SK37096A3 - An reagent and its use for binding substituted difluoromethyl group on a compound having at least one electrophilic group - Google Patents

An reagent and its use for binding substituted difluoromethyl group on a compound having at least one electrophilic group Download PDF

Info

Publication number
SK37096A3
SK37096A3 SK370-96A SK37096A SK37096A3 SK 37096 A3 SK37096 A3 SK 37096A3 SK 37096 A SK37096 A SK 37096A SK 37096 A3 SK37096 A3 SK 37096A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
reagent
reagent according
fluorocarboxylic acid
reaction
Prior art date
Application number
SK370-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Forat
Jean-Manuel Mas
Laurent Saint-Jalmes
Original Assignee
Rhone Poulenc Agrochimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26231834&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK37096(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9503512A external-priority patent/FR2732010B1/fr
Priority claimed from FR9515763A external-priority patent/FR2743065B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Agrochimie filed Critical Rhone Poulenc Agrochimie
Publication of SK37096A3 publication Critical patent/SK37096A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C19/00—Acyclic saturated compounds containing halogen atoms
    • C07C19/08—Acyclic saturated compounds containing halogen atoms containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/48—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation involving decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

REAKČNÉ ČINIDLO A JEHO POUŽITIE NA NAVIAZANIE SUBSTITUOVANEJ DIFLUÓRMETYLOVEJ SKUPINY NA ZLÚČENINU S NAJMENEJ JEDNOU ELEKTROFILNOU SKUPINOU.
Oblasť techniky
Vynález sa týka reakčného činidla a jeho použitia na naviazanie substituovanej difluormetylovej skupiny na zlúčeninu, obsahujúcu najmenej jednu elektrofilnú funkciu ako je atóm síry či karbonylová skupina, napríklad ketonická, aldehydická, halogenid kyseliny, aktivovaný ester, alebo anhydrid. Hlavne potom sa týka technického postupu perfluóralkylácie rôznych zlúčenín reakciami nukleofilných substitúcií alebo adícií, typicky vykonávaných organokovovými činidlami.
DoterajSi stav techniky
Pri postupoch perfluóralkylovania alebo iných ekvivalentoch sa používajú zvyčajne deriváty typu perfluóralkyljodidov a pracuje sa za prítomnosti zinku. Tieto postupy sú velmi nákladné a vyžadujú zariadenie na úpravu kovových odpadov, pretože zinok je z hladiska vodných tokov závažnou nečistotou.
Ostatné postupy, kde perfluóralkylový radikál nevytvára stabilizovaný reaktívny medziprodukt typu organokovového, sa spravidla ťažko vykonávajú s ohladom na velmi malú stálosť volných perfluorovaných aniónov v reakčnom prostredí. Vedú zvyčajne k vzniku produktov s dvojitou väzbou za súčasnej straty jedného zo substituentov.
A preto je cielom súčasného vynálezu nájsť reakčné činidlo, ktoré by dovolilo vykonať perfluóralkylovanie mechanizmom takého typu, ktorý by umožňoval zásah karbaniónu bez toho, aby sa siahalo k organokovovým zlúčeninám prechodných kovov ako je zinok.
Často tu už bola snaha využiť ako zdroj perfluóralkylované radikály, presnejšie povedané trifluórmetylové kyseliny perfluórkarboxylové vykonaním takej reakcie, kedy by sa za rozkladu uvolnil fragment kyseliny karboxylovej za uvolnenia oxidu uhličitého. Ale dosiahnuté, velmi skromné výsledky, boli získané za využitia zvlášť komplikovaných katalytických sústav. Radikály perfluóralkylové alebo ich ekvivalenty získané rozkladom daných perfluórkarboxylových kyselín boli okrem iného v reakčnom prostredí nestále a potrebovali nutne použitie stabilizačných činidiel.
G. Stahly popísal, pozri J. of Fluorine Chemistry 45, 431 - 433 (1989) a americký patentový spis 4 990 699, tepelný rozklad soli perfluóralkánových kyselín za prítomnosti aromatických látok, ako je 1,3,5-trinitrobenzén za vzniku trifluórmetylového aniónu CF3, čo bolo dokázané tvorbou Meisenheimerovho komplexu. Komplex možno následnou oxidáciou previesť na perfluóralkylovaný zodpovedajúci aromatický derivát.
V každom prípade je však nutnosť postupovať touto cestou oxidácie pri perfluóralkylovaní aromatických derivátov veľmi jednotvárna.
Podstata tohto vynálezu
Tento vynález si vzal za úlohu eliminovať všetky nedostatky súčasných postupov vyvinutím činidla, ktoré by nebolo škodlivé pre okolie a bolo by schopné viest k žiadaným produktom v uspokojivom výťažku.
Počas štúdii, ktoré viedli k tomuto vynálezu, bolo zistené, že je možná reakcia fluóralkylovania s použitím soli kyseliny fluórkarboxylovej, a to bez katalyzátora a bez činidla, nevyhnutného na stabilizovanie všetkých rôznych medziproduktov, predpokladaných a zistených pri rozklade rôznych kyselín fluórkarboxylových.
Je jasné, že pri rozklade fluórkarboxylových sú tu dve zásadné podmienky; jednou je voľba vhodného rozpúšťadla, druhou je obsah nečistôt v zmesi, ktoré predstavuje činidlo podľa tohto vynálezu. V tomto smere bolo zistené, že absolútne rozhodujúcu úlohu hrá obsah labilných vodíkov v sústave, alebo presnejšie povedané, uvolniteľných protónov, ktorý má byt nižší ako je podiel fluorovaných skupín, ktoré sa uvoľňujú rozkladom solí fluórkarboxylových kyselín. Výrazom labilný vodík alebo uvoľniteľný protón sa myslí atóm vodíka, ktorý môže byť odtrhnutý vo forme protónu silnou bázou. V praxi ide o protóny kyslých funkcií s hodnotou pKa nižšou ako asi 20 (výrazom asi sa myslí to, že číslo 20 nepredstavuje samé o sebe číslicu zásadnú).
Uvedené a i ďalšie ciele, ktoré sa ešte tu objavia, možno dosiahnuť nukleofilným činidlom vhodným na nadviazanie či očkovanie substituovanej difluórmetylovej skupiny na látku, obsahujúcu najmenej jednu elektrofilnú funkciu, pričom toto činidlo obsahuje:
a) fluórkarboxylovú kyselinu vzorca Ea-CF2-COOH, kde Ea znamená atóm alebo skupinu, priťahujúcu elektróny, a to s tým, že kyselina je najmenej čiastočne zmydelnená organickým alebo anorganickým katiónom, a
b) polárne aprotické rozpúšťadlo, ďalej je potrebné, aby obsah uvoínitelných protónov, obsiahnutých v rôznych zložkách činidla, rátajúc do toho zodpovedajúce nečistoty, bol najviac rovný polovici počiatočnej molárnej koncentrácie danej fluórkarboxylovej kyseliny.
Elektrofilné funkcie, schopné reagovať s činidlom podlá tohto vynálezu sú tie, ktoré reagujú zvyčajne s organokovovými činidlami a budú tu ešte podrobne rozobrané.
