DE69807846T2 - Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen verschlüssen und pharmazeutischer verschluss - Google Patents

Description

ERFINDUNSGEBIET
• Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Verschlüsse für Behälter aus einem flexiblen Polymermaterial, welche zur Füllung mit parenteral verabreichbaren Flüssigkeiten vor ihrem Verschließen und Sterilisieren geeignet sind. Insbesondere werden Verschlüsse hergestellt, welche eine hervorragende Wiederverschließungsfähigkeit besitzen, nachdem sie durch eine Stechvorrichtung zur Einrichtung einer Flüssigkeitsverbindung mit dem Behälter durchdrungen wurden, auch nach mehrfachem Eintritt in den Behälter.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Die Anstrengungen, Behälter aus Polymermaterialien für parenteral verabreichbare Produkte bereitrustellen, welche, nachdem sie endgültig zusammengebaut und gefüllt sind, sterilisierbar, jedoch auch vor einem Wandern möglicherweise gefährlicher Mittel sicher und leicht zu recyceln sind, wurden zuvor in den Internationalen Patentanmeldungen WO 95/08317, WO. 97/37628 und WO 97/39952 (veröffentlicht am 30.10.1997) offenbart.
• EP 0 097 054 (Hantakki Oy) offenbart einen flexiblen Beutel für medizinische Flüssigkeiten, der mit einer Injektionsöffnung versehen ist, welche einen Verschluss aufweist, der ein geschütztes, elastisches, durchstechbares Kissen umfasst, das sich nach dem Durchdringen wieder verschließt, und das auch vor den gelagerten Flüssigkeiten geschützt werden kann. Diese Art von Verschluss hat den Nachteil, dass er aus verschiedenen Teilen im Moment des Verschließens der Öffnungen kompliziert zusammenzusetzen ist, und infolgedessen in einer aseptischen Umgebung weniger geeignet ist.
• US 4.303.067 (American Hospital Supply Corp.) beschreibt eine zusätzliche Öffnung für einen medizinischen Beutel, durch welche Medikamente durch eine Injektionseinrichtung zugeführt werden können. Die Öffnung hat einen durchstechbaren, wiederverschließbaren Stöpsel aus einem Elastomeren. Über die Wiederverschließfähigkeit oder die Sterilisierbarkeit des Verschlusses ist nichts offenbart.
• Die U.S.-Patente 4.975.308 und U.S. 5.247.015 beschreiben gegossene Stopfen für Blutschläuche, hergestellt aus einem Halogenbutylkautschuk, dispergiert in einem Gemisch von Polyolefinen und einem thermoplastischen Elastomeren. Über ihre Wiederverschließungs-Fähigkeit nach einer Durchdringung mit einer Nadel oder ihre Fähigkeit, Hitze-sterilisiert zu werden, ist hierin keine Offenbarung enthalten.
• Es gibt zahlreiche andere Angaben in der Literatur von Verschlüssen für pharmazeutische Behälter verschiedener Arten, sowohl aus Glas als auch Polymermaterialien, welche zum Verschließen gelagerter Flüssigkeiten für parenterale Verabreichung als geeignet offenbart sind. In der Regel ist es für medizinische Behörden ein Erfordernis, dass derartige Verschlüsse in der Lage sein müssen, eine Schranke gegenüber der Umgebung sowohl bei der Sterilisiation durch Wasserdampf als auch während der nachfolgenden Langzeit-Lagerung aufrechtzuerhalten. Es ist auch erforderlich, dass diese Art von Verschlüssen in der Lage ist, sich spontan und unmittelbar nach dem Zurückziehen einer durchdringenden Nadel wieder zu verschließen. Sie müssen auch nach mehrfachem Eintritt einer eindringenden Nadel, Kanüle oder ähnlichen Eindringvorrichtung, die für eine Entnahme von Flüssigkeit aus dem Behälter oder für die Zugabe einer mit dem Behälterinhalt zu vermischenden Komponente geeignet sind, eine Wiederverschlussfähigkeit besitzen. Ein ungeeignetes Wiederverschließen des Verschlusses nach Durchdringung verdirbt möglicherweise die Integrität gelagerter Flüssigkeit durch Bereitstellung eines Kanals für Mikrobenwachstum in dem Behälter. Es ist auch ein Erfordernis, dass der Behälter nicht undicht sein darf, wenn sein Verschluss während der Flüssigkeitsverbindung, beispielsweise während einer Infusion zum Patienten durch eine Kanüle, durchdrungen wird. Ferner muss der Verschluss mit gelagerten Flüssigkeiten verträglich sein, und es ist keine Wanderung möglicherweise gefährlicher Mittel aus irgend einem Teil desselben erlaubt. Der Verschluss muss auch herkömmlichen Sterilisationsverfahren, einschließlich einer Behandlung im Autoklaven bei 121ºC und einer Sterilisation durch Bestrahlen ohne Verlust einer seiner Abdichtungsfähigkeiten widerstehen. Auch ist ein Erfordernis, welches durch eine wachsende Anzahl medizinischer Behörden aufgestellt wird, dass jeder genehmigte Behälter recycelt werden kann, weshalb ein Bedürfnis besteht, dass leere Behälter entsorgt werden können, ohne mühevolles Auseinandernehmen und Sortieren von Teilen für einzelne Recyclingverfahren.
