DE69415793T3

DE69415793T3 - Verfahren zur herstellung von vorgefüllten kunststoffspritzen

Info

Publication number: DE69415793T3
Application number: DE69415793T
Authority: DE
Inventors: Gayle Middlesex HEFFERNAN; Allen East Brunswick WELSHER
Original assignee: Bracco International BV
Current assignee: Bracco International BV
Priority date: 1993-11-03
Filing date: 1994-10-20
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2014-10-21
Also published as: WO1995012482A1; KR960700140A; ES2126784T5; US20050017415A1; AU678610B2; IL111399A0; AU7821594A; ATE394211T1; CN1115973A; US20110017347A1; CA2151482A1; ZA948179B; IL111399A; DK0680401T4; JPH08505334A; CN1051953C; DK0862979T3; EP0862979B1; EP0680401A1; US20030132547A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Herstellung vorgefüllter Kunststoffspritzen, und vorzugsweise für die Herstellung von Kunststoffspritzen, die mit diagnostischen Kontrastmitteln vorgefüllt sind.
Hintergrund der Erfindung
Kunststoffspritzen, die mit flüssigen oder halbfesten Materialien für die Diagnose und/oder Behandlung medizinischer Beschwerden vorgefüllt sind, finden Verwendung in der Pharmazeutik. Wie ohne weiteres zu verstehen ist, ist es wünschenswert, daß solche Spritzen minimale Mengen an Pyrogenen und lebensfähigen oder nicht-lebensfähigen Partikeln enthalten.
Verfahren zur Herstellung vorgefüllter Kunststoffspritzen sind früher bereits offenbart worden. Zum Beispiel beschreibt das US-Patent Nr. 4 718 463 ein Verfahren zur Herstellung vorgefüllter Plastikspritzen, bei denen man neben anderen Schritten den Spritzenzylinder mit einer Vielzahl an Wasserstrahlen wäscht, um Fremdkörper und Pyrogene aus dem Zylinder zu entfernen, gefolgt vom Zusammenbau und Füllen der Spritze und terminalem Autoklavieren, bei dem die gefüllte Spritze und ihr Inhalt sterilisiert werden.
In dem Dokument EUROPEAN PLASTIC NEWS, 18 [8] (1991), 24-25 (D1) wird das Strangpressen von medizinischen Kunststoffteilen offenbart, einschließlich von Körpern für Wegwerfspritzen und Nadelnaben, unter sterilen Luftbedingungen und bei Überwachung der Kontaminierung durch Partikel von den arbeitenden Teilen der Maschine.
In dem Dokument PLASTICS SOUTHERN AFRICA 21 [4] (1991), 10, (D2), wird das Spritzgießen von Polyalkylen-Wegwerfspritzen unter Reinraumbedingungen offenbart. Nachdem die Spritzen aus den so hergestellten Teilen zusammengesetzt worden sind, werden die vervollständigten Spritzen auf gewöhnliche Art sterilisiert.
PLAST EUROPE; März 1992, zeigt einen allgemeinen Überblick über das Spritzgießen unter Reinraumbedingungen in verschiedenen Industrien und deutet die Möglichkeit an, Reinraumaumklassen 100 und 1000 zu erreichen. Zur Herstellung gemäß Klasse 100 gibt der Artikel lediglich an, daß diese nur unter unbemannten Bedingungen zu erreichen ist.
US 5 141 430 offenbart eine Spritzgießvorrichtung, die eine Weißraumumgebung innerhalb der Formhöhlung erhält. Die offenbarte Vorrichtung soll für die Herstellung von digitalen Audiokompaktdiscs und zum Formen von leeren medizinischen Spritzen geeignet sein.
Im Hinblick auf die obigen Ausführungen ist es besonders wünschenswert, ein Verfahren zur Verfügung zu haben, bei dem man vorgefüllte Plastikspritzen unter so sauberen Bedingungen herstellen kann, daß eine abschließende Sterilisierung der vervollständigten und gefüllten Spritzen optional ist.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung, wie in den anhängenden Ansprüchen offenbart, ist in der Lage, solche Ansprüche zu erfüllen.
