CA2550080C - Procede de synthese de derives de cycloalkyl-hydrazines exocycliques et de derives d`heterocycloalkyl-hydrazines exocycliques - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un procédé de synthèse de dérivés de cycloalkyl hydrazines exocycliques et de dérivés d'hétérocycloalkyl-hydrazines exocycliques de formule (I) (voir formule I). Le procédé comprenant une étape de démixtion la solution comprenant ledit dérivé synthétisé, par réaction d'une amine hétérocyclique avec de la monochloramine, en une phase organique et une phase aqueuse par l'ajout d'hydroxyde de sodium anhydre. L'amine de départ qui n'a pas réagi est récupérée et réutilisée directement, sans traitement supplémentaire. Le procédé de la présente invention permet ainsi l'obtention du dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique correspondant avec un coût très peu élevé par rapport aux autres procédés connus.

Description

2 PCT/FR2004/003288 Procédé de synthèse de dérivés de cycloalkyl-hydrazines exocycliques et de dérivés d'hétérocycloalkyl-hydrazines exocycliques La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse de dérivés de cycloalkyl-hydrazines exocycliques et de dérivés d'hétérocycloalkyl-hydrazines exocycliques.

Les dérivés de cycloalkyl-hydrazines et d'hétérocycloalkyl-hydrazines exocycliques, notamment la N-aminopipéridine, sont utilisés très fréquemment comme intermédiaires dans la fabrication de médicaments.

A l'heure actuelle, les méthodes de synthèse de dérivés de cycloalkyl-hydrazines et d'hétérocycloalkyl-hydrazines exocycliques décrites dans la littérature scientifique font appel à l'urée et aux nitrosamines. Dans le cas de la synthèse de la N-aminopipéridine par exemple, une première méthode de synthèse réalisée en trois étapes consiste à
préparer la 1-pipéridyl urée suivie d'une oxydation par l'hypochlorite de sodium. La 1-pipéridyl-3-chlorourée formée est ensuite transformée en N-aminopipéridine sous l'action d'une solution concentrée en soude (R. Ohme, H. Preuschhof, J. Prakt.
Chem.
312, 349 (1970)). Une seconde méthode consiste en une nitrosation de la pipéridine suivie d'une hydrogénation chimique (LiA1H4) ou catalytique (Zn/AcOH) du dérivé
nitrosé (1-nitrosopipéridine) (Allen &.Hanburys Ltd. (1965), 74, 3693-4). Dans tous les cas, le composé nitrosé doit être purifié par distillation. Cette méthode conduit à
d'assez bons rendements (75%). Cependant, le produit issu de la première étape doit être manipulé avec beaucoup de précautions à cause de sa toxicité (composé
hautement cancérogène), ce qui pose industriellement des problèmes de mise en exploitation. De plus, l'utilisation de LiA1H4 impose l'absence de traces d'eau, de réacteurs étanches et de solvants anhydres (éther diéthylique), ce qui a pour effet d'augmenter les risques d'inflammation du mélange réactionnel.
D'autre part, il est reconnu que pour la préparation des différentes hydrazines, on fait souvent appel à la réaction dite de Raschig qui consiste à synthétiser la monochloramine par réaction de l'ammoniac sur une solution d'hypochlorite de sodium et ensuite faire réagir la monochloramine formée sur une amine pour obtenir l'hydrazine correspondante. Ce procédé nécessite deux étapes distinctes, la première réalisée à froid pour la synthèse de la monochloramine et la deuxième réalisée à chaud, pendant laquelle est effectuée la synthèse proprement dite de l'hydrazine. Par ailleurs, la monochloramine doit se trouver en présence d'un excès suffisant d'amine dans les solutions intermédiaires de manière à éviter des réactions secondaires de dégradation, et par la suite le procédé exige des quantités très importantes de solutions à
traiter.
Cependant, ce procédé ne peut pas être appliqué pour la préparation de toutes les alkyl- et hétéroalkyl-hydrazines exocycliques et surtout pas pour la préparation d'hydrazines organiques, thermodégradables à température d'ébullition élevée. En particulier, le traitement des solutions de synthèse nécessite l'extraction de l'eau puis de l'amine, ce qui 1o exige des opérations onéreuses.