Čim bude obsah uvolnitelných protónov v reakčnom činidle menší, tým tu bude tiež nižšie riziko vedlajších nežiaducich reakcií, a tým vyšší bude výťažok.
Takže bude výhodné, aby obsah labilných vodíkových atómov v činidle sa rovnal najviac 10 %, s výhodou 1 %, myslené molárne, prepočítané na počiatočný obsah fluórkarboxylovej kyseliny.
Hlavnou nečistotou, ktorá môže byť zdrojom labilných atómov vodíka, je všeobecne voda, ktorá je schopná generovať až dva atómy vodíka na molekulu.
Je teda všeobecne vhodné a prospešné používať reakčné činidlá a rozpúšťadlá starostlivo zbavené vody, a to v tej miere, že hmotnostný obsah vody v reakčnom činidle je najviac 1 na 1 000, prepočítané na celkovú hmotnosť činidla.
So zretelom na súbor všetkých reakčných podmienok môžu byt také obsahy vody vyhovujúce, ale v niektorých prípadoch bude vhodné pracovať s nižším obsahom vody, napríklad rádovo 1 na
000.
Každopádne nie je nevyhnutne nutné odstrániť všetku vodu a možno tolerovať molárny pomer vody ku kyseline fluórkarboxylovej okolo 10 %.
Ďalej potom bolo zistené, že iné prvky, hlavne prechodné prvky s dvoma stavmi stálych mocenstiev, ako je med, nemusia byť žiaduce, ba môžu byť i nežiaduce.
Hoci reakcia podlá tohto vynálezu nevyžaduje prítomnosť katalyzátorov, takéto kovové prvky môžu byt prítomné ako nečistoty, zanášané do sústavy rozpúšťadlom.
A z tohto dôvodu je žiaduce, aby molárny obsah takýchto prvkov bol nižší ako 1 000, s výhodou ako 100 a najvýhodnejšie ako 10 ppm, prepočítané na počiatočný stav fluórkarboxylových kyselín.
Práve tak, hoci bolo prv bežne navrhované velakrát používať spolu s kyselinou perfluóroctovou kovy 8. stĺpca periodickej sústavy prvkov na aktivovanie niektorých substrátov a na podporu niektorých typov reakcií, sa ukázalo teraz, že toto je krajne nežiaduce pre tu prebiehajúce reakcie. Je preto výhodné používať reakčné zložky, neobsahujúce kovy 8. stĺpca, najmä potom platinové skupiny, obsahujúce platinu, osmium, irídium, paládium, ródium a ruténium.
Tu sa odkazuje na dodatok k Bull. Soc. Chim. France, č. 1 z januára 1966, kde bola publikovaná periodická sústava prvkov.
Je teda žiaduce, aby obsah kovov platinovej skupiny, teda kovov 8. skupiny bol nižší ako 100 ppm, s výhodou pod 10 ppm, najvýhodnejšie 1 ppm. Tieto hodnoty sa vzťahujú ku kyseline fluórkarboxylovej ako východiskovej látke a sú myslené molárne.
Všeobecne povedané, s prihliadnutím ku skúsenostiam, potom tieto dve kategórie kovov, teda prvkov prechodnej skupiny s dvoma stupňami mocenstva a kovov 8. skupiny, majú byt prítomné v reakčnom činidle v koncentrácii najviac 1 000 ppm, s výhodou najviac 10 ppm, mienené molárne.
Možno poznamenať, že tieto rôzne kovy obsiahnuté tam v uvedených globálnych koncentráciách, nehrajú so zretelom na tieto koncentrácie žiadnu katalytickú úlohu. Ich prítomnosť nezlepšuje nijako kinetiku reakcie, naopak pôsobí nepriaznivo, ak sú takisto obsiahnuté v príliš veľkom množstve.
Naviac použitie zložiek uvedeného reaktívneho činidla, teda fluoridu alkalického kovu alebo fluoridu kvärtérneho amóniového katiónu, pričom tieto sú zvyčajne obsiahnuté v reaktívnych sústavách, používajúcich fluorované karboxyláty, sa neukázalo byť škodlivé z hľadiska okolia, ale vyžaduje určitú pozornosť s ohľadom na to, že niektoré produkty typu solí sú v odpadových vodách ťažko zvládnuteľné.
Je potrebné podotknúť, že prítomnosť fluoridov v prostredí má tendenciu brzdiť transformáciu fluórkarboxylovej kyseliny, ale zato obmedzuje priebeh nežiaducich reakcií.
Tento účinok je potrebné pokladať za podstatne dôležitejší, ak je protikatión fluóru objemný. Katióny, ktoré prichádzajú do úvahy, sú katióny alkalických kovov v poradí za sodíkom, najmä potom draslík alebo cézium, práve tak ako ióny typu oniových”, teda katióny tvorené kovmi stĺpcov V B a VI B (ako sú uvedené v tabuíke prvkov v dodatku k 1. č. Bull. Soc. Chim. de France, január 1966) so štyrmi alebo troma reťazcami uhľovodíkových zvyškov.
Medzi oniovými zlúčeninami, odvodenými od prvkov skupiny VB sú výhodnými reakčnými zložkami tetraalkyl- alebo tetraarylamóniové či -fosfóniové zlúčeniny. Uhľovodíková skupina má s výhodou 4 až 12 atómov uhlíka, s výhodou potom 4 až 8. Oniové zlúčeniny skupiny VI B sú s výhodou deriváty prvkov s atómovým číslom vyšším než ako má kyslík.
Napriek nevýhodám, ktoré boli uvedené vyššie, je obsah fluoridových iónov parametrom, ktorý je potrebné brať do úvahy. Bolo by teda výhodné obmedzovať tento obsah, najmä počiatočný so zreteľom na uľahčenie konečného spracovania reakčného prostredia.
Je teda výhodné, aby obsah fluóru, teda to množstvo, ktoré možno kvalifikovať ako iónové, inak povedané, schopné ionizácie v polarizačnom prostredí reakčného činidla, bolo najviac rovné počiatočnej molárnej koncentrácii soli kyseliny fluórkarboxylovej, s výhodou rovné polovici, výhodnejšie štvrtine.
A ako už bolo uvedené vyššie, hrá pri postupe podľa tohto vynálezu dôležitú úlohu rozpúšťadlo, ktoré má byť aprotické, s výhodou polárne a má obsahovať velmi málo nečistôt, vnášajúcich do systému kyslý vodík.
Je rovnako žiaduce, aby polárne aprotické rozpúšťadlo malo pre použitie významný dipolárny moment. Takže jeho relatívna dielektrická konštanta e je s výhodou najmenej rovná asi 5 (nuly pri čísle nie sú pokladané za významné čísla v tomto popise, ak nie je výslovne uvedené inak). S výhodou je hodnota e nižšia alebo rovná 50 a vyššia alebo rovná 5, najmä potom je v rozmedzí od 30 do 40.