Zusammenfassung der Erfindung
Kurz zusammengefaßt umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung vorgefüllter Kunststoffspritzen unter Bedingungen, die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Teilchen sind, wobei die Spritzen als hauptsächliche Komponenten einen Zylinder mit einer Tülle und einem offenen Ende gegenüber der Tülle, einem Verschluß für die Tüllenspitze und einen Kolben aufweisen, der in dem Zylinder gleitet, die folgenden Schritte, bei denen

(a) man geeignete Kunststoffe zu dem Spritzenzylinder, zu der Spritzentülle und zu den Bestandteilen des Spitzenverschlusses formt;
(b) man den Spitzenverschluß an der Tülle anbringt;
(c) man den Zylinder mit injizierbarem, diagnostisch oder medizinisch geeignetem Material füllt;
(d) man den Kolben in das offene Ende des Zylinders einbringt.

Um die oben beschriebenen Sterilitäts- und Reinheitsbedingungen zu erfüllen, werden mindestens der Zylinder, die Tülle oder die Komponenten des Spitzenverschlusses unter Klasse 100 Bedingungen (SI = M 3.5) geformt, um eine Kontamination mit lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Partikeln zu vermeiden, und unter Klasse MCB-3 Bedinungen oder besser, um lebensfähige Partikel zu vermeiden, und wobei der Gehalt an Gram-negativen Mikroorganismen weniger als 35,3 cfu/m³ (1 cfu/ft³) ist.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung, bei dem mindestens eine der oben genannten Komponenten, vorzugsweise mindestens der Zylinder, unter Bedingungen geformt wird, die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Partikeln sind, gestatten es, durch das Vermeiden der Notwendigkeit weiterer Behandlungsschritte, wie dem Waschen mit Wasser, eine vorgefüllte Kunststoffspritze auf eine weniger beschwerliche und effizientere Weise als mit bekannten Verfahren herzustellen. Obwohl die Komponente(n), die unter Bedingungen geformt wurde(n), die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebenden und nicht-lebenden Partikeln sind, gegebenenfalls nach dem Formen beispielsweise durch Waschen mit Wasser behandelt werden können, können solche anschließenden Schritte durch die Verwendung des vorliegenden Verfahrens umgangen oder in ihrer Intensität oder Dauer vermindert werden.
Vorzugsweise werden die Komponente(n), die in Übereinstimmung mit Schritt (a) unter Bedingungen geformt wurden, die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Partikeln sind, unter reinen Bedingungen aufbewahrt, bis sie zu einer Spritze zusammengebaut werden. In diesem Zusammenhang ist es weiter bevorzugt, die reinen Bedingungen mindestens solange aufrechtzuerhalten, bis die Spritze vollständig zusammengebaut ist (beispielsweise wird die teilweise zusammengebaute Spritze unter reinen Bedingungen aufbewahrt). In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung daher ein Verfahren für die Herstellung einer vorgefüllten Plastikspritze zur Verfügung, bei dem die Spritze den oben erwähnten Zylinder, Spitzenverschluß und Kolben enthält, bei dem

(a) (i) man einen Zylinder zur Verfügung stellt, der unter Bedingungen geformt wird, die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Partikeln sind, und einen Spitzenverschluß und/oder einen Kolben zur Verfügung stellt, der auch unter Bedingungen geformt ist, die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Partikeln sind; und (ii) man den Zylinder und den Spitzenverschluß und/oder den Kolben unter sauberen Bedingungen aufbewahrt, um sie in Schritt (b) zu verwenden; und
(b) man die Spritze füllt und zusammenbaut.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Herstellung einer vorgefüllten Plastikspritze zur Verfügung, bei dem die Spritze den oben genannten Zylinder, Spitzenverschluß und Kolben enthält, bei dem

(a) (i) man einen Zylinder zur Verfügung stellt, der unter Bedingungen geformt ist, die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Partikeln sind, und einen Spitzenverschluß und/oder einen Kolben zur Verfügung stellt, der auch unter Bedingungen geformt ist, die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Partikeln sind; und (ii) man den Zylinder und den Spitzenverschluß und/oder Kolben unter sauberen Bedingungen aufbewahrt, um sie in Schritt (b) zu verwenden; und
(b) man die Spritze füllt und zusammenbaut, wobei (i) man den Spitzenverschluß an der Tülle des Zylinders anbringt; (ii) man die Anordnung aus Zylinder und Spitzenverschluß mit Flüssigkeit oder halbfester Masse durch das offene Ende des Zylinders füllt, wobei das offene Ende sich gegenüber der Tülle des Zylinders befindet; und (iii) man den Kolben in das offene Ende des Zylinders einbringt; und
(c) man gegebenenfalls die zusammengebaute Spritze und ihre Bestandteile sterilisiert.