Le brevet EP 0 277 267 décrit un procédé de synthèse en continu du N-amino aza-

3 bicyclo [3,3,0] octane, caractérisé en ce que l'on fait réagir une solution d'hydroxyde d'ammonium et de chlorure d'ammonium avec une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium à une température comprise entre -15 C et 7 C en milieu alcalin, et ensuite, que l'on fait réagir la monochloramine ainsi formée avec l'aza-3 bicyclo [3,3,0]
octane, en milieu biphasique dans un réacteur approprié muni d'un agitateur coaxial à ailettes, à une température comprise entre 30 C et 90 C et en milieu alcalin, puis que l'on sépare du milieu réactionnel l'ammoniac et ensuite l'aza-3 bicyclo [3,3,0] octane qui n'a pas réagi par distillation pour le recycler, puis que l'on isole par démixtion une solution concentrée de N-amino aza-3 bicyclo [3,3,0] octane par addition d'hydroxyde de sodium au milieu réactionnel, et que l'on purifie l'hydrazine ainsi obtenue, si on le désire, par distillation.
Après formation de N-amino aza-3 bicyclo [3,3,0] octane et refroidissement, la solution réactionnelle subit un dégazage pour éliminer l'ammoniac et l'amino-3 bicyclo [3,3,0]

2a octane qui n'a pas réagi est séparé du milieu réactionnel par simple distillation sous pression atmosphérique et à une température environ 90 à 100 C. Sous ces conditions, l'amine est obtenue sous forme d'une solution aqueuse concentrée à 30% en aza-3 bicyclo [3,3,0] octane. Cette solution est recyclée.

RÉSUMÉ DE L'INVENTION

Selon un premier aspect, la présente invention vise un procédé de synthèse de dérivés de cycloalkyl-hydrazines et d'hétérocycloalkyl-hydrazines exocycliques de formule (I) (CH2)/ õ N-NH2 dans laquelle un des atomes de carbone du cycle est éventuellement remplacé
par un 1o hétéroatome, l'hétéroatome étant un atome d'azote ou d'oxygène, RI et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C6 ou RI et R2 forment ensemble un radical cycloalkyl en C3-C8 et n vaut 1 à 3, comprenant les étapes successives suivantes : a) synthétiser le dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique dans un réacteur approprié en faisant réagir en milieu alcalin et à une température comprise entre 30 et 60 C une monochloramine avec une amine hétérocyclique; b) démixter la solution obtenue suite à l'étape. a) en une phase organique et une phase aqueuse par l'ajout d'hydroxyde de sodium anhydre sous refroidissement afin que la température ne dépasse pas la température d'ébullition des composés; et c) le cas échéant, isoler, par distillation de la phase organique ainsi obtenue, le dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique.

2b Selon un deuxième aspect, la présente invention vise le procédé tel que décrit plus haut et plus bas, dans lequel à l'étape a), le rapport molaire amine hétérocyclique/monochloramine est compris entre 4 et 10.

BREVE DESCRIPTION DES FIGURES

Figure 1. illustre un exemple de mise en oeuvre du procédé selon la présente invention.
Figure 2. illustre un exemple de mise en oeuvre du procédé selon la présente invention.
Les inventeurs ont maintenant découvert un nouveau procédé de synthèse de dérivés de cycloalkyl-hydrazines exocycliques et de dérivés d'hétérocycloalkyl-hydrazines exocycliques, notamment de la N-aminopipéridine. Ce procédé mis en oeuvre en continu est en partie basé sur une transposition du procédé Raschig, et il consiste à
préparer la monochloramine par action de l'hypochlorite de sodium sur l'ammoniac à
base température, et ensuite à faire agir la monochloramine ainsi produite sur une amine hétérocyclique en milieu homogène ou, selon la température, en milieu hétérogène, puis à extraire l'hydrazine formée. L'amine de départ est recyclée, puis le cas échéant réinjectée directement sur la monochloramine sans aucun traitement supplémentaire.

Dans le cadre de la présente invention, on pourra désigner, dans un souci de simplification, le ou les dérivés de cycloalkyl-hydrazines exocycliques et le ou les dérivés d'hétérocycloalkyl-hydrazines exocycliques par le terme hydrazine(s) .
Au sens de la présente invention, l'expression dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazines exocyclique doit se lire dérivé de cycloalkyl-hydrazine exocyclique ou dérivé d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique .
D'une manière similaire, on pourra désigner la(les) amine(s) hétérocyclique(s) par le terme amine(s) .