Ďalej je výhodné, ak sú rozpúšťadlá podlá tohto vynálezu schopné dobre solvatovať katióny, čo možno vyhodnotiť podlá donorového indexu D rozpúšťadiel. Je teda žiaduce, aby donorový index D takých rozpúšťadiel bol v rozmedzí od 10 do 30. Donorový index zodpovedá δ H (zmena entalpie) za vyjadrenia v kcal na mól pri asociácii daného aprotického polárneho rozpúšťadla s chloridom antimoničným.
Podlá tohto vynálezu je výhodné, ak reakčné činidlo neobsahuje kyslý vodík v použitom rozpúšťadle či použitých rozpúšťadlách. Je obzvlášť žiaduce , pretože polárny charakter rozpúšťadla alebo rozpúšťadiel je daný prítomnosťou skupín priťahujúcich elektróny, aby v α-polohe funkcie priťahujúcej elektróny, nebol vodík.
Všeobecne povedané, je žiaduce, aby ako v prípade všetkých zložiek reakčného činidla bola hodnota pKa, zodpovedajúca prvej acidite rozpúšťadla, rovná najmenej asi 20 (výraz asi znamená, že iba prvá číslica má význam), s výhodou najmenej asi 25, ešte výhodnejšie medzi 25 až 35.
Kyslý charakter sa môže rovnako vyjadriť formou akceptorového indexu rozpúšťadla, ako to definuje Reichardt v Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, 2. vyd., VCH (RFQ), 1990 str. 23 - 24. Tento index A je s výhodou nižší ako 20, najmä potom nižší ako 18.
Rovnako je výhodné, ak je uvedená kyselina fluórkarboxylová či jej sol najmenej čiastočne rozpustná (najmenej 10 %, molárne), ale s výhodou úplne rozpustná v prostredí, ktoré predstavuje reakčné činidlo.
Rozpúšťadlá, s ktorými sa dosahujú dobré výsledky, sú najmä rozpúšťadlá typu amidov. Medzi týmito možno uviesť zvlášť amidy typu tetrasubstituovaných derivátov močoviny, počítajúc do toho tetrasubstituované cyklické deriváty močoviny, najmä s piatimi až šiestimi členmi v reťazcoch, ako je napríklad DMPU (dimetylpropylénmočovina či l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (lH)-pyrimidinón) a DMEU (dimetyletylmočovina) alebo 1,3-dimetyl-2-imidazolidinón a monosubstituované laktámy. Amidy sú s výhodou substituované (teda v prípade bežných amidov disubstituované). Možno uviesť napríklad deriváty pyrolidónu, ako je N-metylpyrolidón, alebo ďalej N,N-dimetylformamid alebo N,Ndimetylacetamid. Práve tak výhodnou látkou je benzonitril.
Inou skupinou zvlášť zaujímavých rozpúšťadiel sú étery, či už symetrické či asymetrické, otvorené či cyklické. Sem patria rôzne deriváty éterov glykolov, ako sú rôzne metylétery glykolov, napríklad diglyme.
Vo fluórkarboxylovej kyseline zložky a) reakčného činidla podlá tohto vynálezu, je časť Ea, ktorá má vplyv v zmysle priťahovania elektrónov na difluorovaný atóm uhlíka, zvolená s výhodou z funkčných skupín, ktorých Hammetova konštanta Op je rovná najmenej 0,1. Je rovnako výhodné, ak je induktívna zložka Gp, rovná najmenej 0,2, s výhodou 0,3. V tejto súvislosti sa odkazuje na Marchovu Advanced Organic Chemistry, 3. vyd., John Wiley and Sons, str. 242 až 250 a najmä na tabulku 4 tejto kapitoly.
Elektróny priťahujúca skupina má byť zvolená potom najmä z halogénov, hlavne lahkých, najmä chlóru a fluóru. Zodpovedajúca fluórkarboxylová kyselina je halogénfluóroctová kyselina vzorca 1 x-cf2-cooh, kde X znamená atóm halogénu, s výhodou lahkého, teda chlóru či fluóru.
S výhodou môže s rizikom vedlajšej prichádzajú i skupiny byť zvolená najmä zo skupín nitrilových reakcie, teda α-eliminácie. Do úvahy karbonylové, sulfónové a perfluóralkylové.
Kyseliny fluórkarboxylové takého typu, ktoré možno využiť, zodpovedajú všeobecnému vzorcu 2 r-g-cf2-cooh kde R-G znamená nitrilovú skupinu, alebo G znamená skupinu =C=0, =S=0 alebo ~(CF2)n~' kúe n znamená 1 alebo číslo vyššie a potom R znamená zvyšok organický, prípadne anorganický, indiferentný, s výhodou potom organický zvyšok ako je skupina arylová, alkylová alebo aralkylová, pripadne substituovaná. R môže rovnako znamenať pevný organický podklad, ako je z niektorej živice alebo anorganický.
V prípade, kedy G znamená perfluóralkylénovú skupinu ”^CF2^n' znamená n číslo medzi 1 až 10, s výhodou medzi 1 až 5. Všeobecne v tomto prípade môže R znamenať tiež halogén, najmä fluór.
Všeobecne možno povedať, že s výnimkou prípadu, kedy kyselina fluórkarboxylová je polymérom, potom celkový počet uhlíkových atómov kyseliny fluórkarboxylovej nepresahuje s výhodou počet 50.
Protikatióny, vhodné pre tvorbu soli s takouto fluórkarboxylovou kyselinou, sú s výhodou objemné. Takže výhodu majú alkalické soli, s výhodou opäť soli alkalických kovov, ako je sodík, draslík, rubídium, cézium a francium. S výhodou daný kov je z radu rovného prinajmenšom sodíku, s výhodou draslíku. Výhodné sú rovnako kvartérne amóniové soli.
Rovnako možno zlepšiť reakciu za použitia katiónov, ktoré sú buď samé o sebe objemné, ako sú kvartérne amóniové katióny alebo fosfóniové kvartérne katióny, alebo sa ich objem zväčší chelatačnými činidlami alebo s výhodou pomocou kryptandov, ako sú cyklické étery typu crown ethers alebo iné deriváty, obsahujúce súčasne aminoskupiny a kyslík.
Chelatačné či oddeľovacie činidlá, ktoré sú použité, možno voliť na jednej strane medzi amínmi a na druhej strane medzi étermi, ktorých molekuly vnášajú najmenej jednu ďalšiu éterovú funkciu.
Oddeľovacie činidlá, použiteľné v tomto prípade, sú s výhodou volené tak, aby obsahovali zvyčajne najmenej jednu aminofunkciu; pripadne i jednu funkciu éterovú a najmenej jednu aminofunkciu a/alebo funkciu éteru, aby tak došlo k tvorbe komplexotvorného činidla, s výhodou dvojfunkčného, výhodnejšie troj funkčného, pričom éterové a/alebo aminové funkcie sú oddelené najmenej jedným, výhodnejšie dvoma a najviac štyrmi, s výhodou najviac troma atómami uhlíka.
Hoci atómy zodpovedné za zaistenie koordinácie, sú viazané medzi sebou dvoma skupinami akosi počas tvorby cyklu, je výhodné, aby jedna skupina obsahovala najmenej 3, s výhodou najmenej 4 články a druhá najmenej 2, s výhodou 3 články.
