CN100528853C - 环烷基肼环外衍生物和杂环烷基肼环外衍生物的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及环烷基肼的环外衍生物以及杂环烷基肼的环外衍生物的合成方法。本发明的特征在于，该方法包括通过使杂环胺与一氯胺反应、加入无水氢氧化钠，使含有所述合成衍生物的溶液分层成有机相和水相的步骤。根据本发明，收集没有反应的起始胺并且不经任何附加处理而直接重复利用。与其他已知技术相比，本发明还可用于以低成本获得杂环烷基肼或环烷基肼衍生物的对应环外衍生物。

Description

环烷基肼环外衍生物和杂环烷基肼环外衍生物的合成方法

技术领域

本发明涉及合成环烷基肼的环外衍生物以及杂环烷基肼的环外衍生物的新方法。

背景技术

环烷基肼以及杂环烷基肼的环外衍生物特别是N-氨基哌啶经常被用作制药中间体。

目前，在科学文献中所描述的合成环烷基肼以及杂环烷基肼的环外衍生物的方法求助于脲和亚硝胺。例如，对于N-氨基哌啶的合成，第一种合成方法分三步实施，步骤为制备1-哌啶基脲，接着用次氯酸钠氧化，然后在浓氢氧化钠溶液的作用下，将所形成的1-哌啶基-3-氯-脲转化为N-氨基哌啶[R.Ohme，H.Preuschhof，J.Ptakt.Chem.312，349(1970)]。第二种方法由以下步骤组成：哌啶的亚硝化、接着使亚硝化衍生物(1-亚硝基哌啶)化学加氢(LiAlH₄)或催化加氢(Zn/AcOH)[Allen&HamburysLtd.(1965)，74，36934]。在所有的情况下，亚硝化化合物必须通过蒸馏纯化。该方法得到相当好的产率(75％)。但是，由于毒性原因，必须非常谨慎地处理来自第一步的产物(高致癌性化合物)，这在工业水平上存在生产问题。而且，使用LiAlH₄要求不存在痕量的水、密封反应器和无水溶剂(二乙醚)，其结果是增加了反应混合物燃烧的风险。

而且，已知为了制备不同的肼常常求助于所谓“Raschig”反应，该反应包括通过使氨与次氯酸钠溶液反应合成一氯胺以及使由此形成的一氯胺与胺反应以获得对应的肼。该方法需要两个独立的步骤，第一步是合成一氯胺的低温步骤，第二步是在进行肼的实际合成期间的高温步骤。另外，一氯胺必须在中间溶液中存在充分过量的胺，以避免二次降解反应，其次这种方法需要极大量的待处理溶液。

但是，这种方法不能用于制备所有的环外烷基和杂烷基肼，特别是不能制备在高沸腾温度下表现出热分解的有机肼。具体而言，合成溶液的处理需要萃取水和随后的胺，这需要昂贵的操作。

专利EP 0 277 267描述了N-氨基氮杂-3双环[3，3，0]辛烷的连续合成方法，其特征在于，在碱性介质中、-15℃--7℃的温度下，使氢氧化铵和氯化铵溶液与次氯酸钠水溶液反应，随后所形成的一氯胺与氮杂-3双环[3，3，0]辛烷在装有同轴叶片式搅拌器的适当反应器中的两相介质中、30℃-90℃温度下以及碱性介质中反应，从反应介质中分离氨，然后通过蒸馏回收未反应的氮杂-3双环[3，3，0]辛烷，接着将氢氧化钠加入反应介质中，利用分层来分离N-氨基氮杂-3双环[3，3，0]辛烷浓溶液，如果需要，通过蒸馏来纯化由此获得的肼。

在形成N-氨基氮杂-3双环[3，3，0]辛烷并冷却之后，使反应溶液脱气以去除氨，通过在大气压力和约90-100℃的温度下的常规蒸馏，使未反应的氨基-3双环[3，3，0]辛烷从反应介质中分离。在这些条件下，获得水溶液形式的胺，其中含有30％浓度的氮杂-3双环[3，3，0]辛烷。重复利用该溶液。