La présente invention concerne ainsi un procédé de synthèse de dérivés de cycloalkyl-hydrazines exocycliques et de dérivés d'hétérocycloalkyl-hydrazines exocycliques caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
a) synthétiser le dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique dans un réacteur approprié en faisant réagir en milieu alcalin et à une température comprise entre 30 et 60 C une monochloramine avec une amine hétérocyclique ; puis b) démâter la solution obtenue suite à l'étape a) en une phase organique et une phase aqueuse par l'ajout d'hydroxyde de sodium anhydre sous refroidissement afin que la température ne dépasse pas la température d'ébullition des composés ; et c) le cas échéant, isoler, par distillation de la phase organique ainsi obtenue, le dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique.
Le dérivé de cycloalkyl-hydrazine exocyclique ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique est avantageusement de formule (I)

4 (CH2)n N-NH

dans laquelle un des atomes de carbone du cycle est éventuellement remplacé
par un hétéroatome choisi parmi un atome d'azote ou d'oxygène, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6 ou Rl et R2 forment ensemble un cycloalkyle en C3-C8 et n vaut 1 à 3.
Le dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique est encore plus avantageusement choisi dans le groupe constitué par la N-aminopipéridine, la N-aminomorpholine, la N-amino-2,6-diméthyl-pipéridine, la N-aminopyrrolidine, la N-aminoazépine, la N-amino-4-méthyl-pipérazine.
Le réacteur de l'étape a) est avantageusement placé sous atmosphère inerte, notamment sous balayage d'argon ou d'azote. Ledit réacteur approprié de l'étape a) est avantageusement un réacteur tubulaire agité. Le réacteur tubulaire permet d'éviter un contact entre l'hydrazine naissante et la monochloramine et ainsi il permet d'éviter une réaction d'oxydo-réduction entre ces deux réactifs. Le front réactionnel se déplace le long du tube et l'hydrazine n'est plus en contact avec la monochloramine injectée à la base du réacteur.
Selon une variante avantageuse de l'invention, la concentration en ions hydroxyles dans le milieu de réaction de l'étape a) est comprise entre 0,3 et 0,8 mol.1-1.
Le rapport des concentrations molaires de l'amine hétérocyclique sur la monochloramine doit avantageusement être supérieur ou égal à 4 et inférieur ou égal à
10. Le temps de réaction est variable est dépend de la température à laquelle s'effectue la réaction et du rapport des concentrations des réactifs. Par exemple, dans le cas de la synthèse de la N-aminopipéridine et dans la gamme des rapports de concentrations donnée, le temps de réaction est de l'ordre de 20 secondes à 2 minutes à 25 C
et de l'ordre de 4 secondes à 30 secondes à 60 C.
Selon un mode avantageux de la présente invention, la monochloramine est alcalinisée préalablement à l'étape a) dans un mélangeur par ajout d'une solution d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium de telle sorte que le titre massique en hydroxyde de sodium soit compris entre 2 et 6%. Ledit mélangeur est avantageusement maintenu à
une température comprise entre -10 et 5 C.

La réaction de la monochloramine avec l'amine hétérocyclique s'effectue ainsi avantageusement en présence d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à
chaud.
A la fin de la réaction de synthèse du dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique, c'est-à-dire en sortie du réacteur de l'étape

5 a), la concentration en hydroxyde de sodium dans le milieu réactionnel est d'environ 0,3 mol.L-1. La concentration en soude ne doit pas être trop élevée sinon le mélange réactionnel risque de démixter par relargage. En cas de relargage, il faudrait alors faire intervenir un réacteur du type réacteur piston agité.
Lors de la réaction de synthèse de l'hydrazine, de l'acide chlorhydrique est également formé, or il faut éviter toute protonation locale de l'amine au moment du mélange afin d'éviter la formation d'une chloramine substituée. Par exemple, dans le cas de la synthèse de la N-aminopipéridine, la pipéridine protonée par l'acide chlorhydrique (pipéridinium) peut réagir avec la monochloramine pour former la 1-chloropipéridine, qui peut alors réagir avec les ions hydroxyles pour former la 2,3,4,5-tetrahydropyridine, qui risque ensuite de se trimériser.
L'alcalinisation de la monochloramine, c'est-à-dire l'ajout d'une base forte telle que la soude, permet ainsi de neutraliser l'acide formé. La quantité de base forte ajoutée doit être suffisante pour neutraliser tout l'acide formé. De plus, la vitesse de formation de 1'hydrazine augmente avec l'alcalinité du milieu, ce qui n'est pas le cas pour la vitesse des réactions de dégradation, telles que par exemple l'oxydation de 1'hydrazine naissante par la chloranine.
Lors de l'étape b), la quantité d'hydroxyde de sodium anhydre ajoutée est telle que le titre massique en hydroxyde de sodium soit compris entre 10 et 35%, de préférence environ égal à 30%. Dans ces conditions, le milieu démixte en deux phases dont l'une concentre le dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique formé dans la phase légère (phase organique). Ce traitement à
l'hydroxyde de sodium permet par démixtion d'éliminer l'eau présente dans le milieu réactionnel et d'extraire les sels et le cas échéant l'ammoniac dans la phase inférieure (phase aqueuse).
Dans le cas de la synthèse de la N-aminopipéridine par exemple, la température du milieu de démixtion de l'étape b) ne doit pas dépasser 80 C.