• In der zuvor genannten Internationalen Patentanmeldung WO 97/39952 sind Öffnungen für Behälter zur Lagerung parenteral verabreichbarer Flüssigkeiten mit Verschlüssen offenbart, welche in der Regel einige dieser Erfordernisse erfüllen, die so entworfen sind, dass alle wichtigen Teile durch den Wasserdampfdruck im Autoklaven richtig sterilisiert werden können. Diese Verschlüsse umfassen typischerweise einen Rahmen- oder Trägerteil für einen durchdringbaren Stöpsel, wobei der Träger zum Verschließen einer Öffnung durch schwache Schweißnähte oder dadurch angepasst ist, dass er in die Öffnung des Behälters eingeklammert wird. Der durchdringbare Stöpsel des Verschlusses soll mit einer Vorrichtung zur Einrichtung einer Flüssigkeitsverbindung mit dem Behälter, wie z. B. eine Injektionsspritze, durchstoßen werden. Wie in der zuvor erwähnten Schwedischen Patentanmeldung SE 9601540-9 beschrieben, kann ein derartiger Verschluss in einem Zweifarben-Gießverfahren hergestellt werden, bei dem der in der Regel hülsenförmige Träger zuerst aus einem thermoplastischen Material in einer gewünschten Form gegossen wird, um dicht in eine Behälteröffnung zu passen, wonach verflüssigtes thermoplastisches Elastomer in die Hülse unter Bildung eines durchdringbaren Stöpsel eingspritzt wird. Diese Verschlüsse sind in hohem Maß über die Verschlussvorrichtungen gemäß dem Stand der Technik durch ihr einfaches Herstellungsverfahren und ihre vergleichsweise einfache Anordnung in einer Verschlussposition in einer Behälteröffnung ohne eine Extrazeit verbrauchende Stufen, wo ihre verschiedenen Teile unter Bildung einer angemessenen Dichtungsvorrichtung zusammengebaut werden müssen, von Vorteil.
• Es ist jedoch ein beträchtliches technisches Problem, diese Art von Verschlüssen unter solchen Bedingungen wiederholt herzustellen, dass der elastomere Stöpsel geeignete Eigenschaften, auch nach mehrfachem Eindringen von Stechvorrichtungen in den Behälter wiederverschließbar zu sein, erhält, während er auch gleichzeitig längs der Kontaktfläche mit dem Innenumfang des Trägers dichte Klebeverbindungen bilden muss, um den zweiteiligen Verschluss gegen die Umgebung perfekt verschließen zu können. Insbesondere war es mit Problemen verbunden, ein verlässliches Verfahren zu finden, welches hinsichtlich des Verleihens dem durchdringbaren Stöpsel spezielle Wiederverschließeigenschaften in einem herkömmlichen zweiteiligen Gussverfahren reproduzierbar ist. Diese Art von Verschluss muss auch vorzugsweise in der Lage sein, mit der Behälteröffnung eine verlässliche Dichtung zu bilden, beispielsweise durch Bildung schwacher Dichtungsschweißungen, wie in der zuvor erwähnten Internationalen Patentanmeldung WO 95/08317 beschrieben ist.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Ein Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung pharmazeutischer Verschlüsse mit einem durchstechbaren Stöpsel aus einem elastomeren Material, welches sich sicher nach dem Durchstechen mit einer Spritze, Kanüle oder einer ähnlichen Vorrichtung wieder verschließt, die fähig ist, eine Flüssigkeit aus einem medizinischen Behälter zu entnehmen oder diesem zuzufügen.
