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La présente invention est relative à un nouveau procède pour la préparation d'esters tertiaires d'acides indolyl aliphatique*# composes qui sont intéressants comme intermédiaires chimiques* La présente invention concerne éga- lement de nouveaux esters tertiaires de gamma edto acide## utilisée pour préparer lendit$ esters tertiaires d'acides indolyl aliphatiques et elle concerne également les procédés de préparation desdit, esters tertiaires de gamma céto Roides* La présente Invention concerne,
plus particulièrement un nouveau procédé pour préparer des entera tertiaire. d'acides
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-(3-îndolyl)aliphatiquen à partir de nouveaux esters t.rtia1- res de gamma o6t* soldas caractériel en os qu'on traite un sel d'acide de pbdnylhvdratine ou une phdnylhydratine aubati- tuée par un ester tertiaire de gamma céto acide en l'absence d'un catalyseur ajoute. Les esters tertiaires d'acides a-(3- indolyl)aliphatiques qui peuvent être prépares par le procédé suivant la présente invention possèdent la formule de structure générale suivante !
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dan laquelle R et a,
représentent de$ atomes d'hydrosbut ou des radicaux alkyle inférieur} 12 représente de lfbydrogénop un atome d'halogène# ou des radicaux alkyl taldrîturt altos, inférieur, alkyl halogène hydroxy# aitroq cyM9t ui1\o, amine substitué, amino mdthylop aminc méthyle 8ubltitu4, di-
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alkylsultonamido, neroapto ou alkyl aercaptot et Rw, R4 et B5 représentent des radio aux a23ql.. alkoxy alkylet ar&1qlt. aryle ou aïkaryle, R et 14 représentant, ensemble avec l'atome de carbone de l'ester tertiaire* un :
,&4io&1 oylle,kle ou oy- 01oalkefny1e, auquel cas, R5 est un radical alk11e. has acides ft-(3-iadclyl)&liphatiquew et les esters correspondants de ceux-ci, tey3.<!< dans la position N1 du noyau indole par des groupes aroyle# tels que bonnoyle et naphtoyle) sont des agent$ anti-inflamnatoires puissants* La préparation de ces matières implique généralement l'acylation d'un ester d'acide indolylique qui est non substitué dans la position N-1,
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pour former un ester d'acide indolylique 1.&011é partir du- quel l'acide libre peut être obtenu.
Cependant, on a observé
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que le groupe N-acyle est hydrolyse et, par conséquent, perdu dans les conditions normalement utilisées pour la saponifioa- tion de l'ester en l'acide libre, Pour cette raison, il faut être prudent lorsqu'on convertit les esters d'acides indoly-
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liques 1-80y1'. en les acides libres correspondants. 'Un procé- dé oonvenant pour effectuer cette conversion comprend l'aol1a- tion des esters tertiaires d'acides indolyliques N- non substi- tués, étant donné que les esters tertiaires obtenus d'acides
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indolyliques N-aoyll.
peuvent être transformé* en les acides indolyliques N-aoylés par pyrolyse sensiblement sans provoquer l'élimination du groupe X-acyloo Par conséquent, la présente invention a pour objet un procédé approprié pour préparer des .atet'rtiaire8 d'acides indolyliques N-non substitués qui, après l'acylation dans la position Ni-19 peuvent être aisément convertis en les acides libres correspondants,
Le procédé général le plus important pour la forma- tion des dérivés indoles est la synthèse indolylique de Piocher
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qui implique l'élimination dtamoniao des phéayinydrasoncs ou des paénylhydrwones substituées, d'une grande variété d'aldéhydes, de cétones ou d'acides edtoniquest Par consé- quent,
la phénylhydrasine ou une ph'Ullhy4ra.1nt substitués, est condensée avec un composé oarbonylé approprié de miniers à former une ph4nylhydralon. correspondants cette condensa- tien étant suivie par la condensation 1ntamol'oulair. de ladite phénylhydralone de manière à former l'indole corroupon- dant. Il est essentiel que la réaction de oond..a1on in- tremma,itu,aire soit exécutée en présence d'un catalyseur acide, tel que, par exemple, du chlorure de zinc, de l'acide chlorhy-
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drique alcoolique, de l'acide sulfurique dilué ou de l'acide
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acétique glacial.
A cause du catalyseur acide nécessaire dans
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la synthèse de Flécher, il n'est cependant pas possible de
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préparer des entera tertiaires d'acides at-(3-indclyl)aliphati ' que$ à partir des phénylhydrazonon d'asters tertiaire de gamma céto acides, étant donné que le milieu acide décompose les entera tertiaires de gamma céto acides en les gamma oéto acides cor- respazdantr.
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On a constaté à présent que les entera tertiaires susmentionnés d'acides -(3-indolyl)aliphatiques peuvent être
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préparée par un procédé simple et en un seul stade, à savoir,
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en faisant réagir directement, en l'absence d'un.catalyseur
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ajouté, un mélange d'un sel avec un acide de phénylhydrazine ou de phénylbydramines substituées possédant au moins une pose-
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tion ortho non substituée, dont la structure chimique peut être représentée de la Manière suivante t
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dans laquelle R2 ont tel que défini pr'o'4emment et plus oempléttment Ixpl1oit' dans la suite du présent mémoire il Et x*tpr4t nt le constituant acide et un nouvel ester "'11a1- ru de gomaa edto acide de structure t
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dans laquelle R, R" R R4 et 1,
.ont tels qu# défiait pr'o'de=tnt et liront piua antiéramant d'oritl dans la suite du prèsent 'moirt. Cette réaction de sois aroo des aOi4'. de ph'ft11h14ra.1nt troc des esters tertiaires 4. gamma oit# acides en un milieu sensiblement neutre peut Itr. i11uatr', par 1* équation suivante 8
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a réaction qui rio4r est effectuée dans as solvant organique ayant* de préférence un point 4"but- lition supérieur à 5000, Parmi les solvant$ organique$ pré- t'ria qui peuvent être utilisés pour la mine ta #ouvre de la présent* invention, on peut citer des hr4ro.at.