发明内容

现在，本发明人已经发明了合成环烷基肼的环外衍生物以及杂环烷基肼的环外衍生物的新方法，特别是合成N-氨基哌啶的方法。连续实施的这种方法部分基于Raschig法的调换，它包括在低温下通过次氯酸钠与氨作用来制备一氯胺，然后根据温度在均匀或非均匀介质中使所产生的一氯胺与杂环胺作用，接着萃取由此形成的肼。回收起始胺并且任选将其立即重新注入一氯胺而不经过附加处理。

在本发明中，为了简便起见，环烷基肼的环外衍生物以及杂环烷基肼的环外衍生物可以用术语“肼”表示。

在本发明的意义中，措辞“环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物”理解为“环烷基肼的环外衍生物或杂环烷基肼的环外衍生物”。

同样，杂环胺可以用“胺”表示。

因此本发明涉及合成环烷基肼的环外衍生物和杂环烷基肼的环外衍生物的方法，特征在于该方法包括下列连续步骤：

a)通过在碱性介质中、30-60℃的温度下，使一氯胺与杂环胺反应，从而在合适的反应器中合成环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物；然后

b)在冷却使得温度不超过化合物的沸点的条件下，通过加入无水氢氧化钠使在步骤a之后获得的溶液分层为有机相和水相，和

c)任选地，通过蒸馏所得的有机相，来分离环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物。

环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物有利地具有化学式(I)：

其中环的一个碳原子任选由选自氮或氧原子的杂原子取代，相同或不同的R1和R2代表氢原子或C₁-C₆烷基，或R1和R2一起形成C₃-C₈环烷基，n等于1-3。

环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物还有利地选自N-氨基哌啶、N-氨基吗啉、N-氨基-2，6-二甲基-哌啶、N-氨基吡咯烷、N-氨基氮杂

N-氨基-4-甲基-哌嗪。

有利的是，将步骤a的反应器置于惰性气氛中，具体是在氩气或氮气流下。步骤a中所述合适的反应器优选是搅拌管式反应器。使用管式反应器可避免新生的肼和一氯胺之间接触，由此避免在这两种试剂之间的氧化还原反应。反应前沿沿着管移动并且肼不再与注入反应器底部的一氯胺接触。

根据本发明的一个有利变化方案，步骤a的反应介质中氢氧基离子的浓度为0.3-0.8mol/l。

杂环胺和一氯胺的摩尔浓度之比必须有利地为4-10，包括端值。反应时间可以变化并且取决于进行反应的温度以及反应物的浓度比。例如在合成N-氨基哌啶的情况下，在给定的浓度比范围内，在25℃下反应时间是约20秒-2分钟，在60℃下是约4秒-30秒。

根据本发明的一个有利实施方案，在步骤a之前，通过加入强碱溶液例如氢氧化钠溶液使混合器中氢氧化钠溶液的重量浓度为2％-6％而使一氯胺碱化。有利的是将所述混合器保持在-10-5℃的温度下。

因此，有利的是，一氯胺与杂环胺的反应在氢氧化钠水溶液的存在下加热进行。当环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物的合成反应完成时，即离开步骤a)的反应器时，反应介质中的氢氧化钠浓度为约0.3mol/L。氢氧化钠浓度必须不太高，否则反应混合物可通过盐析而分层。在这种情况下，必须使用搅拌活塞式反应器。

在肼合成反应期间，还形成盐酸，并且在混合期间必须避免胺的任何局部质子化，以避免形成取代氯胺。例如，对于合成N-氨基哌啶而言，被盐酸质子化的哌啶(哌啶鎓)可以与一氯胺反应以形成1-氯哌啶，然后1-氯哌啶可以与氢氧基离子反应形成2，3，4，5-四氢吡啶，然后其可三聚化。一氯胺的碱化即加入强碱例如氢氧化钠能够中和所形成的酸。强碱的加入量必须足以中和所有形成的酸。另外，肼的形成速率随介质的碱度增加而增加，对降解反应例如通过氯胺氧化新生肼的速率而言情况并非如此。

