DE10061744C2 - Verfahren zum Herstellen befüllter Behälter für medizinische Zwecke und Vorrichtung zum Durchführen des Verfahrens - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen befüllter Behälter für medizinische Zwecke in einer einzigen, durchgängigen Fertigungslinie in einer kontrollierten Umgebung.

Die Erfindung betrifft ferner eine Vorrichtung zum Durchführen des Verfahrens.

Behälter für medizinische Zwecke sind im medizinischen Bereich eine im großen Umfang verbreitete Pharmaverpackung. Sie enthalten typischerweise Wirkstoff-Lösungen oder gefriergetrocknete Wirksubstanzen für medizinische oder diagnostische Zwecke.

Wegen der in der Medizin notwendigen strengen Anforderungen an Keimfreiheit und Partikelarmut einerseits und der Notwendigkeit andererseits, daß die Behälter in großen Stückzahlen hergestellt werden müssen, kommt daher der Herstellung befüllter Behälter für medizinische Zwecke eine nicht unerhebliche wirtschaftliche Bedeutung bei.

Verfahren zur Herstellung befüllter spritzgegossener Behälter für medizinische Zwecke sind bekannt aus DE 196 52 708 C2. Hierbei handelt es sich um spritzgegossene Behälter, die in einer kontrollierten Umgebung direkt nach ihrer Herstellung in einer einzigen durchgängigen Fertigungslinie, d. h. "in- line", befüllt und verschlossen werden können und wobei die mikrobiologische Kontamination bei hoher Partikelarmut ausreichend gering gehalten werden kann.

Auch die EP 0 680 401 B1 zeigt ein Verfahren zur Herstellung spritzgegossener Behälter in Form von vorfüllbaren Spritzen, bei dem jedoch der Spritzenkörper aufwendig partikelarm und steril gemacht werden muß, und die Befüllung der Spritzen später im pharmazeutischen Betrieb, d. h. nicht "in- line", erfolgt.

In beiden bekannten Fällen handelt es sich bei den Behältern für medizinische Zwecke um spritzgegossene Teile, die insbesondere keinen Hinterschnitt aufweisen dürfen, wie es z. B. für Flaschen oder Fläschchen notwendig ist, bei denen der größte innere Durchmesser größer ist als der Öffnungsdurchmesser. Solche Formkörper lassen sich durch Spritzgießen nicht herstellen.

Behälter dieser Konfiguration werden daher typischerweise durch die Technik des Extrusionsblasens hergestellt.

Die Herstellung von extrusionsgeblasenen Formkörpern und ihre direkte Befüllung nach der Herstellung ist bekannt beispielsweise durch den Aufsatz von Frank Leo, "Blow/Fill/Seal/Aseptic Packaging Technologie" in Aseptic Pharmaceutical Manufacturing, Technology for 1990 edited by Wayne P. Ohlson and Michael J. Groves, July 1987, Seiten 195-218).

Die Technik des Extrusionsblasens hat jedoch den Nachteil, daß die Mündung eines Behälters nur sehr unpräzise geformt werden kann, was sich insbesondere bei der Herstellung von kleineren Flaschen bzw. Fläschchen für die meisten medizinischen Anwendungen nachteilig auswirkt.

Zur Herstellung von Flaschen und Fläschchen, insbesondere aus steifen Kunststoffen und mit geringen maßlichen Toleranzen im Bereich der Mündung, sind daher weder Spritzgußverfahren (hier können keine wesentlichen Hinterschnitte realisiert werden) noch Extrusionsblasverfahren (hierbei wird die Mündung nur sehr unpräzise geformt) geeignet.

Prinzipiell am besten geeignet für die Herstellung kleinerer Flaschen und Fläschchen für die meisten medizinischen Anwendungen ist die Spritz-Blas- Technologie, oder Spritz-Streck-Blas-Technologie ein Prozeß, der sehr eng tolerierte Geometrien im Kopfbereich einer Flasche formen kann. Ein solches Verfahren ist beispielsweise näher beschrieben in Packaging Drugs and Pharmaceuticals von Wilmer A. Jenkins und Kenton R. Osborn, 1993, Seiten 148-149.