aro- matiques, tels que, par exemple$ benténot toluène xylène et analogues et des alcool# aliphat1qUA', télé (Ut, par exemple, méthanol, <th<taelt îoopropanoli t rt-t u1anil, sio- pent.4nol et analogues, aunai bien que des a<3.!U desdits
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hydrocarbures aromatiques et deedita alcools aliphatiques* la réaction #et avantageusement effectuée à des températures ambiant.., bien que 11.
conditions de reflux et des tOMpM- tures supérieures à 5060 soient préfères* On utilise avan- tageusement des quantités atoeohiométriquea (o'e.t..-dire 'qu1molaire.) bien qu'un excès moléculaire d'environ 10-50J* de l'ester tertiaire de gamma cito acide soit préférée à sol d'ammonium obtenu est aipori du mélange r6aotioaasl et
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le produit désira* est obtenu par des techniques de labora- toire habituelle**
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Le procédé suivant la présente invention e'eit révélé particulièrement approprié à la préparation dgesters tertiaires d'aoidta a-(3-indolyl)aliphatiquer de formule 1
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dans laquelle Xp Il# Rge 1,. 14 et R5 sent tel$ que défiais oî-deoouoo auquel cas les sels avec don acides de phimylo h1dralinl de départ qui sont utiliais doivent être lublt1t.', dans la position pars lorsque R.
est un groupe autre que de l'hydroga<t Le...le avec des golden de ph'D11b1dl'aa1cI qui sont utilisés dans la présente invention dérivant de l'interaotion de la phênl1hydraline correspondant,$ &"'10 un solde (EX) pose aidant une constante dtionieation d'au moins 10.'. 0 tel que$
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par exemple, l'acide ohlerhydrique , l'acide bromhydrique@
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l'acide oxalique et l'acide acétique, l'acide préfird étant
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cependant l'acide chlorhydrique. En général, lesdites phényl-
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hydraz1n.. sont bien connues et peuvent être prôpar'" par des
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techniques usuelle., telles que, par exemple la diazota-
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tion de l'aniline substituée oerreapendante avec réduction subséquente du composé 4ialc\que obtenu.
Les substituant. représentés par Ra qui peuvent être des radicaux identiques ou différente, sur les sels avoo i des acides de phénylhdra81ne, eont, de préférence, des grou- pes alkyle inférieur, alkoxy inférieur, nitro, Mine et amino substitué* Comme exemples desdite radicaux alkyle et allcoxy, on peut Citer les radicaux méthyle, éthyle, prapy3,a, butyle tertiaire, méthvxy, éthoxyp 110propoxy et analogues 00=0 amino
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exemple$ desdit. radicaux/ substitués , on peut citer ceux qui
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dérivent d'alkyl#'aNinea, telles,que mdthy,amina, 'tb1lamlne, dimdthylamine, diéthylamine et analogue.. d'alkanolam1n,.. telles que êthanolamine, didthanolaminob 2¯amino-1-butanol, morphollne et analogues} d'&r11amine., telles que aniline, dlphénylam1ne et analogues. d'amines mixte. areaatiquea-ali- phatiques, telle.
que monométhylanlline, monoéthylaniline et analogues; d'aralkyl.---aminée, telles que beneylamlne, 0-phdnyl
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éthylamine et analogues) d'amines aliphatiques halo-substituées
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ou d'amines aromatiques, telles que -ohloroéthylamine, para. obloroanilineg para olhlarobenzy.am3no et analogues? et d'autres amines aromatiques ou aliphatiques substituées, telles que p- méthoxy 4thylamin., para-tolyl amine, para-méthoxy aniline et analogues .
R2 n'eat cependant pas limité à la elaaae précédente de subetituante et peut également représenté des substituant* tolu qu'un atome d'hydrogène! un atome d'halogène, de prefe- ronce du fluor! un radical alkyl halogène, de préférence trui- fluoromdthylol un radical hydroxyl un radical oyanol un radical aminométhyle) un radical aml.nométhyl alkyl substitué) un radi. oe7. dialkyloutonamido. de préférence d1m4th,l.ultonamidt, ua
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radical merO'P111 94 1 rodt#4 alkyl ..,oa,'" Coaat oxem- Pl#$ typique$ de 0t;f #ye 4#4 µ !*µ# de pheayihydratiae po171b.'i'u. qui sont utilteablea dans 1$ présente invona- 'ion, on peut otter les sol$ ffto des soldes (par exemple, le ohlor14r.;
.) de la 2aha.oro.mithoxyphirlhrdras,no, de la 2..ahloro-4-mâthoxyphénylhydraxS,ni, de la 2,4-diméthylphényl hydrazine, de la -mâthyl4mthaxyphény3hrdrass.no, de la 2<' . ahlere-9'-sthylpb<ylhyd:MzlB da la -Aapth11h74raliD', 4t .aahloro ,-dimdtby3.p&dnyïhydrssi.no et analogues* Dane les nouveaux esters tertiaires de oit* gamma tcidte selon la yréetnto 1nv.tioD, 1 et Il peuvent représenter des atomes d'hydrogène ou des radicaux alky1eint'ri.ur conte- nant jusqu'à et y compris 8 atome. de carbone, bien que dean radicaux alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone soient
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préférée, télé que, par exemple, les radicaux méthyles éthyles
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propyle et butyle.