6 Selon une première variante avantageuse de l'invention, l'amine hétérocyclique est introduite, à l'étape a), sous forme d'une amine hétérocyclique anhydre.
La monochloramine, avantageusement alcalinisée, et l'amine hétérocyclique sont de manière avantageuse introduites simultanément dans le réacteur. Les débits d'addition de l'amine hétérocyclique et de la monochloramine sont tels que le rapport des concentrations molaires de l'amine hétérocyclique, sur la monochloramine soit avantageusement compris entre 4 et 10, les bornes pouvant être incluses.
Une partie de la réaction de synthèse du dérivé de cycloalkyl-hydrazine et d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique peut être effectuée en milieu hétérogène.
L'ajout d'hydroxyde de sodium anhydre lors de l'étape b), avantageusement de telle sorte que le titre massique en hydroxyde de sodium soit compris entre 15 et 35 , permet de démâter le milieu en deux phases dont l'une, la phase supérieure ou la phase organique, concentre la quasi-totalité des organiques, à savoir le dérivé de cycloalkyl-hydrazines ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique et l'amine hétérocyclique.
L'avantage de ce traitement permet, en une seule étape, d'éliminer 80.à 90% en poids de l'eau présente dans le milieu réactionnel, selon le caractère organique (nombre d'atomes de carbones) des molécules d'amine et d'hydrazine, et d'extraire l'ammoniac avec les sels dans la phase inférieure (phase aqueuse).
L'étape c) comprend alors avantageusement les étapes successives suivantes :
i) isoler l'amine hétérocyclique qui n'a pas réagi et une solution concentrée de dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique par distillation de la phase organique obtenue suite à l'étape b) ; puis ii) le cas échéant, rectifier par distillation sous pression réduite ladite solution concentrée du dérivé de cycloalkyl-hydrazine et d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique.
Lors de l'étape i), la distillation s'effectue avantageusement dans une colonne de distillation unique sous pression atmosphérique ou réduite, . en fonction de la température d'ébullition de l'amine de départ. Dans un premier temps, on recueille en tête de colonne une solution concentrée d'amine hétérocyclique ou le cas échéant une solution azéotropique eau-amine hétérocyclique jusqu'à épuisement de l'eau, puis l'amine hétérocyclique anhydre.

7 L'amine hétérocyclique anhydre ainsi récupérée peut être réinjectée directement dans le réacteur de l'étape a) où a lieu la synthèse de l'hydrazine. L'amine hétérocyclique obtenue sous forme de solution concentrée ou de solution azéotropique avec l'eau peut être récupérée, puis éventuellement réinjectée après un traitement approprié.
Le cas échéant, une rectification sous pression réduite, avantageusement vers 115 min de Hg, du produit obtenu en pied de colonne à l'étape i) permet de recueillir le dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique avec un titre supérieur à 99%, avantageusement supérieur à 99,9%.
Ledit dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique doit ensuite être stocké sous atmosphère inerte, tel que sous argon par exemple, de manière à éviter toute réaction d'oxydation par l'oxygène.
Cette variante de l'invention est particulièrement avantageuse dans le cadre d'une préparation en batch du dérivé de cycloalkyl-hydrazine exocyclique ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique.