Auch die DE 195 06 599 C1 zeigt eine Vorrichtung zur Durchführung der Spritz-Blas Technologie mit einer Spritzgußmaschine, in der mittels eines Spritzgußwerkzeuges ein Vorformling hergestellt wird, und einem in unmittelbarer Nähe neben dem Spritzgußwerkzeug angeordneten Blasformwerkzeug, in Verbindung mit einem Übergabegreifer zum Übergeben des spritzgegossenen Vorformlings an das Blasformwerkzeug.

Das bekannte Verfahren auf der Basis der Spritz-Blas Technologie sowie die zugehörige Vorrichtung erfordern es, daß die zu formenden Behältnisse horizontal liegen. Eine Befüllung von flach liegenden Behältnissen ist jedoch nicht möglich, so daß mit den bekannten Verfahren keine partikelarme und keimfreie in-line-Herstellung und Befüllung der Behältnisse, wie es für Behältnisse für medizinische Zwecke notwendig ist, damit sie in entsprechende Reinraumklassen, wie sie beispielsweise in der eingangs zitierten EP-Schrift beschrieben sind, eingeordnet werden können, möglich ist. Diese in-line- Herstellung und Befüllung im Reinraum drängt sich immer mehr im Hinblick auf eine wirtschaftliche Herstellung der befüllten Behältnisse auf, damit aufwendige Fertigungs-Schritte zum Reinigen, z. B. Waschen, des Behälters entfallen können.

Ferner ist beim Spritzblasen durch die typische Werkzeuggeometrie die sinnvolle Anbringung von Laminar-Flow-Einheiten, die beim Arbeiten im Reinraum notwendig sind, nicht möglich. Ferner ermöglicht die gezeigte Werkzeuggeometrie keine ebene Ausformung des Flaschenbodens, was aus Gründen der Inspizierbarkeit des Inhalts und der Standsicherheit einen großen Nachteil für die Behältnisse für medizinische Zwecke darstellt.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren (mit einer zugehörigen Vorrichtung) bereit zu stellen, bei dem Behälter für medizinische Zwecke nach dem Spritz-Blas-Verfahren oder Spritz-Streck-Blas-Verfahren partikelarm und keimarm hergestellt werden können, bei denen sich eine ebene Bodenformung erzielen läßt und die sich unmittelbar nach der Behälterformung direkt befüllen lassen, wobei typische geforderte Strömungsverhältnisse für Umgebungsatmosphäre in Reinräumen realisiert werden können.

Die Lösung dieser Aufgabe gelingt bei einem Verfahren zum Herstellen befüllter Behälter für medizinische Zwecke in einer einzigen, durchgängigen Fertigungslinie in einer kontrollierten Umgebung, mit den Schritten:

• - Fertigen eines Vorformlings des Behälters durch Spritzgießen in horizontaler Position mit definierter Ausbildung des Behälter- Mündungsbereiches,
• - Übergeben des Vorformlings in einem laminaren Luftstrom in der kontrollierten Umgebung in senkrechter Position in eine Blasformstation,
• - Aufblasen des Vorformlings mit steril gefilterter Blasluft auf die endgültige Behälterform,
• - Befüllen des in vertikaler Position befindlichen Behälters,
• - Verschließen der Mündung des befüllten spritzgeblasenen Behälters mit einem konventionellen Verschluß, und
• - Entnehmen des befüllten und verschlossenen Behälters aus der Blasformstation.

Vorrichtungsmäßig gelingt die Lösung der Aufgabe durch eine Vorrichtung zum Durchführen des Verfahrens mit:

• - einem in einer kontrollierten Umgebung einsetzbaren Spritzgießwerkzeug zur Herstellung eines Vorformlings des Behälters,
• - einem mit dem Spritzgießwerkzeug gekoppelten Blasformwerkzeug mit vertikaler Formachse und Blasrohr zum Formblasen des Behälters,
• - einem Übergabeglied zum Überführen des Vorformlings in das Blasformwerkzeug,
• - mindestens einer Laminar-Flow-Einheit, in deren Strömungsweg die Übergabebahn des Vorformlings verläuft,
• - einem vertikal verfahrbar angebrachten Füllrohr zum Befüllen des formgeblasenen Behälters,
• - einer Einrichtung zum Verschließen des befüllten Behälters, und
• - einer Einrichtung zur Entnahme des befüllten und verschlossenen Behälters.

