JP2001513056A - 医薬用物品の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、シール及び殺菌に先立って非経口投与可能な流体で満たされるのに適した可撓性重合材から造られた容器用薬剤閉塞器を用意する製法に関する。本製法は、閉塞器のエラストマー材に対して特定の応力除去期間を有しており、それで再シール特性を確立し発現できる。閉塞器は、たとえ容器内への入口が多数開けられた後でも、容器との流体連通を確立するための装置によって刺し込まれた後に優れた再シール能力を有するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬用物品の製造方法 発明の分野 本発明は、シールし殺菌する前に非経口投与流体を充填するのに適した可撓重 合材で造られた容器の薬剤閉塞器を用意する方法に関する。より具体的には、た とえ容器に多数の入口が開けられた後でも、容器と流体連通するために穿孔装置 によって刺し込まれた後に優れた再シール能力を有した閉塞器を用意するもので ある。 発明の背景 最後に充填されて組立られた後に殺菌され、更に潜在的に有害な成分の移行に 対して安全でリサイクルが容易な非経口投与製品の重合材製容器を提供しようと する努力の成果については、全てここで参考に使用されいる国際特許出願公開明 細書第95／08317号、第97／37628号及び第97／39952号に既に開示されている。 ヨーロッパ特許第0 097 054号(Hantakki Oyに付与)は、穿孔後に再シールし且 つ更に貯蔵された流体から防護されるシールドされた弾性穿孔可能パッドから成 る閉塞器を有し、注入孔が設けられた医薬流体用可撓バッグを開示している。こ の種の閉塞器は、孔をシールする時に種々の部品から組み立てるのが非常に複雑 であって、従って無菌環境には余り適したものでないと言う欠点を持っている。 米国特許第4,303,067号(アメリカンホスピタル供給会社に付与)は医薬が注入 装置によって供給される際に通る医薬袋用付加孔について開示している。孔は、 エラストマー製の穿孔可能で且つ再シール可能な栓を有している。閉塞器の再シ ール能力や殺菌性については何ら開示されていない。 米国特許第4,975,308号と米国特許第5,247,015号は、ポリオレフィンと熱可塑 性エラストマーとの混合物に分散された含ハロゲンブチルゴムから造られた血液 チューブ用成形ストッパーについて開示している。ここでは、針を刺した後のそ れらの再シール能力やそれらの熱殺菌される能力については何ら開示されていな い。 非経口投与の貯蔵流体をシールするのに適していると開示されているガラス又 は重合 材の両方で造られた各種の薬剤容器の閉塞器の文献には多数の他の記述が存在し ている。一般に、蒸気による殺菌中でも、またその後の長期間に渡る貯蔵中でも それら両方の場合に、その種の閉塞器は周囲に対してバリヤーを維持できなけれ ばならないと医療当局から要請されている。更に、この種の閉塞器は、刺し込み 針を引き抜いた後に自発的に且つ即座に再シールできることも要求されている。 それらは、更に、針や、カニューレや、容器からの流体を収集したり又は容器の 内容物と混合される成分を追加するために適した同様な刺し込み装置によって多 数の入口を作った後でも再シールする能力を有していなければならない。刺し込 み後に閉塞器が不適正に再シールすると、容器内へ細菌の繁殖をもたらす通路を 与えることになり、貯蔵流体の完全無欠性を損なうことになる。また、例えばカ ニューレを介して患者に注入している間等、流体接続している間に閉塞器が刺し 込まれている時に容器は漏れを起こしてはならないと要請されている。更に、閉 塞器は貯蔵流体と相性が良くなければならないし、また何ら潜在的に有害な成分 がそのいずれの部品からも移行して来てはならない。閉塞器は、更に、そのシー ル能力をなんら失うこと無く121℃の高圧殺菌処理と、そのシール能力を何ら失 うこと無く照射による殺菌とを含む従来の殺菌処理に耐えなければならない。