DK169669B1 - Fremgangsmåde til syntese af N-amino-3-azabicyklo[3,3,0]octan - Google Patents

Description

DK 169669 B1

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til syntese af N-amino-3-azabicyklo[3, 3,0] octan.

N-amino-3-azabicyklo[3,3,0]octan eller N-amino-octahydrocyklo-penta[c]pyrrol er en forbindelse som meget ofte anvendes som 5 et mellemprodukt til syntese af medicinske produkter (GB-pa-tentskrift nr. 1.153.982) På nuværende tidspunkt er den eneste metode, der er beskrevet i litteraturen til fremstilling af denne forbindelse, fremgangsmåden beskrevet af J.B. Wright og R.E. Willette (J. Med.

10 and Pharm. Chem. 1962,5,819), hvilken fremgangsmåde består i nitrosering af 3-azabicyklo[3,3,0]octan efterfulgt af reduktion af det opnåede N-nitrosoderivat. Denne syntese fører til rimeligt gode udbytter. Den kræver imidlertid to adskilte trin, og produktet, der hidrører fra det første trin, må be-15 handles med stor omhu på grund af dets potentielle toksicitet og forårsager derved problemer, når fremgangsmåden udføres på industrielt niveau.

På den anden side er det kendt, at der til fremstillingen af forskellige hydraziner ofte anvendes den såkaldte "Raschig"-20 reaktion, som består i, at man syntetiserer monochloramin ved omsætning af ammoniak med natriumhypochloritopløsning og derefter omsætter det dannede monochloramin med en amin til opnåelse af den tilsvarende hydrazin. Denne fremgangsmåde er ganske besværlig at udføre, da den kræver to adskilte trin, 25 hvor syntesen af monochloramin i det første trin udføres i kulden, og det andet trin, hvorunder den faktiske syntese af hydrazin opnås, udføres under opvarmning.

Derudover må monochloraminen være i kontakt med et tilstrækkeligt overskud af amin i de mellemliggende opløsninger for at 30 undgå nedbrydende sidereaktioner, og fremgangsmåden kræver derfor altid meget store mængder af opløsninger til behandling.

DK 169669 B1 2 I fransk patentansøgning nr. 76/34.692 beskrives en kontinuert fremgangsmåde til syntese af Ν,Ν-dimethylhydrazin udført under anvendelse af ammoniak, natriumhypochlorit og dimethylamin i vandigt medium.

5 Denne fremgangsmåde kan imidlertid ikke anvendes til fremstillingen af alle alkylhydraziner og især ikke til fremstilling af N-amino-3-azabicyklo[3,3,0]octan på grund af den kendsgerning, at udgangsmaterialet, der kræves for syntese deraf, 3-azabicyklo[3,3,0]octan, har specielle fysisk-kemiske egen-10 skaber, som er meget forskellige fra dimethylamins. På den ene side er denne bicykliske amin opløselig i alkaliske, vandige opløsninger ved moderate koncentrationer og især i kulde. På den anden side kan den kun omsættes med mono chl or amin ved høje temperaturer, ved hvilke vand/3-azabicyklo[3,3,0]octan-blan-15 dinger undergår separation til deres bestanddele.

Der er nu udviklet en ny fremgangsmåde til syntese af N-ami-no-3-azabicyklo[3,3,0]octan. Denne fremgangsmåde, der udføres på en kontinuert måde, er delvis baseret på brugen af Raschig-fremgangsmåden. Den består principielt i, at man fremstiller 20 chloramin ved indvirkning af natriumhypochlorit på ammoniak ved lav temperatur og derefter, hvilket er det originale, omsætter den derved dannede chloramin med 3-azabicyklo[3,3,0] -octan i et to-fasemedium efterfulgt af ekstraktion af det dannede hydrazin og genindvinding og recirkulering af udgangs-25 aminen direkte i form af en vandig opløsning uden noget yderligere trin.

Den foreliggende opfindelses formål er nærmere bestemt en kontinuert fremgangsmåde til syntese af N-amino-3-azabicyklo [3, 3,0]octan, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en 30 opløsning af ammoniumhydroxid og ammoniumchlorid omsættes med en vandig opløsning af natriumhypochlorit ved en temperatur mellem -15°C og -7°C i alkalisk medium, at den derved dannede monochloramin derefter omsættes med DK 169669 B1 3 3-azabicyklo [3,3,0] octan i et to-fasemedium i en egnet reaktor, der er udstyret med en coaksial omrører af bladtypen (eng. : vane type) ved en temperatur mellem 30°C og 90°C og i alkalisk medium, 5 at ammoniakken derefter fjernes fra reaktionsmediet ved afgasning og den uomsatte 3-azabicyklo[3,3,0]octan derefter fraskilles ved destillation til recirkulation deraf, at en koncentreret opløsning af N-amino-3-azabicyklo[3,3,0]-octan derefter isoleres ved adskillelse af bestanddelene ved 10 tilsætning af natriumhydroxid til reaktionsmediet, og at den derved opnåede hydrazin, om ønsket, oprenses ved destillation.