Durch die erfindungsgemäßen Maßnahmen ist es erstmals möglich, Behälter für medizinische Zwecke in einer einzigen, durchgängigen Fertigungslinie, d. h. "in-line", nach dem Spritz-/Blas-Verfahren oder dem Spritz-/Streck-/Blas- Verfahren herzustellen und zu befüllen, was die Herstellungskosten befüllter Behälter für medizinische Zwecke nachhaltig senkt.

Eine statische Aufladung des formgeblasenen Behälters läßt sich mit Vorteil vermeiden, wenn als Blasluft ionisierte Luft verwendet wird, wobei es vorteilhaft ist, wenn zusätzlich der formzublasende Behälter außen mit ionisierender Luft beaufschlagt wird.

Eine große Bandbreite von anwendbaren entsprechenden Kunststoffen ist bei einem Verfahren möglich, bei dem während des Blasformens eine biaxiale Verreckung des Behälters durchgeführt wird.

Kleine Taktzeiten bei der Herstellung lassen sich durch eine Ausgestaltung der Erfindung mit einer Vorrichtung mit einem als schwenkbare Schwinge ausgebildeten Übergabeglied erzielen.

Eine besonders ausgestaltete Vorrichtung mit einem Füllrohr, das innerhalb des Blasrohres verfahrbar ist zeichnet sich durch einen einfachen, kompakten Aufbau aus.

Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung mit einem in den formzublasenden Behälter vertikal einfahrbaren Plättungsstempel zur Formung des Behälterbodens und Verreckung des den Behälter bildenden Kunststoff.

Diese Vorrichtung erlaubt insbesondere auch die Durchführung des Spritz-/Streck-/Blas-Verfahrens.

Eine weitere anlagenmäßige Vereinfachung ist durch eine Vorrichtung möglich, bei welcher der Plättungsstempel als Füllrohr mit Luftaustrittsöffnungen ausgebildet ist.

Anhand von in den Zeichnungen dargestellten Ausführungsbeispielen wird die Erfindung näher erläutert.

Es zeigen:

Fig. 1 in schematischen Längsschnitt-Darstellungen in drei Figurenteilen I-III drei verschiedene Zustände einer ersten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Spritz-/Blas- Vorrichtung zur Herstellung von befüllten Behältern für medizinische Zwecke,

Fig. 2 in einer Darstellung entsprechend Fig. 1 eine zweite Ausführungsform der Erfindung mit einer zusätzlichen Komponente zur Bodenformung des Behälters und ggf. zur biaxialen Verreckung des Behälter-Kunststoffes, und

Fig. 3 eine Ausführungsform der Erfindung nach Fig. 2 mit Darstellung des Verschließens des spritzgeblasenen Behälters nach seiner in-line-Befüllung.

Die Fig. 1 zeigt in schematischen Längsschnitt-Darstellungen in drei verschiedenen Zuständen I, II und III eine erste Ausführungsform der Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens zum Spritzblasen, die sich beispielsweise in einem nicht dargestellten staubfreien, d. h. partikelarmen Raum, einem sogenannten Reinraum befindet. Ist der Reinraum zusätzlich keimarm, spricht man von einem Sterilraum. Es muß jedoch nicht zwingend ein konkreter Raum eines Gebäudes oder eine begehbare Kabine sein. Generell kommt es auf einen abgeschlossenen Bereich mit kontrollierten Umgebungsbedingungen, auf ein kontrolliertes Volumen an. Dieser Bereich kann auch ein sogenannter Isolator sein, d. h. eine engbegrenzte gekapselte Kammer mit einem kontrollierten kleinen Volumen.