• Auch ist es ein Ziel vorliegender Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, das in hohem Maße hinsichtlich des Verleihens einer Wiederverschließungs-Fähigkeit den durchstechbaren Stöpseln nach dem Durchstechen zumindest gemäß dem Standard der Vorschrift DIN 58 363, Teil 15, reproduzierbar ist.
• Ferner ist ein Ziel der Erfindung die Bereitstellung eines solchen Verfahrens zur Herstellung von durchstechbaren Stopfen nach einem zweiteiligen Spritzgussverfahren unter Bildung von Klebebindungen eines elastomeren Teils und eines Trägerteils auf eine hoch verlässliche Weise, ohne die Benutzung von Bindemitteln und unter einem geringen Verunreinigungsrisiko, während gleichzeitig die Bildung von Hohlstellen zwischen den beiden Teilen vermieden wird. Ein anderes Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung von pharmazeutischen Verschlüssen, die aus Polyolefinen in solch einem Ausmaß bestehen, dass der Verschluss und der Polyolefin-Behälterkörper zusammen ohne Auseinandernehmen und getrenntes Sammeln recycelt werden können, während sie eine Wiederverschließungsfähigkeit zumindest gemäß dem Standard DIN 58 363, Teil 15, aufweisen.
• Auch ist ein Ziel vorliegender Erfindung die Bereitstellung von pharmazeutischen Verschlüssen mit der zuvor genannten Wiederverschließungsfähigkeit, welche durch Hochdruck-Wasserdampf (Behandlung im Autoklaven) oder durch Bestrahlung in einem einzigen Verfahren nach dem Aufbau des Behälters und Aufrechterhaltung der Integrität und anderer wichtiger Eigenschaften sterilisiert werden können, während sie mit im wesentlichen sämtlichen Infusionsflüssigkeiten, einschließlich lipophiler Flüssigkeiten wie Lipidemulsionen verträglich sind, ohne eine Wanderung möglicherweise toxischer Mittel zu bewirken.
• Ein noch weiteres Objekt vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung von pharmazeutischen Verschlüssen eines zwei Teile umfassenden durchstechbaren Stöpsels aus einem Elastomeren in einem Trägerteil, wobei das Trägerteil mit Mitteln zum Ausschließen von Hohlstellen, die während des Herstellungsverfahrens gebildet werden, versehen ist. Die Lösung der zuvor genannten Ziele vorliegender Erfindung wird durch Bereitstellung der in den Patentansprüchen gekennzeichneten Ausführungsformen erreicht.
• Vorliegende Erfindung richtet sich auf ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Verschlüsse vom zweiteiligen Typ, umfassend einen in der Regel rohrartigen Träger aus einem Polyolefinmaterial, der ein in der Regel zylindrischen, elastomeren, durchdringbaren Stöpsel einschließt. Das Trägerteil wird in einem Gießverfahren getrennt gebildet, woraufhin erwärmtes Elastomer in einem Spritzgussverfahren mit herkömmlichen Spritzgusswerkzeugen unter hohem Druck unter Bildung eines durchdringbaren Stöpsels in den Träger eingeführt wird. Ein charakteristisches Merkmal des Verfahrens ist, dass es erlaubt, während eines Entspannungszeitraums des thermoplastischen Materials in dem Spritzgusswerkzeug auszuhärten und seine Wiederverschließeigenschaften zu entwickeln. Die Entspannung wird dadurch erzeugt, dass man den Hochdruck sich auf einen verminderten Überdruck während eines gesteuerten Entspannungszeitraums und dadurch erniedrigen lässt, dass danach der Überdruck innerhalb eines längeren Kühlzeitraums allmählich vermindert wird. Ein anderes Merkmal des Verfahrens ist, dass der Träger, bevor das Elastomer eingeführt wird, von seiner hohen Formungstemperatur auf eine Temperatur gut über Raumtemperatur, jedoch nicht auf eine Temperatur, die etwa 60ºC überschreitet, abgekühlt wird.