Til dannelse af mono chl or aminen blandes en vandig opløsning af natriumhypochlorit under omrøring med en opløsning af ammoniumhydroxid og ammoniumchlorid. Omsætningen udføres i alkalisk 15 medium, der har en pH-værdi på 9,2 til 10 i nærværelse af et overskud af ammoniumhydroxid og ammoniumchlorid. Forholdet mellem de molære koncentrationer af ammoniumhydroxid og ammoniumchlorid og natriumhypochlorit er ca. 2,5 til 3, og forholdet mellem de molære koncentrationer af ammoniumchlorid og 20 ammoniumhydroxid er ca. 0,50 til 0,80.

Omsætning af monochloraminen med 3-azabicyklo [3,3,0] octan udføres i nærværelse af vandig natriumhydroxidopløsning ved 30-90°C. Forholdet mellem de molære koncentrationer af 3-azabicyklo [3,3,0] octan og monochloramin bør være større end 4 og 25 mindre end 8. Reaktionstiden er variabel og afhænger af temperaturen, ved hvilken reaktionen udføres og forholdet mellem koncentrationerne af reagenserne og er i størrelsesordenen 20-40 sekunder.

Efter dannelsen af N-amino-3-azabicyklo [3,3,0] octan og afkø-30 ling undergår reaktionsopløsningen afgasning til fjernelse af ammoniak, og det uomsatte 3-aminobicyklo[3,3,0]octan fraskilles fra reaktionsmediet ved simpel destillation under atmosfæ- DK 169669 B1 4 risk tryk og ved en temperatur fra ca. 90° til 100°C. Under disse betingelser opnås aminen i form af en vandig opløsning med en koncentration på 30% med hensyn til 3-azabicyklo- [3.3.0] octan. Denne opløsning recirkuleres øjeblikkeligt.

5 Reaktionsopløsningen, der indeholder hydrazinet, behandles derefter med natriumhydroxid. Denne operation udføres i to trin, hvilket gør det muligt at N-amino-3-azabicyklo[3,3,0]-octan bliver fraskilt i en organisk fase med en koncentration på 92% med hensyn til hydrazinet. Den koncentrerede opløsning, 10 der derved opnås, kan anvendes direkte eller destilleres under reduceret tryk.

Således muliggør fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse ikke kun at N-amino-3-azabicyklo[3,3,0]octan syntetiseres på en kontinuert måde uden dannelsen af eventuelt toksisk 15 mellemprodukt, men muliggør også at hydrazinen fremstilles med lav omkostning.

Det er således, at den klassiske Raschig-syntese generelt kræver et stort overskud af amin, og dette repræsenterer en betragtelig ulempe, når de aminer, der anvendes som et ud-20 gangsmateriale til fremstillingen af de tilsvarende hydraziner, er meget dyre. Dette er tilfældet med 3-azabicyklo[3,3,0]-octan.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse (omsætning i et to-fasemedium, geometri af reaktorerne) muliggør, at dette 25 overskud af 3-azabicyklo[3,3,0]octan begrænses til mindre end 5 gange mængden af monochloramin. Som et resultat af genindvinding og recirkuleringen af uomsat 3-azabicyklo[3,3,0]octan muliggør fremgangsmåden derudover at N-amino-3-azabicyklo- [3.3.0] octan opnås med en meget lav omkostning sammenlignet 30 med de andre kendte fremgangsmåder. Isoleringen af 3-azabicyk- lo[3,3,0]octanen i form af en vandig opløsning ved relativ lav temperatur repræsenterer også et andet meget ejendommeligt træk såvel som en betragtelig økonomisk fordel ved fremgangs- DK 169669 B1 5 måden ifølge opfindelsen. Det er kendt at 3-azabicyklo[3,3,0]-octan er et varmenedbrydeligt produkt, som koger under atmosfærisk tryk ved kun 184°C. Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse muliggør at 3-azabicyklo[3,3,0]octan kan 5 isoleres i heteroazeotropisk form ved en lavere temperatur.

En anden fordel ved den foreliggende opfindelse er et resultat af den lette fraskillelse fra de andre bestanddele af N-amino-3-azabicyklo[3,3,0]octan i form af en koncentreret opløsning (92% N-amino-3-azabicyklo[3,3,0]octan) ved simpelt hen at til-10 sætte natriumhydroxid til reaktionsmediet, fra hvilket ammoniak og 3-azabicyklo[3,3,0]octan tidligere er blevet fjernet.

En detaljeret beskrivelse af gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, for hvilken fremgangsmåde rute-diagrammet er vist på tegningen, er anført nedenfor.

15 Eksempel

Fremstilling af N-amino-3-azabicyklo[3,3,0]octan.