Priestorové zaplnenie a pohyblivosť majú byť toho druhu, že dvojväzbové, trojväzbové i polyväzbové zložky sú komplexotvorné. To nie je prípad l,4-diaza-(2,2,2)-bicyklooktánu.
Všeobecne povedané je možné toto napätie kvantifikovať tak, že je potrebné sa vyhnúť bicyklickým systémom získaným premostením cyklu (v skutočnosti tricyklických), ktoré majú počet článkov najviac rovný 8, pokiaľ záhlavie mostu tvoria atómy zaisťujúce koordináciu, teda typu diazabicyklooktánu, -heptánu a nižších, v menšej miere - nonánu.
Presnejšie povedané, je s výhodou potrebné sa vyhnúť bicyklickým systémom, ktorých atómy v záhlaví sú atómy, predpokladané na zaistenie koordinácie, a ktorých dve vetvy, nerátajúc do toho členov v záhlaví mostu, majú dĺžku článkov rovnú 2, s výhodou 3, ak tretia vetva má dĺžku, vyjadrené počtom článkov, pod 7.
Dvojväzbový charakter s výhodou s najmenej jednou aminofunkciou je nevyhnutný v prípade fosgénu, nie však pre oxalylhalogenid a podobné látky.
Ako obzvlášť zaujímavé možno citovať najmenej 3 skupiny komplexotvorných činidiel, zahrňujúce terciárne amíny s obsahom kyslíka, polyétery s obsahom kyslíka a síry, cyklické alebo makrocyklické, ďalej kryptandy.
Prvá skupina je daná oddeľujúcimi činidlami všeobecného vzorca I
N-[-CHR1-CHR2-O-(CHR3-CHR4-O)n-R5]3
I kde n je celé číslo, znamená nulu alebo vyššie číslo, alebo 10 alebo nižšie číslo , teda 0 < n- < 10, Rx, R2, R3 a R4 vo významoch totožných či rôznych znamenajú atóm vodíka alebo alkylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka a R5 znamená alkylový zvyšok alebo cykloalkylový zvyšok s 1 až 12 atómami uhlíka, skupinu fenylovú alebo zvyšok vzorca “cmH2mH6H5 alebo cmH2m+lc6H5' Pričom m znamená číslo medzi 1 až 12.
Druhú skupinu komplexotvorných činidiel predstavujú cyklické polyétery, s výhodou makrocyklické, majúce v cykle 6 až 30 atómov, s výhodou 15 až 30 s tým, že cyklus je predstavovaný 2 až 10, s výhodou 4 až 10 jednotkami -Ο-X-, v ktorých X znamená -CHRg-CHR7 alebo -CHRgCHR8CRgR7, kde Rg, R7, Rg a Rg vo významoch totožných či rôznych znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom jedno X môže znamenať -CHRg-CHRg-CRgR7-, pokiaľ skupiny -O-X znamenajú zoskupenie -O-CHRg-CHR7.
Tretiu skupinu komplexotvorných činidiel predstavujú zlúčeniny, popísané v patentovej prihláške 0423008, str. 3, r. 29 a str. 6, r. 45.
S výhodou sa môžu použiť soli perfluórkarboxylových kyselín, ako sú soli kyseliny trifluóroctovej, perfluórpropiónovej a perfluórmaslovej s niektorým z alkalických kovov, najmä s draslíkom.
Je možné poznamenať, že použitie oddeľujúcich činidiel typu cyklických éterov (Crown-ethers) v rozpúšťadlách, ktoré sú pomerne málo polárne (teda menej ako dimetylformamid) urýchľuje pozoruhodným spôsobom transformáciu východiskovej fluórkarboxylovej kyseliny.
Uvedené komplexotvorné činidlá sa môžu použiť s výhodou v molárnom pomere 5 až 100 %, najmä potom 5 až 25 %, prepočítané na počiatočný obsah kyseliny fluórkarboxylovej.
Každopádne potom niektoré spojitosti s ďalšími podielmi reakčného prostredia, najmä s niektorými rozpúšťadlami, môžu mať menej priaznivý vplyv, hlavne so zreteľom na stabilitu získaného produktu a tieto látky nemôžu byt pokladané za výhodné.
Ďalší cieľ tohto vynálezu je zaistiť spôsob prípravy organického derivátu, obsahujúceho difluórmetylénovú skupinu za využitia reakčného činidla podľa tohto vynálezu.
Tento cieľ možno dosiahnuť:
a) zmiešaním zmieneného reakčného činidla so zlúčeninou, obsahujúcou najmenej jednu elektrofilnú funkciu, a
b) zahrievaním takto pripravenej zmesi na teplotu medzi 100 až 200 ’C, s výhodou 110 až 150 °C po dobu najmenej 30 minút, s výhodou najmenej hodinu, najviac však po dobu 24 hodín, s výhodou menej ako 20 hodín.
Zmiešanie či styk reakčného činidla so substrátom môže byť postupný alebo nie. Najmä potom možno postupovať tak, že jedna zo zložiek je vyhriata na vhodnú teplotu a do nej sa pridáva zložka druhá. To možno vykonávať postupne či naraz. Možno pridávať reakčné činidlo do substrátu či naopak. Možno pridať fluórkarboxylát a substrát naraz súčasne alebo postupne do rozpúšťadla.
Reakčné činidlo podľa tohto vynálezu reaguje podľa tohto vynálezu s elektrofilnou zlúčeninou, obsahujúcou elektrofilný atóm, čo môže byt atóm uhlíka alebo heteroatóm, napríklad síra, selén či telúr. Reakcia prebehne s výhodou so zlúčeninou typu uhľovodíka na elektrofilnom uhlíkovom atóme, ktorý nepatrí do aromatického systému.
Podľa prvého predmetu tohto vynálezu reaguje toto reakčné činidlo s výhodou so zlúčeninami, obsahujúcimi elektrofilný atóm, s výhodou elektrofilný heteroatóm, viazaný na halogén alebo pseudohalogenovú skupinu s tým, že dôjde v jedinom stupni k substitúcii uvedeného halogénu či pseudohalogenovej skupiny.
Reakcia prebehne o to lepšie - v rozpore s SN2-mechanizmom - ak sa postupuje cez reakčný medziprodukt pôvodom z adície na násobnú väzbu alebo na dublet.
Pokiaľ elektrofilným atómom je síra, možno vykonať reakciu napríklad :
s halogenovanými alebo pseudohalogenovanými derivátmi organických sírnych zlúčenín, najmä potom so sulfenyl-, sulfinyla sulfonylhalogenidmi, kde halogén alebo pseudohalogenová skupina je v priebehu reakcie substituovaná substituovanou difluórmetylovou skupinou, s disulfidmi, napríklad substituovanými, kde väzba S-S substituovanou disulfidmi môžu atómami uhlíka, alkoxylovou, v difluórmetylovou aryldisulfidmi, prípadne je roztrhnutá a nahradená skupinou, pričom vhodnými byt najmä aryldisulfidy s piatimi až desiatimi pripadne substituované skupinou alkylovou či oboch prípadoch s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinou alebo jedným či viacerými (< 3) atómami halogénu či halogénov, so zlúčeninami typu tiokyanatanov, kde je kyanová skupina nahradená v priebehu reakcie substituovanou difluórmetylovou skupinou. Za výhodné tiokyanatany možno pokladať aryltiokyanatany s 5 až 10 atómami uhlíka, počítajúc do toho alkylarylderiváty a alkyltiokyanatany s 1 až 10 atómami uhlíka, počítajúc do toho skupiny aralkylové.