在步骤b期间，无水氢氧化钠的加入量为使得氢氧化钠的重量百分数为10％-35％，优选30％。在这些条件下，介质分层为两相，其中一相富集了在轻相(有机相)中所形成的环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物。这种用氢氧化钠处理使得可通过分层去除存在于反应介质中的水和在下层相(水相)中萃取盐和任选的氨。

例如对于合成N-氨基哌啶，步骤b的分层介质的温度必须不超过80℃。

根据本发明的第一有利实施方案，在步骤a)中加入无水杂环胺形式的杂环胺。

有利的是，同时将一氯胺优选碱化一氯胺和无水杂环胺引入反应器。以一定的流速加入杂环胺和一氯胺，使得无水杂环胺和一氯胺的摩尔浓度比有利地为4-10，可包括端值。可以在非均匀介质中进行环烷基肼和杂环烷基肼的环外衍生物的部分合成反应。

有利的是，在步骤b)中加入无水氢氧化钠，使得氢氧化钠的重量百分比为15％-35％，可使得介质分层为两相，其中一相即上层相或有机相实际上富集全部有机物，即环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物和杂环胺。

这种处理的优点在于，可根据胺和肼分子的有机特征(碳原子数)，一步去除80wt％-90wt％的存在于反应介质中的水，并且可在下层相(水相)中利用盐萃取氨。

接着，步骤c有利地包括下列连续步骤：

i)通过蒸馏在步骤b)后所获得的有机相来分离未反应的杂环胺以及环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物的浓缩溶液；然后

ii)任选地，通过减压蒸馏，纯化所述环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物的浓缩溶液。

在步骤i)期间，优选根据起始胺的沸点，而在常压或减压下在单一蒸馏柱中进行蒸馏。最初在柱的前部收集杂环胺的浓缩溶液，或者任选收集水-杂环胺的共沸溶液，直到耗尽水，随后收集无水杂环胺。

将由此收集的无水杂环胺直接重新注入到步骤a)的反应器中，在此进行肼的合成。如果需要。以浓缩溶液或与水的共沸溶液形式获得的杂环胺可以被收集和任选经适当处理后重新注入。

任选通过在减压下，有利的是约115mmHg下，纯化在步骤i)中的柱底部获得的产物，可收集具有99％、有利的是大于99.9％的滴定度的环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物。

所述环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物随后必须储存在惰性气氛例如氩气中，以避免与氧气的任何氧化反应。

本发明的这种变化方案对于间歇制备环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物特别有利。

根据本发明的第二有利变化方案，在步骤a)中以杂环胺的浓缩水溶液或水-杂环胺的共沸溶液的形式加入杂环胺。然后在均匀或非均匀介质(当胺非常浓时)中实施步骤a)。

关于所考虑的胺，杂环胺的浓缩水溶液还可以是水-杂环胺的共沸物的形式。

有利的是，同时将一氯胺优选碱化一氯胺和杂环胺溶液加入反应器。以一定的速率加入杂环胺的浓缩水溶液或共沸水-杂环胺溶液和一氯胺，使得杂环胺溶液和一氯胺的摩尔浓度比有利地为4-10，可包括端值。

在步骤a)期间，反应混合物可任选地经历一个或多个脱气步骤以去除包含在所述混合物中的氨。

在本发明的该第二变化方案中，在步骤a)之后和在步骤b)之前，该方法包括下列步骤：

i’)通过汽提除去步骤a)之后获得的溶液中存在的氨；然后

ii’)通过在大气压力或减压下、在50-180℃温度下蒸馏步骤i’)之后获得的溶液，分离包含所形成的环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物的溶液和未反应的杂环胺浓缩溶液或未反应的共沸水-杂环胺溶液；和

iii’)将在步骤ii’)之后获得的所述杂环胺的水浓缩溶液或共沸溶液重新注入到步骤a)的反应器中。

在本发明的意义中，通过“汽提”是指仅通过加热混合物去除极易挥发的产物，在此是氨。

然后利用加入强碱例如氢氧化钠(步骤b)来处理在步骤ii’)所收集的含肼的反应溶液。根据肼分子的有机特征，这种操作允许在有机相中分离含有70-90％肼含量的环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物。根据使用说明，获得的浓缩肼溶液可以直接使用或者在减压下蒸馏(步骤c)。