Kurze Beschreibung der Figuren
1 ist ein Schnittbild einer vorgefüllten Kunststoffspritze, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt wurde.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Eine bevorzugte Ausführungsform einer vorgefüllten Kunststoffspritze, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt wurde, wird in 1 gezeigt. Wie aus 1 ersichtlich ist, hat der Zylinder 1 eine Tülle 2, an die ein Spitzenverschluß 3 angebracht ist und, am gegenüberliegenden Ende 4, einen Stempel (oder Kolben) 5. Der Kolben kann gedrückt werden, um den flüssi gen oder halbfesten Inhalt 6 aus der Spritze durch die Tülle herauszudrücken.
Erfindungsgemäß wird mindestens eine Spritzenkomponente, vorzugsweise mindestens der Zylinder, unter Bedingungen geformt, die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Partikeln sind. Der Ausdruck "geformt unter Bedingungen die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Partikeln sind", wie hier verwendet, bezeichnet das Formen unter Bedingungen, die im Hinblick auf die Partikel SI = M 3.5 Bedingungen (Klasse 100) erfüllen oder übertreffen (Federal Standard No. 209E, "Airborne Particulate Cleanlinesss Classes in Cleanrooms and Clean Zones, genehmigt durch die General Services Administration (11. Sept. 1992), das durch Bezug hier aufgenommen wird), und im Hinblick auf Mikroben die Klasse MCB-3 Bedingungen erfüllen oder übertreffen (Pharmacopeial Forum, Band 18, Nummer 5, Seiten 4048 bis 4054, In-Process Revision, The United States Pharmacopeial Convention, Inc. (Sept.-Okt. 1992), das durch Bezug hier aufgenommen wird), und wobei zusätzlich der mikrobielle Gehalt an Gram-negativen Mikroorganismen kleiner als 35,3 cfu/m³ Luft (1 cfu (koloniebildende Einheit, colony forming unit) pro Kubikfuß) ist (und vorzugsweise auch pro 30 cm² der Oberfläche). Klasse MCB-3 Bedingungen und/oder der oben erwähnte Gehalt an Gram-negativen Organismen können aufrechterhalten werden, indem man beispielsweise Proben entnimmt, um den Gehalt an vorhandenen Mikroben zu bestimmen, und desinfiziert oder andere Kontrollverfahren wie erforderlich durchführt (z.B. durch Oberflächenkontakt mit Alkohol, phenolischen Germiziden wie "germ warfare", oder Chloritsalzen wie Natriumchloritsalzen (z.B. "Expore")). Es ist dem Fachmann klar, daß "Erfüllen oder Übertreffen" einen Grad an Sauberkeit bezeichnet, der gleich dem oder größer als der Standard ist, auf den Bezug genommen wird.