Un ooûouanta 8 3# 84 et B59 attachés à
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l'atome de carbone 4* l'ester tertiaire, sont choisis dans le
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groupe to4 par 14# radicaux al Style, o'eet-à-dire, les radi-
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caux alkyle inférieur contenant jusqu'à et y compris 6 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyles éthyle, propyle,
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butyle, oetyle, cyclopentylet oyolohexyle et analogues; le$ radicaux a1kofall., par exemple, les radicaux (alkoxy Inti* r,olpr 1'+ AUt 4t,6th71e, 4thoxym'thyl., m'thoX1 éthyle et analogues;
lea radicaux aralk,11e, par exemples ben- 111', ph6n'thl1t et analogues les radicaux aryle de la série du benzène, tels que phényle et biph'nyl,1e, et les radicaux alnrl1., par exemple, les radicaux phényle substituée par des groupes allcylt inférieur, télé que tolyle et p-éthylphdnyloo Leedita conetituanti 1, B4 et 9, peuvent tire des radioaux
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identiques ou différente, bien que, dans la force d'exécution
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Préférée 001OU la py< ntw invention, au moïne un d dit< substituant# a3# 14 et R5 toit un radical alkrlt inférieur De plue, a> et R4 P*uy*nt repr4..nt.r, *no*mbl* xv*o l'.'08t de' oarbon, de l'"ter tortitir4p des focaux lo1.alk718, tels que# par exemple# cyclopentyle et cyclohaxyle ou des radicaux o101oalknyle, tel# que$ par exemple, 2-010lop.nt'C1l., ,
-ololopent4nll" 2-oyolohexdnyl tt 3-oyoleh<jt<nyl< auquel oa.
R5 est un rad10Ml alkyle inférieur, de préférenoop = radical mitblloo Un procédé pour préparer dit tattra ttrtiairta de gamma odto acides# qui possèdent au moins un radical alk71', a1kox1alkrl. ou aralkylt attaché à l'atome de carbone de l'ester tertiaire, consiste à traiter un câto acide possédant la formule suivante i -
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dans laquelle R et Ri sont tels que d4t1n1spr4044eml8Dt, par une oléfine tertiaire dans des conditions acides# ladite old-
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fine tertiaire possédant la formule suivante
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dans laquelle B3 et R4 $ont tel$ que défini* précédemment et Ri Ott un précurseur cS' a1le, d'<d!toxyaHeylw eu 4 f ua1kJl.
o'elt.-d1r' un radical attaché à l'atone de carbone tortîaire à l'aide d'une liaison alkylényle et capable de devenir un radical B5 du type alkyle, alkoxyalkyle ou aralkyle par l'ad-
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dition d'un atome d'hydrogène. La réaction peut être représen-
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tée par l'équation suivante s
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L'utilisation d'un solvant n'est pas critique et la réaction peut être effectuée en l'absence d'un tel composé.
Cependant, de préférence, le céto acide eet mis en réaction avec l'oléfine tertiaire en présence d'un solvant organique, tel que, par exemple$ du chlorure de méthylène, du chlero- forme, du benzène, du dioxane et analogues* On utilité avan-
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tageunement des quantités stoechiométriques (a'estdire 'qu1molair.., bien qu'un excès moléculaire d'environ 10-50% '' de l'oléfine tertiaire soit profère.
La réaction est avanta- Couatment effectuée à environ 25#Ce bien que d'autres teape<" ratures allant de 0 à 40 C puissent être utilisées* La réac- tion est généralement terminée après 20 à 70 heures, des période$ plus longues étant nécessaire pour des température$ de réaction moine élevés@ et/ou des oléfines moins réactives*
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lorsque Iloléfîno tertiaire est un sas à l'état normal, par exemple, 1 'isobutylène, la pression atmosphérique et des tes- pèraturso comprise$ entre 090 et 2040 sont avantageuse , bien qu'il soit préférable daprer une pression d'environ 097- 2,1 1 kg/co2 monomé trique a et à des températures comprimée en- tre 20 et 40 C.
ta réaction doit être effectuée dans des oon- ditions acides et des catalyseurs aoidea, tels que, par exemple,
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de l'acide sulfurique, de l'acide para-toluenesulfonlque, de l'acide zêta-xylbut-oultonique, de l'acide m4than'8ulton1qu. et
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analogues sont avantageusement utilisées A la fin de la periodt têacttonnel1., le catalyseur acide est neutralité, par tapie en traitant le Mélange r4aotiounll par une iolu- tion aqueuse froide d'une base (par exemple de l'hT4roXl4. 4. sodium du bicarbonate de sodium, du carbonate da sodium, eto*4#). le produit peut ensuite être récupéré et isolé par des tooh- nique. 44 laboratoire usuelle., telles que, par exemple, par diotmaiion soue vide s'il s'agit d'un liquide ou par cristal- lieutîcn s'il s'agit d'un aolide.
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les conditions réactionnelle$ précédentes peuvent également être utilisées pour préparer les esters tertiaires
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de gamma oéto ao1dl', dans lesquels B 3 et R4 constituent, en- 68mbl, avec l'atome de carbone de l'ester tertiaire, un radi- cet oyoloalkyle ou cyoloalkényle et 15 est un radical alkyle inférieur. Par conséquent, le oéto acide désiré peut 4 Ere ohaut.. t4 avec des alkyléne oyoloalkanes, télé que du méthylène 0101.- pentane, du méthylène cyolohexane et analogues, ou art* des alkylènea cycloalkbnoop tels que du méthylène 2-0101op.nt'n., du méthylène J2-oyolohexène, du méthylène 3-oyolohexene et ana- logues.