V zlúčeninách, o ktorých je tu reč, môže byť halogénom jód, bróm, chlór či fluór. Skupinou pseudohalogenovou je taká skupina, ktorej anión zodpovedá kyseline s hodnotou pKa nižšou ako 4, s výhodou nižšou ako 3, najmä potom 0.
Výhodné sú tie skupiny, kde zodpovedajúca kyselina sa vyznačuje kyslosťou (vyjadrené formou Hammetovej konštanty) najmenej rovnou kyslosti kyseliny octovej, lepšie kyslosti niektorej zo sulfónových kyselín alebo kyselín trihalogenovaných. Typicky pseudohalogenovanou skupinou je skupina perfluóralkánsulfonyloxylová, z ktorej vzniká perfluóralkánsulfonát. Výhodné pseudohalogenované skupiny možno zvoliť zo skupiny tozylovej (p-toluénsulfonyloxylovej), mezylovej (metánsulfonyloxylovej), trifluórmetylsulfonyloxylovej alebo trifluóracetoxylovej. Ako takúto odštiepiteínú skupinu možno uviesť a uvažovať i acetátovú skupinu.
Podía druhého predmetu reakčné činidlo reaguje práve tak s výhodou so zlúčeninou zo skupiny karbonylových derivátov typu ketónov, aldehydu, halogenidov kyselín či aktivovaných esterov či anhydridov za priebehu adície na karbonylovú funkciu. Tu možno uviesť ako príklady bez akéhokoľvek obmedzovacieho úmyslu aromatické aldehydy, s výhodou s 5 až 10 atómami uhlíka, kde aromatické jadro môže byt prípadne substituované alkylovou či alkoxylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinou či halogénom, ďalej cyklické ketóny, ako je cyklohexanón, neenolizovatelné ketóny aktivované vhodnou skupinou, ako je trifluórmetylacetofenón, dalej anhydridy aromatických kyselín ako je anhydrid kyseliny benzoovej.
Pokial by tu bolo riziko reakcie medzi substrátom a fluórkarboxylátom, potom môže byt výhodné nepridávať substrát alebo fluórkarboxylát za podmienok možnej dekarboxylácie daného karboxylátu (pozri podmienky vykonávania reakcie tu vyššie).
Reakčným produktom je zvyčajne v takomto prípade zodpovedajúci alkohol (napríklad vo forme alkoholátu), kde atóm uhlíka, substituovaný hydroxylovou funkciou, je substituovaný substituovanou difluórmetylovou skupinou. Tento produkt môže prípadne reagovať neskôr s reakčným činidlom alebo s východiskovou látkou v závislosti od reakčných podmienok.
Všeobecne povedané, množstvo reakčného činidla, ktoré sa použije pri postupe podlá tohto vynálezu, je dané samo sebou v závislosti od funkčnosti elektrofilného činidla.
Je potrebné upozorniť na to, že produkt z rozkladu kyseliny fluórkarboxylovej môže reagovať sám so sebou, pokial obsahuje funkciu, ktorá môže reagovať ako niektorá z funkcií, ako tu boli uvedené.
Ešte je potrebné upozorniť, že zlúčeniny s elektrofilnou funkciou, ak sa získajú vo forme kvapalín, sa môžu použiť ako také ako roztoky podlá toto vynálezu, pokial sa na tento účel hodia. S výhodou sa môže reakcia podlá tohto vynálezu vykonat i tak, že sa
a) sol fluórkarboxylovej kyseliny, ako tu už bola definovaná, zmieša
b) so zlúčeninou, obsahujúcou najmenej jednu elektrofilnú funkciu, ktorá slúži súčasne ako rozpúšťadlo i ako reakčný substrát.
Pokial sa použije reakčná zložka podlá tohto vynálezu pri reakcii so substrátom, obsahujúcim najmenej jednu elektrofilnú funkciu, potom je dôležité, aby neskôr menovaná látka rušila čo najmenej podmienky, ako tu boli popísané.
Tiež je výhodné, ak sa použije substrát dostatočne zbavený vody, alebo neobsahujúci kyslé vodíky, nahraditelné silnými bázami, ani nežiaduce nečistoty, teda všeobecne povedané látky, ktoré by mohli reagovať podobne ako tie určené pre reakčné činidlo.
Bolo možné konštatovať, že ak sú všetky podmienky všeobecne zhodné, potom výťažok derivátu predpokladanej organickej látky závisí od stupňa postupu reakcie a že sa možno stretnúť i s veľmi chabým konečným výťažkom navzdory závažnej konverzii reakčných zložiek. Bez akejkolvek snahy viazať sa na nejakú vedeckú teóriu sa zdá, ako by tu šlo o kinetiku tvorby i kinetiku degradácie získaných produktov.
Aby sme sa vyvarovali závažnej degradácie konečného produktu, a tým zaistili dobrú selektivitu reakcie, je žiaduce nesnažiť sa o dokonalú konverziu kyseliny fluórkarboxylovej ako východiskovej látky. Postup reakcie možno kontrolovať mierou transformácie (TT) kyseliny, čo je molárny pomer množstva kyseliny spotrebovanej na množstvo počiatočnej kyseliny v reakčnom prostredí, pričom tento pomer možno lahko prepočítať stanovením kyseliny, ktorá zostala v prostredí.
Pri výhodnom vyhotovení sa reakcia ovláda tak, až sa dosiahne miera transformácie zo 40 až 80 %, s výhodou 50 až 70 % a potom sa delia reakčné zložky a produkty. Tak je možné dosiahnuť selektivitu rádovo z 80 % za vyjadrenia pomerom očakávaného produktu k transformovanej kyseline fluórkarboxylovej, vyjadrené molárne.
Kvôli dosiahnutiu najlepších reakčných podmienok je možné znížiť mieru transformácie súhrou súčasnej doby trvania reakcie, povahy rozpúšťadla a prítomnosťou aditívov, ktoré majú snahu brzdiť túto transformáciu, ako sú napríklad fluoridy, resp. fluoridové ióny. Okrem toho je kinetika reakcie závislá okrem iného od reakčných partnerov (kyseliny fluórkarboxylovej a elektrofilného reakčného činidla) a reakčnú dobu možno lahko prispôsobiť z prípadu na prípad vo funkcii uvedenej kinetiky.
Pokial sa dosiahne miera požadovanej transformácie, potom možno reakčnú zmes spracovať postupom inak známym, aby sa oddelili získané látky, východiskovú zlúčeninu možno recyklovať kvôli získaniu ďalšieho množstva predpokladaného organického derivátu.