Im Hinblick auf Partikel bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "geformt unter Bedingungen, die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Partikeln sind" vorzugsweise das Formen unter Bedingungen, die Klasse 100 Bedingungen erfüllen oder übertreffen (siehe den oben genannten Federal Standard Nr. 209E). Im Hinblick auf Mikroben bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "geformt unter Bedingungen die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Partikeln sind" vorzugsweise das Formen unter Bedingungen, die Klasse MCB-2 Bedingungen erfüllen oder übertreffen (siehe das oben erwähnte Pharmacopeial Forum) und besonders bevorzugt, die Klasse MCB 1 Bedingungen erfüllen oder übertreffen (siehe das oben erwähnte Pharmacopeial Forum).
Zusätzlich zur Durchführung des Formschrittes unter Bedingungen, die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebenden und nicht-lebenden Partikeln sind (d.h. unter den oben beschriebenen klassifizierten Bedingungen), ist die Verwendung einer erhöhten Temperatur und/oder eines erhöhten Druckes während des Formens bevorzugt, beispielsweise einer Temperatur und/oder eines Drukes, bei der oder dem Pyrogene, falls vorhanden, teilweise oder vollständig während des Formens zerstört werden. Außerdem kann das Ausgangskunststoffmaterial vor dem Formen, falls gewünscht, behandelt werden, beispielsweise mit wäßrigen (z.B. Wasser für die Injektion) oder organischen Waschagenzien gewaschen, und/oder sterilisiert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Ethylenoxid oder durch Bestrahlung.
Vorzugsweise wird, wie oben beschrieben, eine Komponente, die unter Bedingungen geformt wurde, die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Partikeln sind, vor dem Zusammenbau unter reinen Bedingungen aufbewahrt. "Reine Bedingungen" schließen die oben definierten Bedingungen ein, die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebenden und nicht-lebenden Partikeln sind, können aber auch andere bekannte Bedingungen zum Beibehalten der Reinheit einschließen, wie den Einschluß in eine versiegelte Reinraumtasche oder eine Schutzhülle zum Lagern.
Eine Spritzenkomponente, die unter Bedingungen gemäß Schritt (a) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung geformt wurde, kann zur Verfügung gestellt werden, welche im wesentlichen frei ist von Pyrogenen und lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Partikeln und welche für den Zusammenbau zu einer sterilen Spritze mit geringer oder ohne weitere Behandlung der Komponente vor dem Zusammenbau geeignet ist. Daher kann beispielsweise eine Komponente wie der Zylinder, der unter den Bedingungen von Schritt (a) des vorliegenden Verfahrens geformt wurde, ohne Waschen mit Wasser in die Spritze eingebaut werden. Wenn gewünscht, kann jedoch gegebenenfalls eine weitere Behandlung im Anschluß an das Formen durchgeführt werden.
In diesem Zusammenhang kann jede der Spritzekomponenten, einschließlich sowohl derjenigen, die unter den Bedingungen von Schritt (a) des vorliegenden Verfahrens geformt wurden, als auch derjenigen, die unter anderen Bedingungen ("nicht-klassifizierte Bedingungen") geformt wurden, nach dem Formen gegebenenfalls gemäß einem oder mehreren der folgenden Schritte behandelt werden, bei denen

(1) man die Komponente mit einem Gas bebläst, besonders mit steril filtrierter (z.B. durch einen 0,2 μm Filter filtrierter) und/oder deionisierter (erleichtert eine Verminderung der elektrostatischen Anziehung von Partikeln durch die geformten Komponente) Luft, um Feinstaub zu entfernen;
(2) man die Komponente schmiert, z.B. durch Behandlung mit einem Silikonschmiermittel;
(3) man die Komponente mit einem anorganischen (z.B. Wasserstoffperoxid oder Wasser) und/oder organischem (z.B. Freon) Waschmittel wäscht, und gegebenenfalls die Komponente spült, beispielsweise mit Wasser;
(4) man die Komponente sterilisiert, beispielsweise durch Kontakt mit einem antimikrobiellen Agens (beispielsweise Wasserstoffperoxid (z.B. in flüssiger oder dampfförmiger Form) oder Ethylenoxid), durch Verwendung von Strahlung (besonders Gamma-Strahlung) und/oder durch Autoklavieren (beispielsweise durch Verwendung von Dampf bei Temperaturen von 122 bis 124°C und Drücken von 33 bis 35 psia); und/oder
(5) man die Komponente zur Lagerung oder zum Transport herrichtet, beispielsweise durch Einbringen der Komponente in einem versiegelten Reinraumbeutel, in Fällen, bei denen sie nicht direkt nach der Bildung verwendet werden soll.