更 に、各認可された容器は再循環できるものでなければならないと要請する医療当 局は増加の一途を辿っており、従って、空の容器は、個々のリサイクル処理の為 に部品に分解したり分別する労力をかけずに処分できるべきであると言う要求も ある。 上述の国際特許出願公開明細書第97／39952号では、これらの要求事項の内の 幾つかをほぼ満足する閉塞器を有した非経口投与される流体を貯蔵する容器の孔 が開示されており、全ての重要部品がオートクレーブで加圧蒸気によって正しく 殺菌されるように設計されている。これらの閉塞器は、一般には刺し込みできる 栓の枠又は担体部分から構成されており、そこで担体は弱いシール溶接によって 、又は容器のオリフィスにクランプされることでオリフィスをシールするように なっている。閉塞器の刺し込み可能な栓は、例えば注射筒等の容器と流体連通さ せる装置によって穿孔されるようになっている。上述のスエーデン特許出願明細 書第9601540−9に述べられているように、その種の閉塞器は、一般にスリーブを 形成した担体が先ず容器オリフィスとシーリング嵌合するように所望の形状に熱 可塑性材から成形され、その際に液化された熱可塑性エラストマーが、スリーブ 内に注入されて刺し込み可能な栓を形成するようにした2色成形製法で造られる 。こ れらの閉塞器は、それらの簡単な製造法と、それら各種の部品が組み立てられて 適当なシール装置を形成しなければならないと言う余分な時間のかかる工程を取 らずに容器オリフィスにおけるシール位置でそれらが比較的簡単に組立てられる 組立とによって従来技術のシール手段よりも大いに有利なものとなっている。 しかし、エラストマー栓が穿孔装置によって容器内への多数の入口が形成され た後も再シールできると言う適した特性を得るような条件下でこの種の閉塞器を 繰り返し製造することにはかなりの技術的問題があり、他方更に同時に、2部品 閉塞器が周囲に対して完全にシールできるようにその栓が担体の内周との接触面 に沿ってシールする接着結合部を形成しなければならない。特に、従来の2部品 成形技術において刺し込み可能な栓に特定のシール特性を付与して再生産できる ようにする信頼性の高い方法を見い出すという問題と関連していた。この種の閉 塞器は、更に好ましくは、上記の国際特許出願明細書第95／08317号で説明され ているように、例えば弱いシール溶接を形成することで容器オリフィスと共に信 頼性の高いシールを形成できるものでなければならない。 発明の開示 本発明の目的は、シリンジやカニューレ又は医療容器に流体を加えたり、引き 抜くことができる似たような装置で穿孔された後に安全に自ら再シールするエラ ストマー材の穿孔可能な栓を備えた薬剤閉塞器を製造する方法を提供するもので ある。 更に、本発明の目的は、少なくともDIN58363の第15部の標準に従って穿孔され た後に穿孔可能な栓に再シール能力を与えて高い再生産性を持ち得る方法を提供 するものである。 本発明の別の目的は、何ら結合剤を使用せずに且つ低い汚染リスクで、また2 部品間での空洞形成を無くした信頼性の高い方式でエラストマー部品と担体部品 との接着結合部を形成するための2部品射出成形技術で穿孔可能な栓を用意する 方法を提供するものである。 本発明の別の目的は、閉塞器とポリオレフィンの容器本体の両方が分解されて 別々に収集されること無しに共に再循環され、他方少なくともDIN58363の第15部 の標準に則った再シール能力を有する範囲でポリオレフィンから構成された薬剤 閉塞器を提供する ものである。 本発明の更に別の目的は、容器に組付けられた後に一回の処理で高圧蒸気(高 圧殺菌処理)によって又は照射によって殺菌することができ且つその完全無欠性 と他の重要な特性を維持でき、他方潜在的に有毒な成分の移行を惹起せずに脂肪 親和エマルジョン等の脂肪親和流体を含んだほぼ全ての注入流体と相性の良い上 記再シール能力を備えた薬剤閉塞器を提供するものである。 本発明の更に別の目的は、担体部品内のエラストマーの穿孔可能な栓から構成 され、そこで担体部品に製造過程中にできる空洞を無くする手段が設けられた2 部品の薬剤閉塞器を提供するものである。 本発明は、ほぼ筒状のエラストマー製の刺し込み可能な栓を同軸状に包囲した ポリオレフィン材から造られたほぼスリーブ形状の担体から構成された2部品の 薬剤閉塞器を用意する方法に指向されでいる。