V prípade potreby možno pri delení reakčnej zmesi použiť spôsob, kedy sa reakčný produkt prevedie na prchavejši derivát, ktorý sa lahšie oddestiluje.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Ďalšie príklady popisujú bližšie postup podlá tohto vynálezu.
Príklad 1
Príprava 1-trifluórmetylbenzylalkoholu
O-cho ♦ cf3co2-k* O-?-**’ Xf ' OH
Pod dusíkom sa pridá do 26 g bezvodého dimetylformamidu 4,98 g (32,7 mmól) draselnej soli kyseliny trifluóroctovej a 2 g (18,8 mmól) benzaldehydu. Molárny pomer uvedenej kyseliny k benzaldehydu zodpovedá 1,7.
Takto pripravená reakčná zmes sa prepraví do reaktora, ktorý sa uzatvorí a reakčná zmes sa zahrieva 3,5 hodiny na 104 ’C. Po ochladení na 5 ’C sa surový reakčný produkt zriedi metylénchloridom, roztok sa premyje vodou, organický podiel sa vysuší a potom testuje chromatografiou v plynnej fáze.
Miera transformácie benzaldehydu (TT) je 50 % (mienené v moloch transformovaného benzaldehydu k mólom počiatočného benzaldehydu) a skutočný výťažok trifluórmetylbenzylalkoholu je 20 %.
Príklad 2 tr i f1uóroctovej 1, ale namiesto
Reakcia draselnej soli . kyseliny a benzaldehydu sa vykoná ako v príklade dimetylformamidu sa použije N-metylpyrolidón.
V 40 g N-metylpyrolidónu sa rozpustí 7,6 g (50 mmól) draselnej soli kyseliny trifluóroctovej a 3,2 g (30 mmól) benzaldehydu. Obsah vody v reakčnom prostredí bol pod 4 %, prepočítané na sol kyseliny trifluóroctovej. Zahrievanie na 140’C, 3,5 hod.
Spracovaním a vyhodnotením podielu surového reakčného produktu, ako v príklade 1, sa zistí miera transformácie benzaldehydu 55 %, výťažok 1-trifluórmetylbenzaldehydu je 15 %.
Príklad 3
Reakcia draselnej soli kyseliny trifluóroctovej a benzaldehydu sa vykoná ako v príklade 1, ale dimetylformamid sa nahradí acetonitrilom. Takže v 25 ml tohto rozpúšťadla sa rozpustia 2 g benzaldehydu a 4,75 g draselnej soli kyseliny trifluóroctovej, reakčná zmes sa zahrieva 3,5 hodín na 140 ’C. Po spracovaní a vyhodnotení reakčného produktu sa zistí miera transformácie benzaldehydu 53 %, výťažok 1-trifluórmetylbenzaldehydu je 2,5 %. Hlavným produktom tejto reakcie je nitril kyseliny škoricovej v izoméroch Z i E. Táto látka vznikla kondenzáciou aniónu acetonitrilu s benzaldehydom s nasledujúcou dehydratáciou.
Z tohto príkladu je jasne zrejmé, že použité rozpúšťadlo nesmie obsahovať príliš kyslé protóny.
Príklad 4
Za podmienok z príkladu 1 sa vykoná reakcia 5,05 g (32,7 mmól) draselnej soli kyseliny trifluóroctovej a 2,5 g (20,2 mmól) p-fluórbenzaldehydu v 25 ml dimetylformamidu.
Po vykonaní reakcie sa zistí plynovou chromatografiou miera premeny p-fluórbenzaldehydu 75 %, výťažok 1-trifluórmetyl-p17 fluórbenzylalkoholu 2 % či mierne menej.
Reakčným produktom je z najväčšej miery produkt adície trifluórmetylkarbinolátu ako medziproduktu na p-fluórbenzaldehyd.
Z tejto reakcie je jasné, že použitý elektrofil má viac reaktívnych funkcií, takže môžu prebehnúť sekundárne reakcie.
Príklad 5
Pripraví sa reakčná zmes 1,43 g (9,44 mmól) draselnej soli kyseliny trifluóroctovej a 0,55 g (5,6 mmól) cyklohexanónu zriedená pridaním 6,4 g dimetylformamidu a zahrieva sa 5,5 hodín na 140 ’C. Po hydrolýze sa vyhodnotí výsledok plynovou chromatograf iou:
výsledok transformácie %
celkový výtažok
Hlavné produkty pri tejto reakcii sú výsledkom kondenzácie cyklohexanónu s dalšou molekulou tejto látky s následnou dehydratáciou v zmysle reakcií:
celkový výťažok = 40 %
Z tejto reakcie je jasne zrejmé, že pokiaľ elektrofil obsahuje enolizovateľnú funkciu, môžu prebehnúť sekundárne reakcie.
Príklad 6
Reakcia trifluórmetylacetofenónu s draselnou soľou kyseliny trifluóroctovej
V prostredí 6,5 g dimetylformamidu g (5,7 mmól) draselnej soli kyseliny g (3,56 mmól) trifluórmetylacetofenónu 140’C. Po ochladení a hydrolýze chromátogra f i ou:
sa zahrieva zmes 0,87 trifluóroctovej a 0,62
5,3 hod. na teplotu bolo zistené plynovou podiel transformácie
% celkový výťažok
%
Rovnakú reakciu možno vykonať namiesto v dimetylformamide v prostredí N-metylpyrolidónu.
Príklad 7
Reakcia anhydridu kyseliny benzoovej a draselnej soli kyseliny trifluóroctovej
Zmes 0,81 g (5,32 mmól) draselnej soli kyseliny trifluóroctovej a 0,7 g (3,1 mmól) anhydridu kyseliny benzoovej sa v prostredí 6,15 g N-metylpyrolidónu zahrieva 5,5 hodín na 140 ’C. Po hydrolýze sa vyhodnotí reakčné prostredie plynovou chromatografiou s týmito výsledkami:
miera transformácie použitého anhydridu = 100 % o
celkový výťažok C6H5 cf3 = 10 %
celkový výťažok C6H5 < )H r· T? = 20 %
• < cf3 -F3
« celkový výťažok C6H5 - .0 'NMe2 = 30 %
Trifluórmetylkarbino1 (tretia látka schémy tu vyššie) je
produktom trifluórmetylácie trifluórmetylacetofenónu, ktorý vznikol takto (ako medziprodukt):
Ν,Ν-dimetylbenzamid je produktom reakcie po degradácii
dimetylformamidu, vzniká tým dimetylamín a ten reaguje
s anhydridom kyseliny benzoovej:
\ / -ľ-' ► NH + Z CO
/ \ (c6H5co)2o — 0 -* c6H5< NMe2 + c6h5cooh
Reakciu anhydridu kyseliny benzoovej s draselnou soľou kyseliny trifluóroctovej možno vykonať v dimetylformamide.
Príklad 8
Reakcia difenyldisulfidu CgHgSSCgHg s draselnou soľou kyseliny trifluóroctovej
Zmes 0,83 (5,46 mmól) draselnej soli kyseliny trifluóroctovej a 0,6 g (2,75 mmól) difenyldisulfidu sa v prostredí 6,2 g dimetylformamidu zahrieva 6 hod. na 140 ’C.