在蒸馏步骤ii’)期间，进行胺的回收而不夹带肼，并且在低于胺的沸点的温度下进行以免其热分解。由于在含有杂环胺的水溶液(任选为共沸物形式)中没有痕量的肼，因此这种溶液可以不经附加处理而直接注入到形成肼的步骤a)的反应器中。

本发明的这种变化方案对于连续制备环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物特别有利。

因此本发明的方法不仅能够连续合成环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物而不形成任何有毒中间体，而且可以低成本获得所述肼。

传统的Raschig合成通常需要大量过量的胺，由于用作制备对应肼的原料的胺非常昂贵，因而这意味着重大缺点。与其它已知方法相比，通过收集和回收杂环胺的浓缩溶液、任选共沸物形式的本发明方法允许以非常低的成本获得对应的环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物。在相对低的温度下分离水溶液形式(可为共沸溶液形式)的胺还提供了另一独创性，以及对于本发明方法的显著经济优点。

在步骤a)加入的一氯胺优选利用包括下列连续步骤的方法来制备：

α)制备具有36-100°氯滴定度(chlorometric degree)的次氯酸钠水溶液，任选通过稀释具有100°-120°氯滴定度的次氯酸溶液来制备；然后

β)使氢氧化铵和氯化铵溶液与步骤α)之后获得的次氯酸钠水溶液在弱碱性介质中于-15--7℃下反应，以形成所述一氯胺。

在本发明的意义中，“弱碱性”介质是指pH值约10±1的介质。

氢氧化铵和氯化铵溶液/次氯酸钠水溶液的摩尔比有利地为2.5-3，包括端值。

氯化铵/氢氧化铵的摩尔比有利地为0.1-1.75，包括端值，更有利的是约0.65。

如果在步骤α)中使用的氯化试剂是通过稀释具有100-120°氯滴定度的高滴定度次氯酸溶液而获得，则这种稀释的优点在于减少40％的氯化钠含量。这种对环境有利的处理允许漂白溶液冷却到-15℃而没有结晶的风险。

实施例1给出了实施本发明方法的非限制性详细描述，图1所示的示意图概括了该方法。

所用缩写的意义：

R1：反应器1    M：混合器    R2：反应器2

CD1：1号蒸馏柱

CD2：2号蒸馏柱

CD3：3号蒸馏柱

1：哌啶溶液

2：N-氨基-哌啶

3：水+NaCl+NaOH溶液

4：残留物

实施例2给出了实施本发明方法的非限制性详细描述，图2所示的示意图概括了该方法。

所用缩写的意义：

R1：反应器1  M：混合器  R2：反应器2

CD1’：1’号蒸馏柱

CD2’：2’号蒸馏柱

1’：无水哌啶

1”：66wt％的哌啶溶液(水-哌啶共沸物)

2’：N-氨基-哌啶

3’：水+NH₃+NaCl+NaOH溶液

实施例1：N-氨基哌啶的连续制备

所有指示的量符合单位制(unit system)并且相对于1升注入的次氯酸。

将通过稀释50％的高滴定度次氯酸溶液(100-120°氯滴定度，即[NaOCl]＝2.14mol/l，[NaCl]＝0.85mol/l)而制备的一升次氯酸钠溶液和一升含有3.60mol/L浓度的氨和2.38mol/L浓度的氯化铵的溶液，分别以5ml/min的速率(即6g/min的48°氯滴定度的次氯酸溶液和5.05g/min的NH₃+NH₄Cl氨混合物)连续注入到搅拌反应器(R1)中。