Alle de anførte mængder svarer til en driftsenhed og er refereret til 1 liter hypochlorit injiceret.

1 liter natriumhypochloritopløsning, (chlorometrisk titer 48°) 20 og 1 liter af en opløsning, der har en ammoniakkoncentration på 3,60 mol/liter og en ammoniumchloridkoncentration på 2,37 mol/liter indføres på kontinuert måde i en omrørt reaktor (R^ ved en hastighed på 3,1 ml/minut.

Temperaturen inden i reaktoren holdes på mellem -8° og -10°C, 25 og reaktionsblandingens pH-værdi er omkring 10. Ved udløbet fra R1 opnås en monochloraminopløsning, med en styrke på over 1 mol/liter, og dette svarer til et udbytte omkring 100% i forhold til natriumhypochlorittet.

Syntesen af N-amino-3-azabicyklo[3,3,0]octan udføres i et to- DK 169669 B1 6 fasemedium i en cylindrisk reaktor (R2), omrørt kraftigt ved hjælp af en coaksial omrører af bladtypen, således at blandingen holdes emulgeret. Reaktorens højde er ca. 25 cm og reaktorens volumen 31,6 ml.

5 Den ovenfor opnåede chloraminopløsning (2 liter) , den vandige opløsning af 3-azabicyklo[3,3,0]octan (3,8 liter, 30% styrke) og natriumhydroxid (0,5 liter, 6 mol/liter) indføres samtidigt på kontinuert måde i reaktoren R2 ved en tilstrækkelig strømningshastighed til at der er et molforhold mellem 3-azabicy-10 klo [3,3,0] octan og monochloramin på ca. 5,2 og en pH-værdi fast ved 13,4. Reaktionsblandingens temperatur holdes ved ca.

50°C. Efter 30 sekunders omsætning afkøles reaktionsblandingen i en udveksler til 16°C og bliver enkelfase igen. En blanding med en koncentration omkring 0,26 mol/liter med hensyn til hy-15 drazinet opnås. Reaktionsblandingen undergår derefter en af-gasningsoperation til fjernelse af det tilstedeværende ammoniak i opløsningen. Reaktionsopløsningen, fri for ammoniak, destilleres ved 98,4°C under atmosfærisk tryk (destillationskolonne DC-j_) til fjernelse af uomsat 3-azabicyklo [3,3,0] octan.

20 Aminen opnås efter destillation i form af en vandig opløsning med en sammensætning på ca. 30% med hensyn til aminen. Denne opløsning recirkuleres derefter og anvendes øjeblikkelig.

Efter fraskillelse af 3-azabicyklo[3,3,0] octan behandles reaktionsopløsningen, der indeholder hydrazinet, ved at tilsætte 25 fast natriumhydroxid for at separere N-amino-3-azabicyklo- [3.3.0] octanen fra i en organisk fase, styrkebestemt til næsten 92% med hensyn til hydrazinet. Afhængig af anvendelsesspecifikationerne kan den koncentrerede opløsning af hydrazinet derefter anvendes direkte eller destilleres under reduce- 30 ret tryk (destillationskolonne DC2)-

Hydrazinudbyttet i forhold til den forbrugte 3-azabicyklo- [3.3.0] octan er mellem 88 og 92%.

Claims (4)

1. Kontinuert fremgangsmåde til syntese af N-amino-3-azabi-cyklo[3,3,0]octan, kendetegnet ved, at en opløs- 5 ning af ammoniumhydroxid og ammoniumchlorid omsættes med en vandig opløsning af natriumhypochlorit ved en temperatur mellem -15°C og -7°C i alkalisk medium, at den derved dannede monochloramin derefter omsættes med 3-azabicyklo[3,3,0]octan i et tofasemedium i en egnet reaktor, 10 der er udstyret med en koaksial omrører af bladtypen, ved en temperatur mellem 30°C og 90°C og i alkalisk medium, at ammoniakken derefter fjernes fra reaktionsmediet ved afgasning, og det uomsatte 3-azabicyklo[3,3,0]octan derefter fraskilles ved destillation til recirkulation deraf, * 15 at en koncentreret opløsning af N-amino-3-azabicyklo[3,3,0]-octan derefter isoleres ved adskillelse af bestanddelene ved tilsætning af natriumhydroxid til reaktionsmediet, og at den derved opnåede hydrazin, om ønsket, oprenses ved destillation.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 20 at molforholdet mellem 3-azabicyklo [3,3,0] octan og monochloramin er større end 4 og mindre end 8.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen af mono chl or aminen med 3-azabicyklo [3,3,0] octan udføres ved en pH-værdi på mellem 13 og 14. 25

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den overskydende 3-azabicyklo[3,3,0]octan, som ikke er omsat med monochloraminen, destilleres ved en temperatur mellem 90°C og 100°C under atmosfærisk tryk, før den recirkuleres.