L'utilleation d'un alkyle oyoloalkfcne-1, tel que du th11 oôlopentn.-1, du mdthyl cyolohexene"1 et analogues
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peut également être envisagée, auquel cas on obtient le même produit que celui qui résulte de l'utilisation des alkylène
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oyoloalkanes correspondants* Par exemple, l'interaction d'un oéto acide avec du méthylène cyolohexène et avec du méthyl oyolohecàne-1 peut être illustrée de la Manière suivante t
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Un autre procédé pour préparer des esters tertiaires de gamma oéto Acide$$ dans lesquels chacun des substituante K,.
R4 et R5 $et un radical alkyle, tel que, par exe,4pl#, le lévulinata de t-butyle, consiste & soumettre le ohldrure de céto acide correspondant à une Interaction avec un alkoxydo tertiaire 4'alkal... du baaa 4"f ladite réaction pouvant être représenté* par l'équation suivante s
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il oblo;,4r# dtglkali obtenu est sépare* par filtra- tion# la solution lén1qu..at lavé* à Itaide de bicarbonate de sodium aqueux et d'eau et lester alkylique tertiaire diste ré $et récupéré par de# techniques de laboratoire usuelles,
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par exemple, par distillation nous vide*
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Un autre pfoofdi pour préparer des esters alkvlïqu*4 tertiaire$ de ganst céto acide@ consiste en l'interaction du chlorure de e<1:
c ioide correspondant et d'un alkanol tertiaire
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en prtftnet d'un accepteur d'acide halo&dndo ladite r<<9tn ,ii, 4 Y représentés par J'équation suivante 1
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Cette réaction peut être effectuée dans des liquides ergani- que. inertes, tels que benzènes éther et tétrachlorure de
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carbone, dans des conditions anhydre.. ± 8 accepteurs d'aoida halogène préférée sont les liquides organiques possédant une structure analogue à une Mine tertiaire Ce peuvent être des
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composés ,tb6rooyoliquel.
tels que N-alkyl pip'rid1ne, 1 a kyl morpholinet pyridine, lutidine ou qu1nol'in., des amines aliphatiques# telles que triéthyl araine, tributyl mine ou, en général, des trilk11 aminés de* amines dlalkyl aroaati- , que , telles que diéthyl aniline, ou 4im'thl1 aniline L'ex- preasion *accepteur d'acide halogène11 telle qu'elle est utili- sée dans le présent mémoire vise à définir les ooapoe<< qui peuvent être ajoutée au mélange réactionnel pour se combiner ou réagir avec l'acide halogène qui ost formé au cours du déroulement de la réaction,
de manière à favoriser l'obtention d'une réaction complète* La quantité d'accepteur d'acide hale- gêné qui peut être utilisée n'est pas critique mail. pour des conditions optimalee, le nombre théorique de moles d'acide halogène libréré au coure de la réaction peut être facilement
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calculé et, par cona4qulnt, la quantité correspondant* 4'ao- Cepteur d'acide halogène qui doit être utilisée peut faoileraent 4tre d4term1n4..
l'accepteur d'acide halogène ne doit pas 4tre soluble dans le solvant organique*
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Les esters tertiaires de gamma alto acides$ dans
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lesquels dacun des substituantr R R4 et Ru ont un radical aryle ou a.kary.r, peuvent être préparés en traitant un sol du gamma cito acide correspondant, de préférence, le sol d'ammonium ou d'argent, avec un holométhant triar11i, dans du benzène dans des conditions anhydre** llhalométhant a:l:'11' peut être représenté par la formule (Ar)3CX, dans laquelle Ar cet un radical aryle eu alkaryle et X et un atome d'halogène, de préférence du brome.
La réaction peut être illustrée par l'équa- tion suivante :
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*'Il. cations ptex., Ai;+ 8 UH 4 + et analogues ¯7 Z'halogdnure col obtenu cet élimine par des techniques do laboratoire usuelles par exemple, filtration, la solution benzénique est concentrée nous vide et le résidu est dissous
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dane un solvant organique tel que de l'éther de pétrole# à partir duquel lester tertiaire de gamma céto acide délire*
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est oriatallill.
les exemples suivante illustrent des procédé* de mise en oeuvre de la présente invention et il est bien entendu que ces exemples sont donnée uniquement à titre illuatratif et non limitatif.
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.BXKMH,E u1 P±dvâcslloa dg levulinate d<t butyl 1 A. Un m61ansl de l28t7 g d'aoide levuliaique eee et de 9195 g d'inobutylbne dans 224 ml de chlorure de méthylène
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contenant une quantité Catalytique diacide eulfurique (1,09 ni) est lainai au repos pendant 64 heures dans un récipient ferme* Le mélange r4aot1onn.l est ensuite verte dans du bu bonate de sodium aqueux à une température comprise entre 0 et 5*0 la phase organique *et séparés, ,'oh.., oonointrde sous vide et le résidu est soumis à une distillation soue vides, Le
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produit qui *et du lévulinate de t-butyle est obtenu avec un rendement de B&& (Pt" . 72-74'C t 2 mmo. le ,4 g de chlorure de l4vulin,1.
sont mie en réaction aveo 11,3 g de butoxyde tertiaire de potassium dans du benzène anhydre pendant 12 heures à la température ambiante (environ 25*0). le ohlorure de potassium, qui se forme au cours de la réaction, est séparé par filtration et la oouohe ben- .Inique est lavée à l'aide de bicarbonate de sodium aqueux et d'eau* La distillation sous vide de la couche benzénique donne
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le produit qui est du lévulinate de t-butyle. cl 6,9 g de chlorure de lévulinyle sont ajoutés à un mélange de 4,0 g de butanol tertiaire et de 7,9 g de pyri- dine dans 50 ml de benzène anhydre à 10 C.