Bevorzugte Verfahren für die Herstellung des Zylinders
Der Spritzenzylinder kann aus jedem geeigneten Kunststoff hergestellt werden, und ist vorzugsweise aus Polyolefin hergestellt, einschließlich von Polyolefinepolymeren, Copolymeren und Mischungen, besonders Polypropylen oder Mischungen desselben mit Polyethylen, oder Olefinpolymeren und Copolymeren, die Methylpenten enthalten, oder ähnlichen Polyolefinen.
Vorzugsweise ist der Zylinder spritzgegossen, beispielsweise durch Verwendung einer Spritzgießvorrichtung unter Bedingungen, die dem Fachmann zum Schmelzen und Formen von Kunststoffen bekannt sind (z.B. Spritzgießen von Polypropylenpellets zu Spritzenzylindern durch Schmelzen bei 400 bis 520°F (0,75 bis 3 Minuten) bei 1000 bis 1200 psi).
Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Spitzenverschlüssen
Der Spitzenverschluß der Spritze kann aus jedem geeigneten Kunststoff hergestellt werden, und ist vorzugsweise aus flexiblen Gummielastomeren hergestellt wie natürlichem Gummi, Butyl- oder Halobutylgummi oder Mischungen davon. Der Spitzenverschluß kann gegossen, vorzugsweise spritzgegossen oder kompressionsgegossen werden, beispielsweise durch Verwendung einer Spritzgieß- oder Formpreßvorrichtung unter Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind. Die Vorrichtung kann beispielsweise durch den Fachmann auf der Basis des verwendeten Elastomers einfach ausgesucht werden.
Bevorzugte Verfahren für die Herstellung des Kolbens
Der Kolben kann von jeder geeigneten Art sein, wie z.B. ein Kolben, der durch eine Stange oder einen Stiel für die Handinjektion des Spritzeninhalts bedient werden kann, oder ein Kolben, der durch einen Motorinjektor zur mechanischen Injektion des Spritzeninhalts bedienbar ist.
Der Kolben kann aus einem, zwei oder mehrere Stücken hergestellt werden. Der Kolben kann beispielsweise eine Einstückkomponente sein, oder eine zweiteilige Komponente, die aus einem Kernstück und einem flexiblen Außenstück besteht, das an dem Kernstück angebracht ist oder auf oder über das Kernstück paßt (um es z.B. dem Kolben zu gestatten, den Spritzenzylinder abzudichten). Im letzteren Fall ist das Kernstück vorzugsweise aus einem relativ harten Kunststoff wie Polyolefin (z.B. Polypropylen) oder Polycarbonat hergestellt, und das flexible Außenstück ist vorzugsweise aus einem flexiblen Gummielastomer hergestellt, beispielsweise aus den Materialien, die oben im Hinblick auf den Spitzenverschluß beschrieben sind. Die beiden Teile können vorher zusammengebaut werden, um den Kolben vor dem Einbringen in den Zylinder herzustellen. Jedes der einzelnen Teile des Kolbens kann wie oben beschrieben geformt und gegebenenfalls behandelt werden.