担体部品は、成形工程で別に形成 され、その際刺し込み可能な栓を形成するために高圧で、従来の射出成形工具を 使用した射出成形製法で上記担体内部に加熱されたエラストマーが導入される。 本方法の特徴的な特色は、射出成形工具内の熱可塑性材の応力除去期間がその再 シール特性を確立して発現させられるようにする点である。応力除去は、制御さ れた応力除去期間中に高圧を低減過大圧力レベルまで低下させることで、また引 き続いてその過大圧力を延長された冷却期間に渡って大気圧まで徐々に低下させ ることで実現される。本方法の別の特色は、エラストマーが導入される以前に、 その高い成形温度から十分に室温より高い、しかし約60℃を越さない温度まで冷 却するものである。 そのような方法によって、エラストマー材が制御された方式で応力除去が許容 されている間に、適当な接着結合部が担体とエラストマー栓との間の接触面に設 けられる。応力除去期間とその後に続く冷却及び硬化の期間とは、エラストマー 材の回復特性を驚く程高める分子レベルでの応力除去を行うことに成り、結果的 に優れた再シール能力を得ることに成る。 エラストマーは、一般に選択された熱可塑性エラストマーに応じて流動点まで 、又はほど良い流動特性まで加熱されるが、このことは180℃を越す温度までを 意味している。より詳しく下で説明する担体部品の具体的特色によって、エラス トマー内でのまたエラストマーと担体との間の領域での空気空洞や気泡の形成を 阻止する高圧の下で加熱エラス トマーが注入される時に、空気が瞬間的にその内部から除去されることになる。 担体内への高圧導入後に、その圧力は過大圧力のより低いレベルまで解放され 、この応力除去期間中により多くの加熱されたエラストマーが担体内部に再導入 され、エラストマーが冷却された時のどんな収縮結果に対しても補償を行う。好 ましくは、この方法で適切な再シール性を得るには、上記低減された過大圧力と 高圧との間の大きさの関係は、約1:2と1:5との間であり、好ましい関係は約1:3 である。 射出成形における初期の高圧レベルは、好ましくは約20バールであるが、しか し約50バールを越さないものとする。応力除去期間中に加えられる低減過大圧力 は、好ましくは約17バール以下とする。 高圧工程と、その後に続く応力除去工程とは、ほぼ同じ期間を有することが好 ましい。高圧工程は、約3秒から5秒の好ましい期間を、最も好ましくは約4秒の 期間を有しており、他方制御された応力除去期間は、1秒よりも長い期間を、し かし好ましくは5秒を越さない期間を有しており、特に約3秒の期間とすることが 最も好ましい。その後に続く冷却期間は、高圧工程と制御された応力除去工程の 合計よりも長くなっている。好ましくは、冷却工程は、約10秒から約20秒である 。 本発明に係る方法は、在来の射出成形設備によって実施されうる。優れた当業 者であれば、担体部品を所定の形状に成形し、またそれを2部品成形ステーショ ンの保護された環境内に転送し、そしてそれに射出され加熱された流動エラスト マーを高圧下で充填するのに適した設備を見い出すのに何ら困難を感じないであ ろう。 担体は、好ましくは、少量の熱可塑性エラストマーの配合された医療グレード のポリオレフィンから基本的に造られており、一般的に例えば容器オリフィスと 相性の良い素材で弱いシール溶接部を形成することで容器オリフィスをシールす ることができる。好ましくは、ポリオレフィンは、ポリプロピレン又はポリエチ レンをベースにしているが、そのことはそれが基本的にはポリプロピレン又はポ リエチレンから成り、必要により若干共重合されたエチレン又はポリピレンと配 合されることを意味している。各種の医療グレードの純粋なポリブロピレンやポ リエチレンも考え得る素材である。 再シール可能な栓の製造用エラストマー材は、好ましくは担体に対して相性の 良いポリオレフィンと熱可塑性エラストマーとから構成されている。適当な市販 素材としては、ポリプロピレンとＳＥＢＳ(スチレン−エチレン−ブタジエン− スチレン)とを含有したＧＬＳ社の 種の素材がある。 