Après un repos d'en- viron 12 heures à 20 C, le mélange est versé dans 100 ml d'eau froide, (environ 5 C). L'aoide et la pyridine résiduels sont éliminés par deux lavages avec 20 ml d'acide acétique aqueux à 50%, cette opération étant suivie d'un lavage par de l'eau puis par une solution de bicarbonate de sodium et, finalement par un lavage supplémentaire à l'eau. Le produit qui est du lévu- linate de t-butyle .et obtenu par distillation sous vide.
EXEMPLE 2.
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Préparation de lévulinate d. tr1hlnYlmlthY;11 32,3 g de triphényl-bromométhans sont ait en réaction avec 13,3 g de lévulinate d'ammonium aeo dans du benzène
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anhydre, tout en agitant pendant 19 beur##* Se bromure 4184 marium qui ae foran 414 coure de la r4sotion est gipard par filtration, la solution benxenique est .onolft,,4. $ou# vide et le résidu lot dissous dans de l'éther de pétrole à partir duquel le produit, qui est du 14vu11Aat. de ;r1ph'n,1=.tbfl., cristallise, EXEMPU 15# A. t phyl--aHoxy-3-M<!lylMK . t.txit.
Un mélange de ils4 g (0,1 mole) de p-a'thoxr- phnylh1drazin.-HOl et da 20,0 g (0,016 col*) de l'vu11nat.
48 ;.uty1. dans 150 al de t-butanol ont chauffé au reflux, boue azote, pendant 5 heurte puis il est refroidi & 25*0. le chlorure d'ammonium obtenu (5,3 g) cet empare par filtra- tion* Le solvant ont chacad Boue vide et l'huile r4aîduelle est dissout* dans 150 ral de chlorure de méthylène et filtrée à travers une col#=$ 416lumtao, 1a.4. J'acide# La solution jaune est concentre taq,u', Obtenir un sirop et l'on ajoute ensuite 100 ml de Cyoloboxanet On laipee vieillir le mélange pendant 1 heurt h 1000# Pute on filtre et en lave à l'aide d'un mélange 111 de cyolohexaa et d'éther de pétrole et on eeohe sous vide 4# 1.. obtenir 22,3 g d'ester butylique . tertiaire de l'acide 2-m'thrl-'-m'thoxy-,-1ndolylaoét1qu.
(POP, r1'i 1! 1'i, B. rParQtj.on 2' wthyl-5 qlkoxy-!53fndl9lyl aoétatee de t-butyla
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En répétant le mode opératoire de l'exemple 3A, Maie en partant, respectivement, d'une quantité équivalente
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de chlorhydrate de hÍn,lhldra.1n. substituée par des groupas p-butoxy, P-Pr*PQXv et P-éthoxy au lieu du chlorhydrate de p-méthox1ph'nYly4ra'1n., on obtient, comme produite, les esters butyliques teri1n1ro relpect1t. des acides 2-méthyl-
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5"*l!coxy-3''indolylaoetiquee oorrttpondanti. remplit On répète le procédé de Iloxemple 3AP en utilisant une quantité équivalente de chlorhydrate de ph4cylhydratine au lieu du chlorhydrate de p-mdthoxyphénylbydratinef de manière à obtenir l'eetey t-butylique de l'acide a-aethyl-3'-iadclaeetique.
On répétant le mode opératoire de l'exemple 3â et en utîliount une quantité équivalente de chlorhydrate de pu t3.uorophÎnylhydralin. au lieu de chlorhydrate de p-udthoxym phénylbydraslntt on obtient l'ester t-butyltque de l'ao14e.
2-m4th1l-,.tluoro-,-1ndolylao'tiqu..
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De manière similaire l'utilisation d'une quantité
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équivalente de chlorhydrate de an lieu de chlorhydrate de p-sluSthoxyph'zql}qdral:S.r8, deane l'ester t-butylique de l'acide 2-méthyl-5-trifluoroaéthyX-3-indelyl- acétique oorrespondant. zxupl,?, 9,0 On répète le procédé de l'exemple PAt en utilisant une quantité équivalente de chlorhydrate de p-=étbI1;hén,1- hydraaîne au lieu de chlorhydrate de p-mèthoxyphdnylhydrasinst de manière à obtenir l'ester t-butylique de l'acid.-/.th11.
5-indolylaod tique.
De mIme, l'utilisation de quantités équivalente# de chlorhydrate de p-étbylphénylhydraI1n. et de chlorhydrate de p-butylphénylhydral1ne roupectivementi au lieu de chlorhydra- te de p-mdthoxyphênylhydralint, donne l'ester t-butylique de l'acide 8-'aethyl-5-alkyl-3'-indolylaoetique correspondant, EM.7t.
On répète le procédé de l'exemple A# en utilisant
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une quantité équivalente de chlorhydrate de p-c11114tb11.udn,. phénylhydranine au lieu de chlorhydrate de P-Méth#XYphényl- hydrazine pour obtenir l'ester t-butyilqut de l'acide 2-mithyl 5-dimëthylamino-3''indolylacetique.
De manière eîmîlmiret l'utilisation de quantités équivalentes de chlorhydrate de p-dim4thTllutonam1noph4nrl- hydrazine et de chlorhydrate de p-di4thylam1nophênl1h1dra.1n., respectivement au lieu de chlorhydrate de p-mêthox1Ph'n,1h1- dr&I1n., donne leu esters t-butyliquoo des acides 2.mtbtl.'- aubatitud-3-indoillacitiquen correspondant .