Bevorzugte Verfahren für den Zusammenbau der Spritze
In einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens wird der Spitzenverschluß durch Befestigen an dem Zylinder angebracht, vorzugsweise automatisch. Das Füllen kann dann beispielsweise durch Verwendung einer automatischen Füllvorrichtung durchgeführt werden. Die Spritze kann mit jeder geeigneten Flüssigkeit (z.B. einer Lösung oder Suspension) oder halbfesten Masse (z.B. einer Paste, Creme oder Salbe) gefüllt werden. Vorzugsweise ist die Spritze mit einem flüssigen diagnostischen Agens gefüllt, das für die Injektion geeignet ist, beispielsweise, einem Kontrastmittel wie ProHance^TM (Gadoteridol) oder Isovue^® (Iopamidol).
Die Flüssigkeit oder fließfähige Masse kann dann durch Einsetzen des Kolbens versiegelt werden, gegebenenfalls gefolgt durch einen abschließenden Sterilisationsschritt. Die Sterilisation wird ggf. vorzugsweise durch Dampfautoklavieren bewirkt. Bevorzugte Temperaturen für das Dampfautoklavieren reichen von ungefähr 120 bis 124°C; bevorzugte Drücke reichen von ungefähr 44 bis 53 psia. Es ist besonders bevorzugt, einen Drucksollwert so auszuwählen, daß unter den Bedingungen des Autoklavierens der Druck in der Spritze ungefähr im Gleichgewicht mit dem Druck außerhalb der Spritze im Autoklaven ist. Ein Überdruck (der Druck im Autoklaven außerhalb der Spritze übertrifft den in der Spritze) oder ein Unterdruck (der Druck in der Spritze übertrifft den außerhalb der Spritze im Autoklaven) kann jedoch ebenfalls verwendet werden.
Zusätzlich zu dem Spitzenverschluß, Zylinder und Kolben kann die Spritze, die durch die vorliegende Erfindung hergestellt wird, andere Bestandteile aufweisen, wie solche, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise einen Stiel oder eine Stange für den Kolben, eine Nadel, eine Schutzkappe für die Nadel, und ähnliches.
Das folgende Beispiel illustriert die vorliegende Erfindung weiter, und soll dabei nicht auf irgendeine Art den Schutzbereich der vorliegenden Ansprüche einschränken.
BEISPIEL 1
Herstellung vorgefüllter Kunststoffspritzen
Im folgenden Beispiel bedeutet, wo immer Klasse 100 Bedingungen verwendet werden, daß der mikrobielle Gehalt an Gram-negativen Mikroorganismen weniger als 1 cfu (Kolonie bildende Einheit) pro Kubikfuß Luft oder pro 30 cm² Oberfläche ist, und daß die Bedingungen Klasse MCB-3 Bedingungen erfüllen oder übertreffen.
Herstellung der Spritzenkomponenten
(i) Zylinder
Polypropylenharzpellets, hergestellt durch Extrusion zu Pellets eines geschmolzenen 230 bis 270°C (450 bis 520°F) Polypropylenharzgemisches (geeignet zur Bildung von klaren Kunststoffzylindern), werden pneumatisch in einen Einfülltrichter geladen und in eine Einfüllöffnung gegeben. Die Pellets werden dann bei 200 bis 270°C (500 bis 520°F) für 0,75 bis 3 Minuten unter 70 bis 84 bar (1000 bis 1200 psi) geschmolzen. (Methylpentenolefinharzpellets können alternativ verwendet werden, und werden vorzugsweise bei 70°C (160°F) 4 Stunden lang getrocknet, bevor sie in die Einfüllöffnung gegeben werden.)
Unter Klasse 100 Bedingungen (für diesen und die folgenden Schritte, falls nicht anders angegeben), werden die Spritzenzylinder durch Spritzgießen des geschmolzenen Harzes geformt, und die geformten Zylinder werden automatisch aus der Form herausgenommen. Die Zylinder werden gegebenenfalls mit 0,2 μm sterilfiltrierter, deionisierter Luft beblasen und/oder mit Silikon geschmiert. Die Zylinder werden dann durch den Roboter zur visuellen Inspektion präsentiert. Eine unter Klasse 100 Bedingungen geformte Polycarbonat Luermutter kann gegebenenfalls automatisch zu diesem Zeitpunkt angebracht werden.