Selon une seconde variante avantageuse de l'invention, l'amine hétérocyclique est introduite, à l'étape a), sous forme d'une solution aqueuse concentrée d'amine hétérocyclique ou d'une solution azéotropique eau-amine hétérocyclique.
L'étape a) s'effectue alors en milieu homogène ou hétérogène (dans le cas d'une amine très lourde).
En fonction de l'amine considérée, la solution aqueuse concentrée d'amine hétérocyclique peut être sous la forme d'un azéotrope eau-amine hétérocyclique.
La monochloramine, avantageusement alcalinisée, et la solution d'amine hétérocyclique sont de manière avantageuse introduites simultanément dans le réacteur. Les débits d'addition de la solution aqueuse concentrée d'amine hétérocyclique, ou de la solution azéotropique eau-amine hétérocyclique, et de la monochloramine sont tels que le rapport des concentrations molaires de la solution d'amine hétérocyclique sur la monochloramine soit avantageusement compris entre 4 et 10, les bornes pouvant être incluses.
Lors de l'étape a), le mélange réactionnel peut le cas échéant subir une ou plusieurs étape(s) de dégazage pour éliminer l'ammoniac contenu dans ledit mélange.

8 Dans cette seconde variante de l'invention, suite à l'étape a) et préalablement à l'étape b), le procédé comprend les étapes suivantes :
P) éliminer l'ammoniac présent dans la solution obtenue suite à l'étape a) par stripping ; puis ii') isoler une solution comprenant le dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique formé et une solution concentrée d'amine hétérocyclique qui n'a pas réagi, ou le cas échéant une solution azéotropique eau-amine hétérocyclique qui n'a pas réagi, par distillation de la solution obtenue suite à l'étape i') sous pression atmosphérique ou réduite à
une température comprise entre 50 et 180 C ; et iii') réinjecter dans le réacteur de l'étape a) ladite solution aqueuse concentrée ou azéotropique d'amine hétérocyclique obtenue suite à l'étape ii').
Au sens de la présente invention, on entend par l'expression stripping l'élimination d'un produit très volatil, en l'occurrence l'ammoniac, par simple chauffage du mélange.
La solution réactionnelle contenant l'hydrazine, récupérée à l'étape ii'), est ensuite traitée par ajout d'une base forte, telle que la soude (étape b)). Cette opération permet la séparation du dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique dans une phase organique, ayant un titre compris entre 70 et 90%
en hydrazine, selon le caractère organique de la molécule d'hydrazine. Suivant les spécifications d'emploi, la solution concentrée de l'hydrazine ainsi obtenue peut être utilisée directement ou distillée sous pression réduite (étape c)).
Le recyclage de l'amine, lors de l'étape de distillation ii'), s'effectue sans entraînement de l'hydrazine et à une température inférieure au point d'ébullition de l'amine, ce qui évite sa thermo-dégradation. Compte tenu de l'absence de traces d'hydrazine dans la solution aqueuse contenant l'amine hétérocyclique, éventuellement sous la fonne d'un azéotrope, celle-ci peut être injectée, sans traitement supplémentaire, directement au niveau du réacteur de l'étape a), où se forme l'hydrazine.
Cette variante de l'invention est particulièrement avantageuse dans le cadre d'une préparation en continu du dérivé de cycloalkyl-hydrazine exocyclique ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique.

9 Le procédé selon la présente invention permet donc non seulement la synthèse du dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique en continu, sans formation d'aucun intermédiaire toxique, mais il permet aussi l'obtention de ladite hydrazine avec un coût peu élevé.
En effet, la synthèse classique de Raschig nécessite en général un grand excès d'amine, ce qui constitue un inconvénient considérable quand les amines utilisées comme matière première pour la préparation des hydrazines correspondantes ont un coût très élevé. Le procédé de la présente invention, grâce à la récupération et au recyclage d'une solution concentrée d'amine hétérocyclique, éventuellement sous la forme d'un azéotrope, permet l'obtention du dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique correspondant avec un coût très peu élevé
par rapport aux autres procédés connus. L'isolement de l'amine sous forme d'une solution aqueuse, éventuellement azéotropique, à relativement basse température constitue aussi une autre originalité ainsi qu'un avantage économique considérable du procédé selon l'invention.