Po hydrolýze sa zistí plynovou chromatografiou a za použitia NMR-spektier 19F:
Celková transformácia difenyldisulfidu = 67 %
Celkový výťažok CgH5SCF3 = 84 %.
Rovnako tak možno reakciu vykonať v N-metylpyrolidóne.
Porovnávací príklad
Pri vykonaní postupu podľa príkladu 8, ale s dodatočným pridaním molárne 20 % jodidu medného, prepočítané na počiatočný výťažok 5,46 ml draselnej soli kyseliny trifluóroctovej dôjde k absolútnemu inhibovaniu reakcie, teda trifluórmetylácie difenyldisulfidu.
Príklad 9
Reakcia draselnej soli kyseliny trifluóroctovej s di-(p-nitrofenyl)-disulfidom
Opakovaním postupu z príkladu 8 za použitia zmesi 0,82g (5,39 mmól) uvedenej soli a 0,83 g (2,7 mmól) uvedeného disulfidu v prostredí 7 g dimetylformamidu sa získa surová reakčná zmes, obsahujúca okrem východiskového disulfidu p-nitrotiotrifluórmetylbenzén °2n c6h5scf3
Príklad 10
Reakcia benzyltiokyanátu s draselnou solou kyseliny trifluóroctovej
Zmes 0,42 g (2,8 mmól) prvej látky a 0,67 g (4,45 mmól) uvedenej draselnej soli sa zahrieva v prostredí 5 g dimetylformamidu 3 hod. na 140 “C.
Po hydrolýze sa zistí plynovou chromatografiou:
Miera transformácie CgH5CH2SCN 100 %
Celkový výťažok C6H5“CH2SCF3 36 %
Reakciu možno s podobnými výsledkami vykonať v N-metylpyrolidóne.

Claims (19)

1. Reakčné činidlo, nukleofilné, vhodné na naviazanie substituovanej difluórmetylovej skupiny na zlúčeninu, obsahujúcu najmenej jednu elektrofilnú funkciu, vyznačujúce sa tým, že obsahuje:
a) fluórkarboxylovú kyselinu vzorca Ea-CF2~COOH, kde Ea znamená atóm alebo skupinu, priťahujúcu elektróny, a to najmenej čiastočne zmydelnenú organickým alebo anorganickým katiónom, a
b) aprotické polárne rozpúšťadlo, pričom obsah uvolnitelných protónov v rôznych zložkách, počítajúc do toho i nečistoty, je najviac rovný polovici molárnej koncentrácie danej fluórkarboxylovej kyseliny.
2. Reakčné činidlo podlá nároku 1 vyznačujúce sa tým, že daným polárnym aprotickým rozpúšťadlom je zlúčenina, obsahujúca najmenej jednu elektrofilnú funkciu.
3. Reakčné činidlo podlá nároku 1 alebo 2 vyznačujúce sa tým, že daný obsah protónov je najviac rovný 10 % počiatočnej molárnej koncentrácie danej soli kyseliny fluórkarboxylovej.
4. Reakčné činidlo podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým, že obsah vody takisto je nižší ako 10%, prepočítané na molárnu koncentráciu danej fluórkarboxylovej kyseliny.
5. Reakčné činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým, že obsah prechodných kovov s najmenej dvoma stavmi mocenstva takisto je nižší ako 1 000 ppm molárnych, to v prepočte na danú soľ kyseliny fluórkarboxylovej.
6. Reakčné činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým, že obsah kovov 8. stĺpca periodickej sústavy prvkov je nižší ako 100 ppm molárne v pomere k danej soli kyseliny fluórkarboxylovej.
7. Reakčné činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým , že obsah iónového fluóru, vyjadrený formou ekvivalentu, je najviac rovný molárnej koncentrácii danej soli kyseliny fluórkarboxylovej na začiatku.
8. Reakčné činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým , že donorový index daného aprotického polárneho rozpúšťadla je medzi 10 až 30.
9. Reakčné činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým , že akceptorový index daného rozpúšťadla je nižší ako 20.
10. Reakčné činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým , že hodnota pKa, zodpovedajúca prvej acidite daného rozpúšťadla je rovná najmenej 20.
11. Reakčné činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým , že obsahuje cyklický oddelovací éter, tzv. crown ether.
12. Reakčné činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým , že daný atóm či skupina, priťahujúce elektróny, má Hammetovu konštantu najmenej rovnú 1.
13. Reakčné činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov s tým, že daná kyselina je zvolená zo skupiny zlúčenín vzorca 1 x-cf2-cooh (1) kde X znamená halogén a zo zlúčenín vzorca 2
R-G-CF2-COOH (2) kde R-G znamená nitrilovú skupinu alebo G znamená skupinu =C=0, =S=0 či -(CF2)n-, kde n znamená 1 alebo číslo vyššie a R znamená indiferentný organický či anorganický zvyšok.
14. Reakčné činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým , že daná kyselina alebo soľ fluórkarboxylovej kyseliny je dokonale rozpustná v reakčnom prostredí.
15. Reakčné činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým , že danou soľou kyseliny je soľ alkalického kovu, teda soľ sodná, draselná, rubídna, cézna alebo soľ francia alebo kvartérna amóniová soľ.
16. Reakčné činidlo podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým , že použité rozpúšťadlo patrí do skupiny N-disubstituovaných amidov, počítajúc do toho tetrasubstituované deriváty močoviny i monosubstituované laktámy, étery cyklické či acyklické a benzonitril.
17. Použitie reakčného činidla podľa nárokov 1 až 16, na naviazanie substituovanej difluórmetylovej skupiny na zlúčeninu s najmenej jednou elektrofilnou skupinou.
18. Použitie podľa s elektrofilnou funkciou je alebo pseudohalogenovaných zlúčenín, najmä potom sulfonylhalogenidov čfalej nároku 17, zvolená derivátov pričom daná zlúčenina zo skupiny halogenovaných organických sírnych sulfenyl-, sulfinyl- alebo disulfidov, tiokyanatanov a karbonylderivátov, hlavne ketónov, aldehydov, halogenidov kyselín, aktivovaných esterov a anhydridov.
19. Použitie podlá ktoréhokoľvek z nárokov 17 a 18, pričom daná zlúčenina, obsahujúca najmenej jednu elektrofilnú funkciu, neobsahuje vodík, nahradítelný silnou bázou.