• Durch ein derartiges Verfahren werden geeignete Klebebindungen in der Berührungsfläche zwischen dem Träger und dem elastomeren Stöpsel bereitgestellt, während das elastomere Material sich auf eine gesteuerte Art und Weise entspannen kann. Der Entspannungszeitraum und der darauffolgende Kühl- und Erhärtungszeitraum führen zu einer Entspannung auf molekularer Ebene, welche überraschenderweise die Rückstelleigenschaften des elastomeren Materials erhöhen, so dass es eine hervorragende Wiederverschließungsfähigkeit erhält.
• Das Elastomer wird bis zum flüssigen Zustand oder zu vernünftigen Fließeigenschaften erwärmt, was typischerweise bis auf eine Temperatur, die 180ºC überschreitet, bedeutet, je nach dem ausgewählten thermoplastischen Elastomeren. Durch die speziellen Merkmale des Trägerteils, die weiter unten detailliert beschrieben sind, wird spontan Luft aus seinem Innern evakuiert, wenn das erwärmte Elastomer unter hohem Druck eingespritzt wird, was die Bildung von Lufthohlstellen oder Blasen im Elastomeren und im Bereich zwischen dem Elastomeren und dem Träger verhindert.
• Nach dem Einbringen in den Träger unter hohem Druck wird der Druck auf ein geringeres Überdruckniveau gesenkt, und während dieser Entspannungsperiode kann in den Träger mehr erwärmtes Elastomer eingefüllt werden, um eine Schrumpfungswirkung auszugleichen, wenn das Elastomer gekühlt wird. Vorzugsweise liegt, um die geeigneten Wiederverschließeigenschaften bei diesem Verfahren zu erhalten, das Verhältnis zwischen der Größenordnung des verminderten Überdrucks und dem Hochdruck etwa zwischen 1 : 2 und 1 : 5; vorzugsweise ist dieses Verhältnis etwa 1 : 3.
• Das ursprüngliche Hockdruckniveau bei Spritzgießen ist vorzugsweise mindestens etwa 20 bar, überschreitet jedoch nicht etwa 50 bar. Der verminderte Überdruck, der während des Entspannungszeitraums ausgeübt wird, beträgt vorzugsweise nicht mehr als etwa 17 bar.
• Vorzugsweise haben 2 die Hochdruckstufe und die anschließende Entspannungsstufe die gleiche Dauer. Die Hochdruckstufe hat eine bevorzugte Dauer von etwa 3-5 Sekunden, am meisten bevorzugt etwa 4 Sekunden, während die gesteuerte Entspannungsperiode eine Dauer von mehr als 1 Sekunde hat, jedoch überschreitet sie vorzugsweise nicht mehr als 5 Sekunden, am bevorzugtesten hat sie eine Dauer von etwa 3 Sekunden. Der nachfolgende Kühlungszeitraum ist vorzugsweise länger als die Summe der Dauer der Hochdruckstufe und der gesteuerten Entspannungsstufe. Vorzugsweise ist die Kühlungsstufe etwa 10 bis etwa 20 Sekunden.
• Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit einer herkömmlichen Spritzgussvorrichtung durchgeführt werden. Der Fachmann auf diesem technischen Gebiet hat keine Schwierigkeiten, eine geeignete Vorrichtung zum Gießen des Trägerteils in einer gewünschten Form zu finden und diese in die geschützte Umgebung einer zweiteiligen Gießstation zu übertragen und es mit einem eingespritzten, erwärmten, fließenden Elastomer unter Hochdruck zu füllen.
• Vorzugsweise besteht der Träger im wesentlichen aus Polyolefinen medizinischer Qualität, welche mit einer Fraktion eines thermoplastischen Elastomeren kompoundiert werden können, und ist in der Regel in der Lage, die Behälteröffnung zu verschließen, beispielsweise durch Bildung schwacher Schweißnähte mit einem mit der Behälteröffnung verträglichen Material. Vorzugsweise ist das Polyolefin ein solches auf Basis von Polypropylen oder Polyethylen, was heißt, dass es im wesentlichen aus Polypropylen oder Polyethylen, gegebenenfalls mit einer Fraktion von copolymerisierten Ethylen oder Propylen, besteht. Verschiedene medizinische Qualitäten von reinem Polypropylen oder Polyethylen sind auch denkbare Materialien.