La monochloramine introduite à l'étape a) est avantageusement préparée selon un procédé comprenant les étapes successives suivantes :
a) préparer une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium ayant un degré
chlorométrique compris entre 36 et 100 éventuellement par dilution d'une solution d'hypochlorite ayant un degré chlorométrique compris entre 100 et 120 ; puis (3) faire réagir une solution d'hydroxyde d'ammonium et de chlorure d'ammonium avec la solution aqueuse d'hypochlorite de sodium obtenue suite à l'étape cx), en milieu faiblement alcalin, à une température comprise entre -15 et -7 C, pour former ladite monochloramine.
Au sens de la présente invention, on entend par l'expression milieu faiblement alcalin un milieu dont la valeur de pH est d'environ 10 1.
Le rapport molaire solution d'hydroxyde d'ammonium et de chlorure d'ammonium/solution aqueuse d'hypochlorite de sodium est avantageusement compris entre 2,5 et 3, les bornes étant incluses.

Le rapport molaire chlorure d'ammonium/hydroxyde d'ammonium est avantageusement compris entre 0,1 et 1,75, les bornes étant incluses, plus avantageusement il est d'environ 0,65.

Dans le cas où le réactif chloré mis en oeuvre à l'étape a) est obtenu par dilution d'une 5 solution d'hypochlorite haut titre à 100-120 chlorométrique, cette dilution présente l'avantage de diminuer de 40% la teneur en chlorure de sodium. Ce traitement, favorable pour l'environnement, permet un refroidissement de la solution d'eau de Javel, sans risque de cristallisation jusqu'à -15 C.

10 L'exemple 1 donne, à titre non limitatif, une description détaillée de la mise en oeuvre du procédé de l'invention, procédé dont le schéma de principe est représenté
figure 1.
Signification des abréviations utilisées :

RI: réacteur 1 M : mélangeur R2 : réacteur 2 CD I : colonne de distillation n 1 CD2: colonne de distillation n 2 CD3 : colonne de distillation n 3 1 : solution de pipéridine 2: N-amino-pipéridine 3 : Solution eau+NaCI+NaOH
4: résidus L'exemple 2 donne, à titre non limitatif, une description détaillée de la mise en oeuvre du procédé de l'invention, procédé dont le schéma de principe est représenté
figure 2.
Signification des abréviations utilisées :

Ri : réacteur 1 M : mélangeur R2: réacteur 2 CD l' : colonne de distillation n l' CD2' : colonne de distillation n 2' V: pipéridine anhydre 1" : solution de pipéridine à 66% en poids (azéotrope eau-pipéridine) 2': N-ainino-pipéridine Y: Solution eau+NH3+NaCI+NaOH

11 EXEMPLE 1 : Préparation de la N-amino pipéridine en continu Toutes les quantités indiquées correspondent à une unité en régime et sont rapportées à
un litre d'hypochlorite injecté.
Un litre d'une solution d'hypochlorite de sodium élaborée par dilution de 50%
d'une solution d'hypochlorite de haut titre (100 à 120 chlorométrique, soit [NaOCI]=2,14 mol.L"1 ; [NaCl]=0,85 mol.L-1) et un litre de solution ayant une concentration en ammoniac de 3,60 mol.L"1 et en chlorure d'ammonium de 2,38 mol.L-1 sont introduits en continu dans un réacteur agité (RI) à raison de 5 mL.min 1 chacun (soit 6 ghnin de solution d'hypochlorite à 48 chlorométrique et 5,05 g/min du mélange ammoniacal NH3 + NH4C1).

La température au sein du réacteur est maintenue entre -8 C et -11 C, et le pH
de la réaction est voisin de 10. A la sortie de R1, on obtient une solution de monochloramine de titre supérieur à 1 mol.L-1, ce qui correspond à un rendement proche de 100% par rapport à l'hypochlorite de sodium.
A la sortie de R1, la solution de monochloramine obtenue ci-dessus (2 litres) est alcalinisée par introduction en continu d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium (0,37 litre à 30% en poids) au sein d'un mélangeur M à double enveloppe maintenu à basse température entre -9 C et -11 C. L'homogénéisation est assurée par entraînement magnétique.