On répète le mode opératoire de l'exemple 3À# en
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utilisant une quantité équivalente d'un chlorhydrate de p-
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nitroph4nylhldra.in. au lieu de chlorhydrate de p-méthoxy- phdnylhydratine pour obtenir l'ester t-butylique de l'acide 2<-aethyl"5-Kitro-3-'indolylaeetique.
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De même, en utilisant une quantité équivalente de
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chlorhydrate de p-cyang-phdnylhydratine au lieu de ehltrhydrate de p-m'thoxyph'nrlhydraI1ne, on obtient l",1er t- butylique de l'acide 2 néthyl-5-oyano-.5-indolylaoétique oorrempondante On répète le mode opératoire de l'exemple 3At en
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utilisant une quantité équivalente de l'ester t-butylique
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de l'acide 2R,COCHaOH2000H, au lieu de lévulinate de tbutyle, afin d'obtenir l'ester t-butylique de Itaoide 2. méthTl-,-méthoxy-,-1ndolrlacét1que.
De manière similaire,
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des quantités équivalentes des esters t-butyliques des acides
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03%00 CH on 0003 et O.if9000HaOHaCOOH utilisées au lieu de lévulînate de t-butylop donnent, respectivement, 1#4 tattra
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t-but,1iqu.. des solde$ 2-propyle et 8butyle3'-aethexy''3" indolylacétiques correspondant , De plue, l'utilisation de quantités équivalente$ des autres ohlorhydratea de pb'ft71- hydraulne décrite aux exemples 3-Op au lieu de chlorhydrate de p-méthozyphènylhydranine dans cet exemple, donne les esters t-butyliques des acides 2-êthylp 2-prdpyl et 2-butyl-5-sub- stitué-3¯indolylaoétiques correspondant!* EXEMPLE 108 On répète le mode opératoire de l'exemple 3A9 en utilisant une quantité équivalente dia-mèthyl ldvulînate de t-butyle au lieu de lévulinate de t-butyle,
afin d'obtenir Itester t-butylique de l'acide a'-(2-néthyl-5-Béthoxy-5-indelyl)
EMI19.2
propionique* De manière analogue, des quantité% équivalente*
EMI19.3
dt -ithyl lévullnate de t-butyle, d'a-propyl ldvulinate de t-butyle et d'e-butyl lévulïnate de t-butyles Utilisées au lieu de lévulinate de t-butyle, donnent, respectivement, les esters t-butyliquen des acides -indolylbutyrique a-indo111 penttuiolque et a-lndolyloaproique correspondants, De plus, l'utilisation des chlorhydrates de phényl- hydrazine dans les exemples >-8p autres que le chlorhydrate de p-m4thoxl-ph4nylhy4ralin.. avec les esters t-butyliqueu de cet
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exemple, fil quantités équivalentes, dorme les esters t-butyli.
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que. des solde* e-'(2-'aethyl-5-'aubBtitue''3"iRdelyl)aliphatiquee
EMI19.6
correspondant*$
EMI19.7
yXgMBLB.
m on rêpèt* les procédés do l'exemple" et 33e en utilisant une qu ntïté équivalente de levuliaate de triphdnyl- méthyle au lieu de lévulinate de t-butyle et l'on obtient res- pectivement le..store triphdnylnéthyllques des acides 2-m4thvl- 5-alkoxy-,-indolylao6tiqu.. correspondants,
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EXEMPLE 12.
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va mélange de 12,6 g de p-m4thoxTPh4nrlh7dr..tn,.
HOl et de 10 z de l'vu11nate de t-butyle dans '0 d de benzène cet chauffé au reflux pendant toute une nuit, sous atmosphère d'azote et il est ensuite refroidi a 25'0. Le mélange est fil, tré, le filtrat est concentré tous vide et l'en ajoute 20 ml
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de oyolohexan. à l'huile résiduelle* La solution est refroidie jusqu'à 10 C, filtrée et la matière cristalline obtenue est fléchée sous vide, de manière à donner 10,4 g de 1* ester buty-
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ligue tertiaire de l'acide a-methyl-.5'-'aëthoxy-3-indcloetiquet PXEHM.E 13.
Un mélange de 24,5 g de p-lufthox,phlnrlhydraI1n.- f' HOl et de 20 g de ldvtainate de t-butyledane ,100 ml d'isopre- panol est chauffé au reflux noue atmosphère d'aeote pendant 4 heure.. Le mélange est filtré a chaud et le filtrat est concen- tré jusqu'à obtenir un volume d'environ 35 ml. Après refroi- dissement jusqu'à 5 C, la matière cristalline obtenue est séparée par filtration et lavée à deux reprise* avec des frac-
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tions de 10 ml â'.aopropenal, ceci étant suivi de trois lavages à l'aide de fractions de 10 ml d'éther de pétrole. On obtient
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14,62 g dé l'enter butylique tertiaire de 1'acide 2-méthyle m4thoxy-,-indclI1ao4tiqu. (7#7# m 107-110*0.)
EXEMPLE 14.
Un utilisant les mêmes procédée que ceux décrite dans l'exemple 3A et 3B, maie en utilisant des quantités équivalentes
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des enter$ tertiaires respectifs de l'acide levulinique, dans lesquels les substituants 3, R4 et R5 sont télé qu'indiquée oi-dessous, au lieu du lévulinate de t-butyle utilisé dans l'exsnpie 3, on obtient lee entera tertiaires des acides 2- ;3-"-alii''.j..â0,...Ct.ueu correspondants.
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15 34 .