反应器内的温度保持在-8--11℃，反应pH值接近10。当从R1中离开时，获得滴定度大于1mol/L的一氯胺溶液，其对应于接近100％的相对于次氯酸钠的产率。

当从R1中离开时，通过将氢氧化钠浓溶液(0.37升，30wt％)连续引入报错机在-9--11℃低温下的双壁混合器(M)中，而使以上所得的一氯胺溶液(2升)碱化，利用磁驱动器保证均匀化。

在氩气或氮气流下，在搅拌管式反应器(R2)中的单相介质中进行N-氨基哌啶的合成。

以适当的速率将所得的NH₂Cl/NaOH混合物(2.37升)和哌啶溶液(2.36升，66wt％)同时并连续地加入到反应器R2中，使得哌啶对一氯胺的摩尔比为约8并且反应结束时反应介质中氢氧化钠滴定度为0.3mol/L。反应温度保持在约55℃。在30秒的反应时间之后，反应混合物经过脱气以去除溶液中所含的氨。首先通过汽提除去反应溶液中的氨(蒸馏柱CD1，在柱的前部收集约62g的氨)，然后在大气压力下于92.2℃蒸馏约4.6kg的无氨溶液(蒸馏柱CD2)以去除未反应的胺即哌啶。在该蒸馏步骤之后，在柱的前部获得了含有约66％胺组分的水溶液形式的哌啶(约2kg)。然后回收该溶液并且不经附加处理而立即再注入到R2中(图1：虚线箭头)。

在分离哌啶之后，在冷却和氩气流下，通过加入氢氧化钠来处理含有肼的反应溶液(收集在柱CD2的底部，约2.7kg)以分离有机相中的N-氨基哌啶，80℃下其滴定度约为70-80％。注入的无水氢氧化钠的重量百分数优选为15-30wt％。因此，收集具有约92％肼含量的所述有机相以及含有水和盐(NaCl，NaOH)的水相。根据使用说明，浓缩的肼溶液(有机相)可以随后直接使用或者在减压下蒸馏(蒸馏柱CD3)。

减压蒸馏后，获得纯度大于99.5％的N-氨基哌啶。

肼相对于所消耗的哌啶的产率大于92％。

实施例2：N-氨基哌啶的间歇制备

所有指示的量符合单位制并且相对于1升注入的次氯酸。

该方法的特征在于，在搅拌反应器(R1)中，使氢氧化铵和氯化铵溶液([NH₃]＝3.60mol/L；[NH₄Cl]＝2.38mol/L；5mL/min)在碱性介质中于-15℃--7℃下与次氯酸钠溶液(5mL/min的速率)进行反应。

来自R1的反应流体(2升)具有大于1mol/L-氯胺的滴定度，并且加入到连续供应30％氢氧化钠溶液(1/75mL/min的速率)的混合器M中。恒温夹套使混合器内部温度保持在-10℃。

利用搅拌管式反应器R2在氩气流下实施N-氨基哌啶的合成。利用计量泵将来自于混合器M的腔中的碱化一氯胺(2.35升)和氨基试剂同时加入到反应器的底部。加入密度为0.861的无水哌啶1.69升即1.455kg。无水哌啶的加入速率是8.47mL/min并且部分反应在55℃下的非均匀介质中进行。当离开R2时最终NaOH浓度为0.3mol/L。

本发明变化方案的特征在于，在冷却使得温度不超过60℃时，将13-30％的量的氢氧化钠加入均匀反应液体中(4.04升)。在这些条件下，获得两相，其中一轻相(1.8kg)含有全部有机物，即具有约15wt％-20wt％滴定度的N-氨基哌啶和过量哌啶。利用这种处理可去除80-85％的存在于合成溶液中的水。

