1인 알칼리성 매질에서, 수산화 암모늄과 염화 암모늄의 용액을 상기 α) 단계 후에 얻어진 차아염소산 나트륨 수용액과 반응시켜, 상기 모노클로르아민을 형성하는 단계.
청구항 12에 있어서, 상기 수산화 암모늄과 염화 암모늄 용액/차아염소산 나트륨 수용액의 몰비가 2.5 내지 3 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 12에 있어서, 상기 염화 암모늄/수산화 암모늄의 몰비는 0.1 내지 1.75 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 12에 있어서,

상기 α) 단계가 100° 내지 120° 염소적정도를 갖는 차아염소산염 용액의 희석에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 14에 있어서, 상기 염화 암모늄/수산화 암모늄의 몰비는 0.65인 것을 특징으로 하는 방법.