• Das Elastomermaterial zur Herstellung des wiederverschließbaren Stopfens umfasst vorzugsweise ein Polyolefin, das mit dem Träger und einem thermoplastischen Elastomeren verträglich ist. Geeignete, im Handel erhältliche Materialien sind Dynaflex® von GLS Corp. mit einem Gehalt an Polypropylen, und. SEBS (Styrol-Ethylen-Butadien-Styrol, Santoprene® mit einem Gehalt an Polypropylen und EPDM-Kautschuk, Evoprene® von Evode, Cflex und Craiwton® sowie verschiedene Materialien mit einem Gehalt an Polyisobutylen (PIB). Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders zur Herstellung pharmazeutischer Verschlüsse mit einem durchdringbaren Stöpsel aus einem Elastomeren brauchbar, welche eine Wiederverschließungs-Fähigkeit aufweist, die mindestens die Erfordernisse der Standardnorm DIN 58 363, Teil 15, erfüllt und der nach Durchdringung mit einer 0,6 mm Nadel ohne Flüssigkeitsaustritt wiederverschließbar sein sollte.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Fig. 1 zeigt eine schematische Seitenansicht eines pharmazeutischen Verschlusses gemäß vorliegender Erfindung.
• Unter Bezugnahme auf Fig. 1 wird in einer herkömmlichen Anlage ein Träger, eine Rahmenähnliche Konstruktion 10, aus Polypropylengranalien medizinischer Qualität gegossen. Der Träger ist in der Regel hülsenförmig und hat einen oberen, in der Regel zylindrischen Teil 11, welcher in seiner Verschlussposition der Umgebung gegenüberliegt, und einen unteren, in der Regel zylindrischen Teil 12, der den gelagerten Flüssigkeiten im Behälter gegenüberliegt. Der obere Teil ist mit einem Rahmen 13 versehen, der mit einem Elastomeren unter Bildung des durchdringbaren Stöpsels zu füllen ist. Der untere Teil kann mit einem Mittel zum Erleichtern der verschließenden Verbindung mit einer Behälteröffnung(nicht gezeigt) wie z. B. entsprechenden Flanschen oder Vorsprüngen, welche zum Behälter passen, versehen sein. Eine dünne Unterteilungsmembran 14 des Trägers dichtet den elastomeren Stöpsel von der gelagerten Flüssigkeit ab, um eine mögliche Extraktion oder Wanderung von Verbindungen aus den Elastomermaterialien zu den gelagerten Flüssigkeiten zu verhindern. Der Träger ist mit einer Vorrichtung zum Evakuieren sämtlicher unerwünschter Lufthohlstellen, die während des Gießens des Elastomeren erzeugt werden, versehen. Diese Vorrichtung umfasst einen engen ringförmigen Kanal 15, 16, der sich längs des Innenumfangs seines oberen Teils 11 axial erstreckt, wie schematisch in Fig. 1 gezeigt. Der Kanal dient als ein Mittei, Lufthohlstellen oder Blasen zur Atmosphäre zu transportieren. Solche Lufthohlstellen können während des Spritzens des verflüssigten Elastomeren in den Träger auftreten. Aus diesem Grund ist der Kanal mit mindestens einer oberflächlichen Nut 17 verbunden, weiche sich in der oberen Fläche der Unterteilung 14 radial erstreckt. Diese Anordnung führt dazu, dass Luft in Form von Hohlräumen oder Blasen mittels der Nuten in Verbindung mit den Kanälen aus dem Elastomeren herausgeführt wird. Die Abmessungen der Kanäle und Nuten sind in der Regel gering und typischerweise im wesentlichen weniger als 1 mm, vorzugsweise weniger als 0,5 mm, und werden in das Trägerteil während ihrer Herstellung durch Gießen eingearbeitet, indem man dem Formungsstahl eine geeignete Bauart verleiht. Derartige Formungsmaßnahmen sind dem Fachmann gut bekannt; sie werden hier nicht in größeren Einzelheiten diskutiert.