Die Vorrichtung besteht zunächst aus einem reinraumfähigen Spritzgußwerkzeug 1, das sich aus einer Patrize 2 mit einem Formkern 2a und einer Matrize 3 mit einer Formmulde 3a zusammensetzt, zwischen denen eine Formkavität 4 entsprechend der Konfiguration des zu spritzenden Behälters ausgebildet ist. Beide Werkzeugteile 2, 3 können, wie im Figurenteil III dargestellt, entlang der Bewegungsrichtung C zwecks Öffnen und Schließen des Spritzgußwerkzeuges verfahren werden. In den Figurenteilen I und II ist dabei der geschlossene Zustand und im Figurenteil III der geöffnete Zustand des Spritzgußwerkzeuges 1 dargestellt. An die Matrix 3 ist eine übliche Spritzgußeinheit 5 mit ihrem Anspritzmundstück angebracht, die Kunststoff in die Formkavität 4 einspritzen kann.

Mit dem Spritzwerkzeug 1 wird zunächst ein Vorformling 6 nach dem an sich bekannten Spritzgußverfahren in liegender Position, d. h. in horizontaler Lage, hergestellt. Dieser Vorformling 6 besitzt bereits das endgültige Mündungsdesign, jedoch noch nicht den endgültigen Flaschenkörper. Die in der Spritzgießeinheit herrschende Temperatur zum Plastifizieren der Spritzgießmasse sorgt dabei für die notwendige Keimfreiheit (Sterilität) bzw. Pyrogenfreiheit des geformten Spritzenvorformlings.

Die Vorrichtung weist ferner ein zweigeteiltes Blasformwerkzeug 7 mit einer linken Formhälfte 8 und einer rechten Formhälfte 9 auf, die im öffnenden (Figurenteil III) und schließenden Sinne (Figurenteil I und II) verfahrbar angeordnet sind. Dieses Blasformwerkzeug 7 ist unterhalb des Spritzgußwerkzeuges 1 angeordnet, derart, daß seine Formachse senkrecht zur Formachse des Spritzgußwerkzeuges steht, d. h. der aufzublasende Behälter eine vertikale Lage besitzt.

Wie im Figurenteil III angedeutet, ist dabei die linke Blasformhälfte 8 mit der Patrize 2 des Spritzgußwerkzeuges 1 und die rechte Blasformhälfte 9 mit der Matrize 3 des Spritzgießwerkzeuges 1 mechanisch gekoppelt.

Die Blasformeinheit weist ferner ein Rohr 10 für die Zufuhr von Blasluft in die Blasform auf, das beidseitig in Richtung A (Figurenteil I) verfahrbar angeordnet ist.

Die Vorrichtung weist ferner eine Schwinge 11 auf, die an der Patrize 2 schwenkbar entlang dem Bogen D (Figurenteil III) angebracht ist. Nach Herstellung des Vorformlings 6 im Spritzgußwerkzeug 1 wird dieses auseinandergefahren, danach die Schwinge 11 aktiviert, die den horizontal liegenden Vorformling 6 aus dem Spritzgußwerkzeug 1 entnimmt und ihn nach unten in das ebenfalls geöffnete Blasformwerkzeug 7 in eine vertikale Lage abschwenkt. Danach schließt sich das Blasformwerkzeug 7 um den Behälterhauptteil des Vorformlings 6, der danach durch die unter Druck stehende Blasluft auf seine endgültige Form 6a aufgeblasen wird.

Ganz entscheidend für das Verfahren ist es dabei, daß der Vorformling steril bleibt, damit er sofort nach der Ausformung in dem Blasformwerkzeug befüllt werden kann, wie noch erläutert werden wird.

Dies gelingt dadurch, daß einmal der steril entformte Vorformling 6 direkt im laminaren Luftstrom des Reinraumes geführt wird, so daß keine Umgebungspartikel in den Vorformling gelangen können, und daß zum anderen der Vorformling 6 mittels steril gefilterter Blasluft auf die endgültige Behälterform aufgeblasen wird. Ein Charakteristikum des beschriebenen Blasformwerkzeuges, das an einer Standardspritzgußmaschine positioniert werden kann, ist auch, daß sich der aufgeblasene Behälter in vertikaler Position im Werkzeug befindet. Damit kann er bereits im Werkzeug nach dem Blasformprozeß, der einen sterilen und pyrogenfreien Körper ergibt, durch in den Behälter eingeführte Rohre direkt mit dem Medikament gefüllt werden.