-CH 5 -CH 3 OuCO5 " 2H5 -0 0-02E5 "OH,. tomi -OHeO(OK,) -OU 5 - OH, CH200H| -09> -OH3 OHR06E 0 OH 3 '-OH, 1y"iJ -on 3 -08, -06"400J -OH, -OH5 06sil
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De =8m., l'utilisation d'une quantité équivalente d'un *$ter tertiaire d'acide 14vu11nique, dans lequel R) et 1. sent liés à l'atome de carbone tertiaire du constituant enter pour former un radical o,ol.h'.71., oyolopentylet à- 101.hex4n11. et 2-cyclopentényles re.peoiTe#.nt et dans lequel Io substituant R5 est un radical méthyle# donna lot #$ter$ tertiaires des acides 2-mdthyl-5-alkoxy-3-ladolylsoi- tique$ corroupond4mtue De plue, l'utilisation dans 01 procédé de quantités équivalentes des chlorhydrates de ph<ayH'drMda< utilisée dans les exemples 3-8 autres que la oblorhydrate de p-m'ihox7Phéntlhydrae1ne, avec les composée mentionnés ci- (f dessus donne les entera tertiaire.
des acides indolyliques
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correspondants* EXEMPLE 15.
EMI21.4
Préparation de 2,4,5Ttriméthyl-7-chloro 3-indolylacétate de -1.¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
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EMI21.6
Un mélange de 20#7 9 de 2-oh1lr.-4.,-41m'ibtlph'- nylhydra lne-HCl et de 20,0 g de 1êvUitate,de ta-butylo tum
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100 ml de t-butanol est chauffé au reflux pend=* 6 heures*
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Apres refroidissement jusqu'à 85*0 le oblorure 4'....A1ua obtenu est séparé par filtrat ion i..o1yant est eh<n<<< sous
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vide et 1'e.ter t-butylîque brut de l'aeidt 2 4if t*la4tkyà* 7-ohloro-3-lndolylaoétlqui est récupéré et purifia 00 9 dé.0vit à l'exemple 3A.
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REVENDICATIONS.
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1.- Procédé de préparation d'ostère tertiaire décidée a-(5-indolyl)-allphatiqu a, oaraotrfrité os qu'on fait réagir des nela avec don acides de phénylhydraeint *y o do tolère tertiaires de o'to acides dans un ..1TaDt organique en 1 f absenoe d'un catalyseur ajoutée ±.- Procédé de préparation d'estere '.rt1a1re. d'acides e-'(3'-iadolyl)-aliphatiqu<n< pose4dant la fermât
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EMI22.5
dans laquelle R et 8 représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux allyle Inférieur$ Rg représente de l'hydrogène ou de* tout! dlbalt- Sbnop eu des radicaux &1k1. intérieurs alkoq inférieur, alk11e halogène, bydroxyi aitrot CyanO# aMin0p amine 8ubetiiu', wsino- .éthyle, am1nométhyle substitua, d1alkyl.ultonam1do, morcapto ou Alkl1mercapto, s" R4 et B5 représentent don radicaux alkyle, alkoxy alkylop arallcyle, aryle et alkarl1'.
l et R4 pouvant représenter, en outre, avec l'atome de carbone de l'ester ter- tia1r., des radicaux cycloalkyle ou cyolmlkényle# auquel cas R5 est un radical alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel arec un acide d'une phénylbydratine dé formule
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dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et HX représente
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un acide possédant une constante 1on1aat1on d'au coin$ 10.'. avec un enter tertiaire d'un gamma céto acide de formule :
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EMI23.4
dans laquelle R, Rlt n3$ R4 et R$ mont tels que d'tinpr40'- demment, dans un solvant organique en l'absence d'un catalyseur ajoute.
3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé* en ce que ledit solvant organique cet du butanol tertiaire
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du benzène ou de llïoopropanclo 4.- Procédé de préparation d'entera tertiaires d'aoi. des a'-(3"indolyl)-aliphatiquee de formule s
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dans laquelle R et R1 représentent des atome$ d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieur)
R2 représente de l'hydrogène ou des atomes d'halo- gènes ou des radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkyle
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halogène, hydroxy, nitro, 01ano amino, amino substitué, amino- mèthylotaminomdthyle substitué, dialkylaulfonamido, morompto ou alkylmercupto;
n39 t et R5 r8pr4e.nt.nt des radicaux alkyle,
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alkoxy alkyle# aralkyloq aryle et alkarylef R et R4 pouvant représenter en outre, avec l'atome de carbone de l'ester ter- tiaire, des radicaux cyoloalkyle ou oyoloalk'nt18, auquel oas R5 est un radical alkyle inférieur, caractériel en ce qu'en fait réagi!' un gel avec un acide d'une
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phdnylhydrasine de formule s
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dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et HX représente un acide possédant une constante d'ionisation d'au moins 10-5, avec un ester tertiaire d'un gamma oito acide de formule :
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EMI24.5
dans laquelle R, R1' R3# R et R 5 sont tels que 44tinpr'o'- demment, dans un solvant organique en l'absence d'un catalyseur ajoutât
EMI24.6
5.- Proo'd. de préparation de S'a<thy3t."5-alkoxy" indol-3-aeétate d. t-but71., orraatriri wn o. qu'on fait rëa" gir du chlorhydrate de p'-aUtoxyphnyIhydraeinw ,rra du livuli- nate de t-butyle dans un solvant organique en l'absence d'un catalyseur ajout'..