SK370-96A 1995-03-24 1996-03-20 An reagent and its use for binding substituted difluoromethyl group on a compound having at least one electrophilic group SK37096A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9503512A FR2732010B1 (fr) 1995-03-24 1995-03-24 Reactif et procede utiles pour greffer un groupement difluoromethyle substitue sur un compose comportant au moins une fonction electrophile
FR9515763A FR2743065B1 (fr) 1995-12-29 1995-12-29 Reactif et procede utiles pour greffer un groupement difluoromethyle substitue sur un compose comportant au moins une fonction electrophile

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK37096A3 true SK37096A3 (en) 1997-07-09

Family

ID=26231834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK370-96A SK37096A3 (en) 1995-03-24 1996-03-20 An reagent and its use for binding substituted difluoromethyl group on a compound having at least one electrophilic group

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5756849A (sk)
EP (1) EP0733614B2 (sk)
JP (1) JP4450875B2 (sk)
KR (1) KR100436787B1 (sk)
CN (1) CN1150148C (sk)
AT (1) ATE201393T1 (sk)
AU (1) AU4822896A (sk)
BR (1) BR9601109A (sk)
CA (1) CA2172450A1 (sk)
CZ (1) CZ85596A3 (sk)
DE (1) DE69612899T3 (sk)
DK (1) DK0733614T3 (sk)
ES (1) ES2157407T5 (sk)
HU (1) HU217027B (sk)
IL (1) IL117534A0 (sk)
PL (1) PL313435A1 (sk)
PT (1) PT733614E (sk)
RO (1) RO117911B1 (sk)
RU (1) RU2204545C2 (sk)
SK (1) SK37096A3 (sk)
TR (1) TR199600234A1 (sk)
UA (1) UA45324C2 (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19824488A1 (de) * 1998-06-02 1999-12-09 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Perfluoralkyl-aryl-sulfiden und neue Perfluoralkyl-aryl-sulfide
ES2274005T3 (es) 2001-01-26 2007-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Inhibidores de malonyl-coa decarboxilasa usados como moduladores metabolicos.
ES2284817T3 (es) 2001-01-26 2007-11-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Procedimientos para el tratamiento de enfermedades con inhibidores de la malonil coa descarboxilasa.
CN101596191B (zh) 2001-01-26 2011-06-15 中外制药株式会社 用作代谢调节剂的丙二酰基辅酶a脱羧酶抑制剂
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
BR0207408A (pt) 2001-02-20 2004-02-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azóis como inibidores de malonil-coa decarboxilase úteis como moduladores metabólicos
FR2827285B1 (fr) * 2001-07-10 2003-12-05 Rhodia Chimie Sa Reactif et procede pour la perfluoroalcoylation
US6803477B2 (en) 2001-11-29 2004-10-12 University Of Southern California Magnesium mediated preparation of fluorinated alkyl silanes
ATE400272T1 (de) 2003-08-01 2008-07-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Piperidin-verbindungen als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
EP1658071B1 (en) 2003-08-01 2008-09-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoguanidine-based azole compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
JP4727579B2 (ja) 2003-08-01 2011-07-20 中外製薬株式会社 マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤として有用なシアノアミド化合物
ES2353306T3 (es) 2003-08-01 2011-03-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de la malonil-coa-descarboxilasa.
US7710197B2 (en) * 2007-07-11 2010-05-04 Axiom Microdevices, Inc. Low offset envelope detector and method of use
US11028105B2 (en) 2018-06-29 2021-06-08 The Regents Of The University Of Michigan Difluoromethyl and difluoromethylene transfer reagents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808748A (en) * 1985-12-12 1989-02-28 Ethyl Corporation Trifluoromethylation process
US4822904A (en) * 1985-12-12 1989-04-18 Ethyl Corporation Perfluoroalkylation process
US4990699A (en) * 1988-10-17 1991-02-05 Ethyl Corporation Perfluoroalkylation process

Also Published As

Publication number Publication date
ATE201393T1 (de) 2001-06-15
ES2157407T5 (es) 2010-04-20
MX9601075A (es) 1997-07-31
CN1150148C (zh) 2004-05-19
DE69612899T3 (de) 2010-06-10
DE69612899T2 (de) 2001-10-11
KR100436787B1 (ko) 2004-09-18
RO117911B1 (ro) 2002-09-30
PL313435A1 (en) 1996-09-30
PT733614E (pt) 2001-08-30
HU217027B (hu) 1999-11-29
HU9600724D0 (en) 1996-05-28
ES2157407T3 (es) 2001-08-16
JPH08319251A (ja) 1996-12-03
TR199600234A1 (tr) 1997-03-21
CZ85596A3 (en) 1996-10-16
HUP9600724A1 (en) 1997-04-28
BR9601109A (pt) 1998-01-06
EP0733614B1 (fr) 2001-05-23
RU2204545C2 (ru) 2003-05-20
US5756849A (en) 1998-05-26
DE69612899D1 (de) 2001-06-28
CN1137508A (zh) 1996-12-11
JP4450875B2 (ja) 2010-04-14
UA45324C2 (uk) 2002-04-15
AU4822896A (en) 1996-10-03
KR960034146A (ko) 1996-10-22
CA2172450A1 (fr) 1996-09-25
IL117534A0 (en) 1996-07-23
DK0733614T3 (da) 2001-09-10
EP0733614A1 (fr) 1996-09-25
EP0733614B2 (fr) 2010-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK37096A3 (en) An reagent and its use for binding substituted difluoromethyl group on a compound having at least one electrophilic group
JPS5843934A (ja) ペルフルオロ化合物およびその製造方法
US6329529B1 (en) Nitrogen-based halogenating agents and process for preparing halogen-containing compounds
EP1306369B1 (en) Novel sulfur compounds and intermolecular compounds containing the same as the component compound
US6464895B2 (en) Reagent and process which are useful for grafting a substituted difluoromethyl group onto a compound containing at least one electrophilic function
SK286140B6 (sk) Reakčné činidlo na použitie pri príprave derivátov organických zlúčenín s oxidovanou sírnou skupinou a fluorovaných a spôsob ich prípravy
DE4230466A1 (de) Verfahren zur katalytischen Herstellung von Kondensationsprodukten des Formaldehyds
Barbero et al. o-Benzenedisulfonimide: An Organic Reagent and Organocatalyst of Renewed Interest
RU2192414C2 (ru) Способ введения замещенной дифторметильной группы
Tang et al. Indirect Construction of the OCF3 Motif
JP2018076289A (ja) ハロゲン化ベンゼン誘導体の製造方法
MXPA96001075A (en) Reagent and procedure useful for grafting a trifluorometry group substituted on a compound that has at least one functional group electrofil
EP0044647A2 (en) Synthesis of a pyridine-1-oxide herbicide and intermediates therefor
JPH09173856A (ja) 有機化合物の転化触媒
WO1998008785A1 (de) Bromierung von aromatischen verbindungen mit ozon
DE112020000596T5 (de) Herstellungsverfahren für chlorbenzolverbindung
DE10309645A1 (de) Verfahren zur Herstellung von a-(3-Arylthio)-acetophenonen
EP0286889A1 (de) Verfahren zur Herstellung von ortho-substituierten Arylcarboximido-estern
WO2002092557A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-trifluormethoxy-benzolsulfonamid
DE102007052313A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Phenoxyacetalen und den daraus korrespondierenden 2-Phenoxycarbaldehyden
DE1212961B (de) Verfahren zur Herstellung schwefel- und stickstoffhaltiger salzartiger Verbindungen
DE4120192A1 (de) Verfahren zur herstellung von halogenierten anilinen
CZ20001413A3 (cs) Způsob přípravy aromatických sloučenin substituovaných terciární nitrilovou skupinou