• Beim Herstellungsverfahren werden die Träger von ihrer Produktionsstelle zu einer Stelle für einen zweiteiligen Spritzguss mit dem Elastomeren während einer kurzen begrenzten Zeit (weniger als 10 Sekunden) in einer kontrollierten Atmosphäre, um sie vor einer Verunreinigung zu schützen, gebracht. Während der Übertragung wird der Träger von seiner Gießtemperatur von etwa 250ºC auf eine Temperatur von etwa 80ºC abgekühlt. Während des Spritzgießens wird ein hoher Druck von etwa 20 bis 50 bar ausgeübt, und verflüssigtes Dynaflex® (thermoplastisches Elastomer mit einem Gehalt an Polypropylen und SEBS), erwärmt auf etwa 200 bis 220ºC, wird in den Rahmen 13 des Trägers gespritzt und eingefüllt, der eine Temperatur von etwa 60ºC aufweist, um geeignete Klebeverbindungen zu bilden. Der Druck wird sodann auf ein geringeres Niveau Überdruck gesenkt, nicht höher als etwa. 17 bar während etwa 3 Sekunden für einen Entspannungszeitraum, bevor der Druck allmählich auf das Niveau des Umgebungsdrucks während etwa 20 Sekunden in einem Kühlzeitraum gesenkt wird. Der Träger wird vorzugsweise auf etwa 95% mit dem Elastomeren von Beginn des Hochdruckzeitraums an gefüllt, um das Schrumpfen des Materials auszugleichen, und kann gegebenenfalls auf gesteuerte Weise während des Entspannungszeitraums mit dem Elastomer nachgefüllt werden. Die Verschlüsse werden sodann der Spritzgussvorrichtung entnommen und können zur Verwendung mit ausgewählten Behältern in einer Füll- und Verschlussvorrichtung gesammelt und in diese übergeführt werden. Bei dem Kanal für das Richten der Luft von der Elastomerform weg, wird bevorzugt, dass die Haupthöhlung der Trägeröffnung zuerst mit dem Elastomeren gefüllt wird, wonach der Kanal in einer Endstufe gefüllt wird. Die mit diesem Verfahren hergestellten zweiteiligen Verschlüsse haben eine hervorragende Wiederverschließfähigkeit, auch nachdem sie mehrere Male durch scharte Gegensände wie Nadeln und Kanülen zur Einführung oder Entfernung von Flüssigkeit in oder aus Behälter(n) durchstoßen wurden, wenn sie dicht angebracht werden. Wie aus dem folgenden Beispiel ersichtlich ist, überschreitet die Wiederverschließfähigkeit die in der Standardnorm DIN 58 363, Teil 15, für Infusionsbehälter und -zubehörteile festgelegten Erfordernisse.
• Es wird darauf hingewiesen, dass es für den Fachmann möglich ist, von der erwähnten speziellen Form der Verschlüsse und dem ausgewiesenen Material sowie den in diesem Beispiel benutzten Verfahrensparametern abzweichen, und dennoch zu dem Verfahren und den Gegenständen, wie sie in den Patentansprüchen beansprucht sind, zu gelangen.
BEISPIEL
• Es werden wie zuvor beschriebene pharmazeutische Verschlüsse in ein entsprechendes Mundstück eines mit einem Nominalvolumen einer wässerigen parenteralen Lösung gefüllten Behälters vom Typ eines flexiblen Beutels eingefügt, um diesen zu verschließen. Der verschlossene Behälter wird mittels einer herkömmlichen Behandlung im Autoklaven sterilisiert und abgekühlt, worauf die zur Injektion vorgesehene Oberfläche des Verschlusses mit einer Kanüle eines Durchmessers von 0,8 mm durchdrungen wird. Nach Entfernung der Kanüle wird der Injektionspunkt einem Innendruck von 20 kPa während 10 Sekunden unterzogen, um die Leckbeständigkeit am Injektionspunkt zu bestimmen. Es wird keine Undichtigkeit nachgewiesen. Diese Maßnahmen werden weitere zwei Mal beim gleichen Verschluss wiederholt, ohne dass eine Undichtigkeit auftritt.
• Um die Dornzurückhaltung in einem erfindungsgemäßen Verschluss zu bestimmen, wird durch sein Injektionspunkt ein in Infusionseinrichtungen herkömmlicher Dorn eingefügt, um eine Flüssigkeitsverbindung mit einem, durch diesen Verschluss verschlossenen Behälter einzurichten. Der eingefügte Dorn wurde sodann einer nach unten gerichteten Kraft von 10 N 5 Stunden unterzogen. Der Dorn blieb in dem Verschluss unbeweglich, und kein Austreten der Lösung wurde nachgewiesen.