La synthèse de la N-aminopipéridine est effectuée en milieu monophasique dans un réacteur tubulaire (R2) agité, sous balayage d'argon ou d'azote.
Le mélange NH2CI / NaOH obtenu (2,37 litres) et la solution de pipéridine (2,36 litres à 66% en poids) sont introduits simultanément (sous argon ou azote) en continu dans le réacteur R2 avec un débit adéquat pour avoir un rapport molaire pipéridine sur monochloramine environ égal à 8 et un titre en hydroxyde de sodium dans le milieu réactionnel en fin de réaction égal à 0,3 mol.L-1. La température de la réaction est maintenue à environ 55 C. Après 30 secondes de réaction, le mélange réactionnel subit ensuite une opération de dégazage pour éliminer l'ammoniac contenu dans la solution.
La solution réactionnelle est tout d'abord débarrassée de l'ammoniac par stripping (colonne de distillation CD I, on récupère en tête de colonne environ 62 g d'ammoniac) puis environ 4,6 kg de la solution débarrassée de l'ammoniac sont distillés à
92,2 C

12 sous pression atmosphérique (colonne de distillation CD2) pour éliminer l'amine qui n'a pas réagi, la pipéridine. Ainsi, après cette étape de distillation, on obtient en tête de colonne la pipéridine sous la forme d'une solution aqueuse de composition d'environ 66% en poids en amine (environ 2 kg). Cette solution est ensuite recyclée et ré-injectée immédiatement au sein de R2, sans traitement supplémentaire (figure 1 : flèche en pointillé).
Après séparation de la pipéridine, la solution réactionnelle contenant l'hydrazine (récupérée en bas de colonne CD2, environ 2,7 kg) est traitée par addition d'hydroxyde de sodium solide sous refroidissement et sous balayage d'argon, pour séparer la N-aminopipéridine dans une phase organique titrant près de 70 à 80% en hydrazine à
80 C. Le titre massique de soude anhydre injectée se situe de préférence entre 15 et 30% en poids. On récupère ainsi ladite phase organique titrant près de 92% en hydrazine et une phase aqueuse comprenant l'eau et les sels (NaCI, NaOH).
Suivant les spécifications d'emploi, la solution concentrée de l'hydrazine (phase organique) peut ensuite être utilisée directement ou distillée sous pression réduite (colonne de distillation CD3).
Après distillation sous pression réduite, on obtient la N-aminopipéridine avec un degré
de pureté supérieur à 99,5%.
Le rendement en hydrazine par rapport à la pipéridine consommée est supérieur à 92%.

EXEMPLE 2: Préparation de la N-amino pipéridine en batch Toutes les quantités indiquées correspondent à une unité en régime et sont rapportées à
un litre d'hypochlorite injecté.
Le procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir une solution d'hydroxyde d'ainrnonium et de chlorure d'ammonium ([NH3] = 3,60 mol.-L-1 ; [NH4C1] = 2,38 mol.L"' ; 5 mLhnin) avec une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium (débit de 5 mLhnin) à une température comprise entre -15 C et -7 C en milieu alcalin dans un réacteur agité continu R1.
Le fluide réactionnel issu de R1 (2 litres) de titre supérieur à 1 mol.L-' en monochloramine est introduit dans un mélangeur M alimenté en continu par une

13 solution d'hydroxyde de sodium à 30% (débit de 1,75 mL/min). Un enveloppe thermostatique permet de fixer la température, au sein du mélangeur, à -10 C.
La synthèse de la N-aminopipéridine est effectuée au moyen d'un agitateur tubulaire R2 agité et sous balayage d'argon. La monochloramine alcalinisée (2,35 litres), issue de l'enceinte du mélange M, et le réactif aminé sont introduits simultanément à la base du réacteur au moyen de pompes doseuses. On ajoute 1,69 litres, soit 1,455 kg car la densité est de 0,861, de pipéridine anhydre. Le débit de la pipéridine anhydre est de 8,47 mL/min et une partie de la réaction est effectuée en milieu hétérogène à
55 C. La concentration finale en NaOH au sortir de R2 est de 0,3 inol.L-1.
La présente variante est caractérisée en ce que l'on ajoute, à la liqueur réactionnelle homogène (4,04 litres), une quantité en hydroxyde de sodium comprise entre 13 et 30% sous refroidissement de manière que la température ne dépasse pas 60 C.
Dans ces conditions, on obtient deux phases dont l'une, légère (1,8 kg), contient la totalité
des organiques, c'est-à-dire la N-aminopipéridine et la pipéridine en excès qui titre environ entre 15 et 20% en poids. Ce traitement permet ainsi d'éliminer entre 80 et 85% de l'eau présente dans les solutions de synthèse.