Ein derartiges Füllrohr ist in Fig. 1 dargestellt und mit dem Bezugszeichen 12 versehen. Es ist zweckmäßig innerhalb der Blasluftzuführung 10 beidseitig in Richtung B verfahrbar, angeordnet.

Zunächst ist beim Spritzen und Aufblasen des Vorformlings 6 das Füllrohr 12 ausgefahren (Figurenteil I). Unmittelbar nach der Blasformung wird das Füllrohr 12 in den aufgeblasenen Behälter 6a eingefahren, und dieser mit der zugehörigen medizinischen Lösung 13 befüllt (Figurenteil II). Nach dem Befüllen öffnen die Werkzeuge 2, 3 bzw. 8, 9, und der befüllte Behälter 6a kann mittels eines Bodenhebers 14 durch eine Verfahrbewegung in Richtung E dem Blasformwerkzeug 7 entnommen werden.

Das Verschließen des befüllten Behälters erfolgt durch Standard- Elastomerverschlüsse, die in artikelarmer und keimarmer Form zugeführt werden und mittels eines Handhabungssystemes entweder vor oder nach Entnahme der befüllten Behältnisse auf dem Werkzeug montiert werden, wie noch anhand der Fig. 3 näher erläutert werden wird.

Um die notwendige Keimfreiheit in jedem Fall sicherzustellen, wird der befüllte und komplett verschlossene Behälter einem Sterilisationsvorgang unterworfen. Dies kann bei hitzebeständigem Füllgut auf einfache Weise durch Autoklavieren erfolgen. Bei nicht hitzebeständigem Füllgut erfolgt das Sterilisieren vorzugsweise durch eine energiereiche Strahlung, insbesondere eine Gamma-Strahlung. Auch eine Bestrahlung mit Mikrowellen ist denkbar.

Dieser Sterilisierschritt kann grundsätzlich entfallen, wenn die Verfahrensschritte in einem Sterilraum, d. h. einem zusätzlich keimfreien Reinraum durchgeführt werden. Seine zusätzliche Anwendung erhöht die Sicherheit gegen Keime. Ist der kontrollierte Bereich dabei eine vorne erwähnte gekapselte Kammer, dann kann diese auf einfache Weise mit Heißdampf, Wasserstoffperoxid oder anderen einschlägigen Medien sterilisiert werden.

In einer speziellen Ausführungsform des Verfahrens wird als Blasluft ionisierte Luft verwendet, um eine elektrostatische Aufladung des Kunststoffbehälters zu verhindern. Überdies kann der Behälter zusätzlich von außen mit ionisierter Luft beaufschlagt werden.

Mit der vorstehenden Vorrichtung lassen sich nicht nur zylindrische Fläschchen, sondern auch Fläschchen mit vieleckiger Grundfläche herstellen.

Die Fig. 2 zeigt eine Vorrichtung entsprechend Fig. 1, jedoch zusätzlich mit einer Einrichtung zur Bodenformung. Die übrigen Teile sind identisch zu denjenigen nach Fig. 1 und tragen daher auch dasselbe Bezugszeichen.

Um eine Bodenformung mit vorgegebener Konfiguration, z. B. mit einem Bodeneinzug, durchzuführen, weist das Blasformwerkzeug 7 zusätzlich einen Bodenschließer 15 mit vorgegebener Bodenkonfiguration auf der Formseite auf, der in Richtung F beim Öffnen und Schließen des Blasformwerkzeuges verfahrbar ist. Zusätzlich ist ein Plättungsstempel 16 mit einer Stempelstange 16a vorgesehen, der im Blasrohr gehaltert und zusammen mit diesem verschiebbar ist. Das Blasrohr kann auch direkt durch eine hohle Stempelstange 16a gebildet werden, wobei dann der Prägestempel 16 Luftaustrittsöffnungen 16b für die Blasluft besitzt. Um eine Plättung des Bodens des blaszuformenden Behälters 6a zu erzielen, wird der Plättungsstempel 6a durch die Mündung des Behälters in diesen eingeführt, der den noch formfähig warmen Behälter von innen gegen die Formwand des Bodenschließers 15 drückt.