• Bei einem zweiten Test zur Bestimmung der Domzurückhaltung in einem erfindungsgemäßen Verschluss unter Druck wird ein in Infusionseinrichtungen herkömmlicher Dorn durch seinen Injektionspunkt eingefügt, um mit einem Behälter, der mit diesem Verschluss verschlossen ist, eine Flüssigkeitsverbindung einzurichten. Der flexible Behälter wurde sodann einem Innendruck von etwa 20 kPa 15 Sekunden lang unterworfen. Es wurde kein Austritt der Lösung festgestellt.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Verschlüssen eines zweiteiligen Typs, umfassend einen im wesentlichen hülsenförmigen Träger aus einem Polyolefinmaterial, der koaxial einen in der Regel zylindrischen, elastomeren, durchstechbaren Stöpsel umschließt, wobei der Träger (10) in einem Formgebungsverfahren getrennt gebildet wird und eine Unterteilungsmembran (14) umfasst, welche den Träger in einen oberen Teil (11) und einen unteren Teil (12) unterteilt, sowie einen engen ringförmigen Kanal (15, 16) umfasst, der sich axial längs des Innenumfangs des oberen Teils (11) des Trägers (10) erstreckt, wobei dieser ringförmige Kanal durch mindestens eine oberflächliche Nut 17 verbunden ist, welche sich in der Oberfläche der Unterteilung (14) des Trägers (10) erstreckt, wonach erwärmtes Elastomer in den oberen Teil des Träges in einem Spritzgussverfahren bei einem hohen Druck unter Bildung des durchstechbaren Stöpsels eingeführt wird und wonach während eines Entspannungszeitraums das elastomere Material absetzen gelassen wird und seine Wiederverschließeigenschaften entwickelt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Entspannungszeitraum, der umfasst:

(i) Erniedrigen des hohen Drucks auf ein vermindertes Überdruckniveau während eines regulierten Entspannungszeitraums; und anschließend

(ii) allmähliche Verringerung des Überdrucks auf Atmosphärendruck während eines regulierten Kühlzeitraums.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Wiedereinführung von erwärmten Elastomeren während des Entspannungszeitraums, um seine Schrumpfung auszugleichen.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3, gekennzeichnet durch ein Tragen des Trägers durch ein Tragewerkzeug während der Kühlperiode.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der hohe Druck mindestens 20 bar ist, jedoch 50 bar nicht überschreitet.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der verminderte Überdruck 10 bar nicht überschreitet.

7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das erwärmte Elastomer Vakuum ausgesetzt wird, bevor es in das unter Druck durchgeführte Formungsverfahren eingeführt wird.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der regulierte Entspannungszeitraum mindestens eine Sekunde, jedoch nicht mehr als 5 Sekunden beträgt.

9. Verfahren gemäß keinem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Kühlperiode etwa 20 Sekunden dauert.

10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger Polypropylen umfasst und fähig ist, schwache Dichtungsschweißungen mit der Behälteröffnung zu bilden.

11. Pharmazeutischer Verschluss, bestehend aus einem in der Regel hülsenförmigen Träger (10), der eine Unterteilungsmembran (14) umfasst, welche den Träger in einen oberen Teil (11) und einen unteren Teil (12) unterteilt, und einem durchstechbaren Stöpsel aus einem Elastomeren umfasst, der in den oberen Teil des Trägers koaxial eingeschlossen ist, wobei sowohl der Träger als auch der Stöpsel ein Polyolefinmaterial in solch einem Ausmaß enthalten, dass der Verschluss ohne Auseinandernehmen recycelt werden kann,

dadurch gekennzeichnet, dass

(i) er im Träger (10) einen engen ringförmigen Kanal (15, 16) umfasst, der sich axial längs des Innenumfangs des oberen Teils (11) des Trägers (10) erstreckt, und ferner mindestens eine oberflächliche Nut (17) umfasst, die mit dem engen ringförmigen Kanal (15, 16) verbunden ist, wobei die oberflächliche Nut (17) sich radial auf der Oberfläche der Unterteilung (14) des Trägers (10) erstreckt, und

(ii) der Stöpsel eine elastische Kapazität besitzt, welche zumindest das Erfordernis der Standardnorm DIN 58363 (Teil 15) erfüllt.