L'obtention de la N-aminopipéridine nécessite ensuite deux étapes successives :
- récupération de la pipéridine qui n'a pas réagi par distillation de la phase organique à la pression atmosphérique sous argon. On récupère, dans un premier temps, environ 1 kg d'une solution concentrée d'amine à 66% en poids (l") à
une température de 92,2 C jusqu'à épuisement de l'eau puis, environ 600 g de pipéridine anhydre (1') à une température de 105 C (colonne de distillation CD l').
- Rectification sous 115 mm de Hg de la solution obtenue en pied de colonne (colonne de distillation CD2').

Après distillation sous pression réduite, on obtient la N-aminopipéridine avec un degré
de pureté supérieur à 99,5%.

Le rendement en hydrazine par rapport à la pipéridine consommée est supérieur à 90%.

Claims (13)

1. Procédé de synthèse de dérivés de cycloalkyl-hydrazines ou d'hétérocycloalkyl-hydrazines exocycliques de formule (I) dans laquelle un des atomes de carbone du cycle est éventuellement remplacé
par un hétéroatome, l'hétéroatome étant un atome d'azote ou d'oxygène, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6 ou R1 et R2 forment ensemble un radical cycloalkyl en C3-C8 et n vaut 1 à 3, comprenant les étapes successives suivantes :

a) synthétiser le dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique dans un réacteur approprié en faisant réagir en milieu alcalin et à
une température comprise entre 30 et 60°C une monochloramine avec une amine hétérocyclique;

b) démixter la solution obtenue suite à l'étape a) en une phase organique et une phase aqueuse par l'ajout d'hydroxyde de sodium anhydre sous refroidissement afin que la température ne dépasse pas la température d'ébullition des composés; et c) le cas échéant, isoler, par distillation de la phase organique ainsi obtenue, le dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique.

2. Le procédé selon la revendication 1, dans lequel à l'étape a), le rapport molaire amine hétérocyclique/monochloramine est compris entre 4 et 10.

3. Le procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le réacteur de l'étape a) est placé sous atmosphère inerte.

4. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel préalablement à l'étape a), la monochloramine est alcalinisée dans un mélangeur par ajout d'une solution d'hydroxyde de sodium de telle sorte que le titre massique en hydroxyde de sodium soit compris entre 2 et 6%.

5. Le procédé selon la revendication 4, dans lequel le mélangeur est maintenu à une température comprise entre -10 et 5°C.

6. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel la quantité
d'hydroxyde de sodium anhydre ajoutée lors de l'étape b) est telle que le titre massique en hydroxyde de sodium soit compris entre 10 et 35 %.

7. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel l'amine hétérocyclique est introduite, à l'étape a), sous forme d'amine hétérocyclique anhydre.

8. Le procédé selon la revendication 7, dans lequel l'étape c) comprend les étapes successives suivantes :

i) isoler l'amine hétérocyclique qui n'a pas réagi et une solution concentrée du dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique par distillation de la phase organique obtenue suite à l'étape b); puis ii) le cas échéant, rectifier par distillation sous pression réduite ladite solution concentrée du dérivé de cycloalkyl-hydrazine ou d'hétérocycloalkyl-hydrazine exocyclique.

9. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel l'amine hétérocyclique est introduite, à l'étape a), sous forme d'une solution aqueuse concentrée d'amine hétérocyclique, le cas échéant sous la forme d'un azéotrope eau-amine hétérocyclique.

10. Le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel la monochloramine est préparée selon un procédé comprenant les étapes successives suivantes :

a) préparer une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium ayant un degré
chlorométrique compris enter 36 et 1000 éventuellement par dilution d'une solution d'hypochlorite ayant un degré chlorométrique compris entre 100 et 120°;
puis P) faire réagir une solution d'hydroxyde d'ammonium et de chlorure d'ammonium avec la solution aqueuse d'hypochlorite de sodium obtenue suite à l'étape a), en milieu faiblement alcalin, à une température comprise entre -15 et -7°C, pour former ladite monochloramine.

11. Le procédé selon la revendication 10, dans lequel le rapport molaire solution d'hydroxyde d'ammonium et de chlorure d'ammonium/solution aqueuse d'hypochlorite de sodium est compris entre 2,5 et 3.

12. Le procédé selon la revendication 10 ou 11, dans lequel le rapport molaire chlorure d'ammonium/hydroxyde d'ammonium est compris entre 0,1 et 1,75.

13. Le procédé selon la revendication 12, dans lequel le rapport molaire chlorure d'ammonium/hydroxyde d'ammonium est d'environ 0,65.