EMI24.7
6.- Procédé de préparation de 2-m'tb11-,-mêthoxl- indol-5-aoétate de t-butyle, caraotdrisé en a t qu'on fait rtfa- Sir du chlorhydrate de p-méthoxyph'nylhydralinl avec du lévuli- nate de t-butyle dans du butanol tertiaire en l'absence d'un catalyseur ajouté*
7.- Procède de préparation de l'ester triphényl-
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méthylique d'un acide 4.LZ6thyl,-lt3.tcOxr...indaiyl.!l0dtiq,tiy caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlorhydrate de p-
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alkoxyphénylhydratine avec du 14YU11nat.
de triph'n,lm.ih11t dana un solvant organisât en l'absence d'un catalyseur ajouté* Se- Procédé de préparation de l'ester triphênyl- méthylique de leacide 2-!n4thyl-$'-Mthoxy-3-indelytO<tiqM, oaraot'r1l' en ce qu'on fuit réagir du chlorhydrate de p- =.thex1vh'nylhydralint avec du ldvulinate de tr1ph6n,lm'th11t dans du butanol tertiaire en liabeence d'un catalyseur ajoutât 9.- Procédé de 'préparation d 'attifa tertiaires de amma cito acides de formule s
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EMI25.3
dans laquelle R et RI sont des atome$ d'hydrogène eu des
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radicaux alkyle intdrieur;
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n> et R4 sont des radicaux alkyle, alkoxy <t3.kyl<, aralkylop aryle ou alkar,1e, et Rg est un radical alkyle, alkoxy-alkyl eu ard.IWI#e oaraot6r1a' en ce qu'on traite un gamma o4to acide de formule
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EMI25.7
dans laquelle H et R1 sont télé que défiai* p?é*0é'dea at, avec une oléfine tertiaire, dans des conditions acides$ ladite oie". fine tertiaire possédant la formule t
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EMI25.9
dans laquelle n, et R4 eont tels que défini preûedeaaeat et Ite cet capable de devenir un radical alkyle, alkoxyalkyle eu aralk11' par l'addition d'un atome d'hydrogène.
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10.- Procède de préparation de lévulinate de
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butyle tertiaire, caractérisé en ce que l'on traite de l'acide
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ldvulînique par de 1ti8obutyl'ne en présence d'un oatalyseur acide,, 11.- procède de préparation dttotere tortaires de gamma cito ao1d.. de formule
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EMI26.5
dans lequel** R et Ri sont des atomes d'hy4ro.'At eu des
EMI26.6
radicaux alkyle inférieur!
EMI26.7
R3 et R4' représentent ensemble aTIC l'atome de carbone de l'ester tertiaire, un radical cyoloulkyle ou 07010- alkénylog et B5 est un radical alkyle inférieur, caraotdrind en ce que l'on traite un gamma edto acide de forme- le 1
EMI26.8
EMI26.9
dans laquelle R et H1 Mat tels que défiait px'<e<d<aa<att byte ube oléfine tertiaire, dans des conditions acide$# ladite 01'- fine tertiaire étant des radicaux alkylène cycloalkanop alk11'n.
oyoloalkène ou alkyl oyclca.lkne-1.
12.- Procédé de préparation d'ent4r alkyliques tert&1r.. de gamma céto acides de formule
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EMI26.11
dans laquelle R et Ri représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieur} et chacun des 8ub.t1tU&ft1. 919
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R4 et R5 représentent un radical alkyle, caractérisé en ce que 3.' on traita un chlorure de gamma céto acide de formule : '
EMI27.1
dans laquelle R et R1 sont tolu que défini précédemment! avec un alkoxyde tertiaire d'alkali dans du benzène anhydre.
13.- Procède de préparation de lévulinate de butyle tertiaire,caractérisé en ce que l'on traite du chlorure de ' lévulinyle par un butoxyde tertiaire d'alcali dans du benzène anhydre.
14.- Procédé de préparation d'enter* alkyliques tertiaires de gamma céto acides de formule :
EMI27.2
dans laquelle R et R1 représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieur! et chacun des substituante R-, R et R5 représente un.radical alkyle, daractérisé en ce que l'on traite un chlorure de gamme céto acide de formule :
EMI27.3
dans laquelle R et R1 sont télé que défini* précédemment pas? un alkanol tertiaire dans un solvant organique en présence d'un accepteur d'acide halogène.
15.- Procédé de préparation de lévulinate de butyle tertiaire, caractérisé en ce que l'on traite du chlorure de lévulinyle par du butanol tertiaire dans un solvant organique inerte en présence d'un accepteur d'acide halogène.
16. - Procédé de préparation d'esters tertiaires de gamma céto acide de formule :.
<Desc/Clms Page number 28>
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EMI28.2
dans laquelle B et ni représentant des atoom.. d'hydrogène ou des radicaux alkyle Inférieur et R3# R4 et R5 repré- sentent des radicaux aryle ou alkaryle, caractérisé en et que l'on traite un seul du gamma céto acide oorrespondant par un balom6thant arylé dans du benzène anhydre, ledit halomé- thane aryle possédant la formule (Ar),CX# dans laquelle Ar cet un radical aryle ou alkaryl et X et un atome d'halogène.
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17.- Procédé de préparation de 16vu11nat. de triphenylméthyle, caractériel en os que l'on traite un sel de l'acide levulinique par du triphényl-broaoïaétfiane dane du benzène anhydre.
18.- Ester. tertiaires de gamma oéto acides de formule
EMI28.4
dans laquelle R et R1 représentent des atome$ d'hydrogène ou des radicaux alkyle Intérieur; et
R3, R4 et R5 représentent des radicaux alkyle,
EMI28.5
alkozyalkylop aralkyle, aryle ou alkary18' n, et R4 pouvant, en outre former, avec l'atome de carbone de l'ester tertiaire, un radical oyoloalkyle ou cycloalkdnylop auquel cas H5 est un radical alkyle.
19.- Levulinate d'alkyle tertiaire.
20.- lévulinate de butyle tertiaire.
EMI28.6
eis- L6vulinai. de ir1phdnrlméthle.