Immer noch unter Klasse 100 Bedingungen werden die Zylinder in einem unter Klasse 100 Bedingungen geformten Propylenträger angeordnet (orientiert), wobei die Zylinder zur weiteren Verarbeitung ausgerichtet werden. Die Zylinder können gegebenenfalls in hitzeversiegelte Reinraumbeuteln eingebracht werden, wenn sie vor Gebrauch gelagert werden. Die Zylinder können auch gegebenenfalls sterilisiert werden, wie durch Kontakt mit Ethylenoxid oder durch Autoklavieren. Wenn Gassterilisation in Erwägung gezogen wird, ist es bevorzugt, die Zylinder in gasdurchlässige hitzeversiegelte Reinraumbeutel einzubringen und die Zylinder in situ zu sterilisieren.
(ii) Spitzenverschlüsse
Halobutylgummi wird formgepreßt, um flexible Gummispitzenverschlüsse herzustellen. Unter Klasse 100 Bedingungen werden die Spitzenverschlüsse mit gereinigtem Wasser, United States Pharmacopeia, XXII (1990) (im Folgenden "U.S.P., XXII"), das pyrogenfrei gemacht wurde, oder vorzugsweise mit Wasser für die Injektion, U.S.P. XXII, gewaschen, gegebenenfalls silikonisiert, und gegebenenfalls in hitzeversiegelte Reinraumbeuteln eingebracht, wenn sie vor dem Gebrauch gelagert werden (gasdurchlässige Beutel können verwendet werden, wenn eine in situ Gassterilisierung, z.B. durch Ethylenoxid oder Autoklavieren, gewünscht ist (siehe den Abschnitt "Zusammenbau und Füllen" unten); die Beutel können gasundurchlässig sein, falls es gewünscht ist, ein Sterilisationsverfahren wie die Bestrahlung zu verwenden).
(iii) Kolben
Zweiteilige Kolben werden durch vorzugsweise mechanischen Zusammenbau unter Klasse 100 Bedingungen eines inneren Hartplastikkernstücks und eines flexiblen Gummiaußenstücks hergestellt. Die Kolben können gegebenenfalls in hitzeversiegelte Reinraumbeutel eingebracht werden (vorzugsweise gasdurchlässige Beutel wenn in situ Gassterilisieren gewünscht ist), wenn. sie vor Gebrauch gelagert und/oder sterilisiert werden, beispielsweise durch Gamma-Bestrahlung, oder vorzugsweise durch Kontakt mit Ethylenoxid oder durch Dampfautoklavieren.
Kernstücke
Die Kernstücke der Kolben werden aus Polypropylen (oder alternativ Polycarbonat) unter Klasse 100 Bedingungen geformt, wie oben für das Formen der Zylinder beschrieben wird. Die Kernstücke können, alternativ, unter nicht-klassifizierten. Bedingungen geformt werden und mit Wasser für die Injektion U.S.P. XXII oder gereinigtem Wasser U.S.P. XXII, das behandelt wurde, um pyrogenfrei zu sein, gewaschen werden. Gegebenenfalls können die Kernstücke in hitzeversiegelte Reinraumbeutel eingebracht werden (z.B. gasdurchlässige aus den Gründen, die oben beschrieben sind), wenn sie vor Gebrauch gelagert werden.
Außenstücke
Die flexiblen Gummiaußenstücke werden unter den Bedingungen geformt, die verwendet werden, um die flexiblen Gummispitzenver schlüsse herzustellen und unter Klasse 100 Bedingungen mit Wasser für die Injektion U.S.P. XXII oder gereinigtem Wasser U.S.P. XXII gewaschen und silikonisiert. Die flexiblen Gummiabdeckstücke können gegebenenfalls in hitzeversiegelte Reinraumbeutel eingebracht werden (z.B. gasdurchlässige aus den oben beschriebenen Gründen), wenn sie vor Gebrauch gelagert werden.