然后，获得N-氨基哌啶需要两个连续步骤：

-通过在氩气下常压蒸馏有机相来收集未反应的哌啶。初始在92.2℃温度下获得约1kg的66wt％的浓胺溶液(1”)，直到水耗尽，然后在105℃温度下获得约600g无水哌啶(1’)(蒸馏柱CD1’)。

-在115mm Hg下纯化在柱底部获得的溶液(蒸馏柱CD2’)。

在减压蒸馏之后，获得纯度超过99.5％的N-氨基哌啶。

相对于所消耗的哌啶，肼产率大于90％。

Claims (18)

1.一种合成环烷基肼和杂环烷基肼的环外衍生物的方法，其特征在于该方法包括下列连续步骤：

a)通过使一氯胺在碱性介质中于30-60℃的温度下与杂环胺反应，从而在合适的反应器中合成环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物；然后

b)在冷却使得温度不超过化合物的沸点的条件下，通过加入无水氢氧化钠使在步骤a)获得的溶液分层为有机相和水相，和

c)任选地，通过蒸馏所得的有机相，来分离环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物。

2.如权利要求1的方法，其特征在于，环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物具有化学式(I)：

其中环的一个碳原子任选由选自氮或氧原子的杂原子取代，相同或不同的R1和R2代表氢原子或C₁-C₆烷基，或R1和R2一起形成C₃-C₈环烷基并且n等于1-3。

3.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤a)中，杂环胺/一氯胺的摩尔比为4-10。

4.如权利要求1的方法，其特征在于，步骤a)的反应器置于惰性气氛中。

5.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤a)之前，通过在混合器中加入氢氧化钠溶液使氢氧化钠的重量百分含量为2％-6％，而使一氯胺碱化。

6.如权利要求5的方法，其特征在于，混合器保持在-10-5℃的温度下。

7.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤b)中加入的无水氢氧化钠的量为使得氢氧化钠的重量百分含量为10％-35％。

8.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤a)中加入无水杂环胺形式的杂环胺。

9.如权利要求8的方法，其特征在于，步骤c)包括下列连续步骤：

i)通过蒸馏在步骤b)之后所获得的有机相来分离未反应的杂环胺以及环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物的浓缩溶液；然后

ii)任选地，通过减压蒸馏来纯化所述环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物的浓缩溶液。

10.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤a)中以杂环胺的浓缩水溶液的形式加入杂环胺。

11.如权利要求10的方法，其特征在于在步骤a)中以水-杂环胺的共沸溶液的形式加入杂环胺。

12.如权利要求10的方法，其特征在于，在步骤a)之后且在步骤b)之前，该方法包括下列步骤：

i’)通过汽提去除在步骤a)之后获得的溶液中存在的氨；然后

ii’)通过在50-180℃温度下蒸馏在步骤i’)之后获得的溶液，来分离包含所形成的环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物的溶液和未反应的杂环胺水溶液；和

iii’)将在步骤ii’)之后获得的所述杂环胺水溶液重新注入到步骤a)的反应器中。

13.如权利要求1的方法，其特征在于，利用包括下列连续步骤的方法来制备一氯胺：

α)制备具有36-100°氯滴定度的次氯酸钠水溶液；

β)使氢氧化铵和氯化铵溶液与步骤α)之后获得的次氯酸钠水溶液在弱碱性介质中于-15--7℃下反应，以形成所述一氯胺。

14.如权利要求13的方法，其特征在于通过稀释具有100°-120°氯滴定度的次氯酸溶液来制备步骤α)的次氯酸钠水溶液。

15.如权利要求13的方法，其特征在于，氢氧化铵和氯化铵溶液/次氯酸钠水溶液的摩尔比为2.5-3。

16.如权利要求13的方法，其特征在于，氯化铵/氢氧化铵的摩尔比为0.1-1.75。

17.如权利要求16的方法，其特征在于，氯化铵/氢氧化铵的摩尔比为约0.65。

18.权利要求12的方法，其特征在于，所述杂环胺水溶液为共沸水杂环胺溶液。

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