Spezielle Kunststoffe z. B. Polyester wie PET und PEL erhalten ihre Eigenschaften wie z. B. Bariereeigenschaften gegen Wasserdampf oder Gase erst durch eine biaxiale Verreckung während des Herstellungsprozesses. Diese biaxiale Verstreckung kann ebenfalls durch den Plättungsstempel während des Blasformprozesses erfolgen. Man spricht dann von der Spritz-Streck-Blas- Technik, oder vereinfacht vom Spritzstreckblasen.

In einer speziellen Ausführungsform können die hohlgebohrten Plättungsstempel 16, 16a auch als Füllrohre dienen.

In der Fig. 3 ist eine Vorrichtung gemäß Fig. 2 dargestellt, wobei zusätzlich das Verschließen der befüllten Behälter vor ihrer Entnahme aus dem Blasformwerkzeug gezeigt ist. Während des Spritzblasens und Befüllens des geformten Behälters (Figurenteile I und II) wird, schematisch-symbolisch dargestellt, ein Verschlußmittel 17 bereitgehalten.

Bei geöffneten Formen (Figurenteil III) erfolgt das Setzen des Verschlusses 17 mittels einer Einrichtung 17a entlang der Bewegungsrichtung G auf den befüllten Behälter 6a.

Der verschlossene, gefüllte Behälter 6a wird dann mittels des Bodenhebers 14 aus der Blasform 7 entfernt (Figurenteil IV) und ggf. noch sterilisiert.

Claims (9)

1. Verfahren zum Herstellen befüllter Behälter für medizinische Zwecke in einer einzigen, durchgängigen Fertigungslinie in einer kontrollierten Umgebung mit den Schritten:

• - Fertigen eines Vorformlings des Behälters durch Spritzgießen in horizontaler Position mit definierter Ausbildung des Behälter- Mündungsbereiches,
• - Übergeben des Vorformlings in einem laminaren Luftstrom in der kontrollierten Umgebung in senkrechter Position in eine Blasformstation,
• - Aufblasen des Vorformlings mit steril gefilterter Blasluft auf die endgültige Behälterform,
• - Befüllen des in vertikaler Position befindlichen Behälters,
• - Verschließen der Mündung des befüllten spritzgeblasenen Behälters mit einem konventionellen Verschluß, und
• - Entnehmen des befüllten und verschlossenen Behälters aus der Blasformstation.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem als Blasluft ionisierte Luft verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem während des Blasformens eine biaxiale Verreckung des Behälters durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, bei dem zusätzlich der formzublasende Behälter außen mit ionisierender Luft beaufschlagt wird.

5. Vorrichtung zum Durchführen des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 3, mit:
einem in einer kontrollierten Umgebung einsetzbaren Spritzgießwerkzeug (1) zur Herstellung eines Vorformlings (6) des Behälters (6a),
einem mit dem Spritzgießwerkzeug (1) gekoppelten Blasformwerkzeug (7) mit vertikaler Formachse und Blasrohr (10) zum Formblasen des Behälters (6a),
einem Übergabeglied (11) zum Überführen des Vorformlings (6) in das Blasformwerkzeug (7),
mindestens einer Laminar-Flow-Einheit, in deren Strömungsweg die Übergabebahn des Vorformlings verläuft,
einem vertikal verfahrbar angebrachten Füllrohr (12) zum Befüllen des formgeblasenen Behälters (6a),
einer Einrichtung (17a) zum Verschließen des befüllten Behälters, und
einer Einrichtung (14) zur Entnahme des befüllten und verschlossenen Behälters.

6. Vorrichtung nach Anspruch 5, mit einem als schwenkbare Schwinge (11) ausgebildeten Übergabeglied.

7. Vorrichtung nach Anspruch 5 oder 6, mit einem Füllrohr (12), das innerhalb des Blasrohres (10) verfahrbar ist.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, mit einem in den formzublasenden Behälter (6a) vertikal einfahrbaren Plättungsstempel (16) zur Formung des Behälterbodens und Verreckung des den Behälter bildenden Kunststoff.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, bei welcher der Plättungsstempel (16) als Füllrohr mit Luftaustrittsöffnungen (16b) ausgebildet ist.