Zusammenbau und Füllen
Die Spitzenverschlüsse werden sterilisiert, beispielsweise durch Kontakt mit Ethylenoxid oder durch Bestrahlung oder vorzugsweise durch Dampfautoklavieren, und unter Klasse 100 Bedingungen in den Einfülltrichter einer Füllmaschine plaziert und an den Zylindern angebracht. Ebenfalls unter Klasse 100 Bedingungen wird flüssiges Kontrastmittel, beispielsweise Isovue^® oder Pro-Hance^TM, durch das offene Kolbenende in den Zylinder gefüllt.
Die zweiteiligen, vorher zusammengefügten Kolben, welche in den Einfülltrichter der Füllmaschine eingebracht wurden, werden unter Verwendung eines Vakuumsitzmechanismus in die Zylinder eingefügt. Die gefüllten Spritzen werden bei einer Temperatur zwischen 120 und 124°C und einem Druck zwischen 3 und 3,7 bar (44 und 53 psia) dampfautoklaviert. Nach Untersuchung auf Teilchen werden die Spritzen etikettiert und zum Gebrauch verpackt.

Claims

Verfahren zur Herstellung vorgefüllter Kunststoffspritzen unter Bedingungen, die im wesentlichen frei von Pyrogenen und lebensfähigen und nicht-lebensfähigen Teilchen sind, wobei die Spritzen als Komponenten einen Zylinder (1) mit einer Tülle (2) und einem offenen Ende (4) gegenüber der Tülle, einen Verschluß an der Spitze der Tülle (3) und einen Kolben (5) aufweisen, der in dem Zylinder gleitet, bei dem (a) man geeignete Kunststoffe zu Spritzenbestandteilen (1, 3, 5) formt; (b) man den Spitzenverschluß (3) an der Tülle (2) anbringt; (c) man den Zylinder (1) mit injizierbarem, diagnostisch oder medizinisch geeignetem Material füllt; (d) man den Kolben (5) in das offene Ende (4) des Zylinders einsetzt, dadurch gekennzeichnet, daß man (e) in Schritt (a) mindestens eine der Komponenten (1, 3, 5) unter Klasse 100 Bedingungen (SI = M 3.5) oder besser in Bezug auf lebensfähige und nicht-lebensfähige Partikel und unter Klasse MCB-3 Bedingungen oder besser in Bezug auf lebensfähige Partikel formt und wobei der Gehalt an gramnegativen Mikroorganismen kleiner als 35,3 cfu/m³ (1 cfu/ft³) ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem mindestens eine der unter (e) genannten Komponenten der Zylinder (1) ist und gegebenenfalls auch die Komponenten (3, 5).
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem man den Zylinder (1) und gegebenenfalls auch die Komponenten (3, 5) nach Schritt (a) unter sauberen Bedingungen hält.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem man Schritt (c) durchführt, indem man den Zylinder (1) durch das offene Ende (4) mit Flüssigkeit oder Halbflüssigkeit füllt und man gegebenenfalls die Spritze nach dem Zusammenbau in Schritt (d) sterilisiert.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man mindestens eine der unter (e) genannten Komponenten unter Bedingungen formt, die Klasse MCB-2 erfüllen oder übertreffen.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man mindestens eine der unter (e) genannten Komponenten unter Bedingungen formt, die Klasse MCB-1 erfüllen oder übertreffen.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem man nach dem Formen eine Komponente der Spritze gemäß einem oder mehreren der folgenden Schritte behandelt: (i) Beblasen der Komponente mit einem Gas; (ii) Schmieren der Komponente; (iii) waschen der Komponente mit einem anorganischen und/oder organischen Waschmittel und gegebenenfalls Spülen der Komponente; (iv) Sterilisieren der Komponente; und/oder (v) Herrichten der Komponente zur Lagerung oder zum Transport.