本発明の方法は、流体を何ら逃がすこと無しに0.6ｍｍの針で刺し込んだ後に 再シールできるものでなければならないと言う少なくともDIN58363の第15部の標 準規範の必要事項を満すような再シール能力を有したエラストマー製の刺し込み 可能な栓を備えた薬剤閉塞器を用意する上で具体的に役立つものである。 発明の詳細な説明 図1は、本発明に係る薬剤閉塞器の概略側面図を示している。 図1を参照にすると、担体のフレーム状構造体10は、医療グレードのポリプロ ピレン粒子から在来の設備で成形される。担体は、一般にスリーブ状形成されて おり、上部のほぼ筒状部分11をそのシール位置で環境に向かうようにしており、 且つ下部のほぼ筒状部分12を容器の貯蔵流体に向かうようにしている。その上方 部分には、刺し込み可能な栓を形成するためにエラストマーで充填される枠13が 設けられている。その下方部分には、容器と嵌合する対応したフランジ又は突出 部等の容器のオリフィス(図示されていない)とのシール結合を容易にする手段が 設けられる。容器の薄い仕切り膜14は、貯蔵流体からエラストマー栓をシールし て分離し、エラストマー材から貯蔵流体へ組成物が抽出したり又は移行する可能 性を防止している。担体には、エラストマーの形成中に発生される望まないどん な空気空洞も取り除く手段が設けられる。この手段は、好ましくは、図1に概略 示されているように、その上方部分11の内周に沿って軸方向に延びた狭い環状チ ャンネル15、16から構成されている。チャンネルは、空気空洞又は気泡を大気へ 運ぶ手段としての働きをする。そのような空気空洞は、液化されたエラストマー を担体内部に注入している間に出現しよう。この理由で、チャンネルは、仕切り 14の上面に半径方向に延びた少なくとも一本の浅い溝17に接続されている。この 構成は、空隙又は気泡の形の空気が、チャンネルに連通した溝によってエラスト マーの成形体から導出されるようにするものである。チャンネルと溝の寸法は、 概して小さく、一般にほぼ1ｍｍ未満で、好ましくは0.5ｍｍ未満となっており、 適切なデザインを成形スチールに付加することで成形して、その 製造中に担体部品に組み込まれる。そのような形成方法は、優れた当業者には良 く知られており、ここでもっと詳しく説明はしない。 製造過程で、担体はその製造現場から汚染を防ぐために制御された大気中で短 い制限時間(10秒未満)中に、エラストマーでの2部品射出成形のための位置へ転 送される。転送中に担体は、約250℃のその成形温度から約80℃の温度まで冷却 される。射出成形中には、約20〜50バールの高圧が加えられ、約200℃から220℃ まで加熱された液 接着結合部を形成するために約60℃の温度を有した担体の枠13内に注入され、満 たされる。次に、圧力が冷却期間に約20秒間大気レベルまで徐々に解放される前 に、圧力は応力除去期間の約3秒間に約17バール以下のより低いレベルの過大圧 力まで解放される。担体は、好ましくは、高圧期間の始めから約95％までエラス トマーで充填されてその材料の収縮を補償し、また必要により応力除去期間中に 制御された方式でエラストマーで再充填される。次いで閉塞器は、射出成形設備 から解放され、充填とシールを行う設備で選択された容器と共に使用するために 収集され、転送されよう。担体がエラストマー成形体から空気を導出するチャン ネルから構成されている実施例に依れば、担体部品の主な空洞はエラストマーで 先ず充満されるのが好ましく、そこでチャンネルは最終段階で充填される。 この製法で造られた2部品閉塞器は、シール状態で嵌合される容器に対して流 体を導入したり又は取り出すために針やカニューレ等の鋭い物によって数回刺し 込まれた後でも優れた再シール能力を有している。次の例から明白なように、再 シール能力は、注入容器と付属品に対する標準規範であるDIN58363の第15部に設 定された必要条件を上回っている。 優れた当業者であれば、閉塞器の上記の具体的形状と特定された素材及びこの 例に使用されている製造条件から離れてもなお且つ添付された請求の範囲で請求 されているような加工法と品物の範囲内に到達することができるものと理解すべ きである。実施例 上述のようにして用意された薬剤閉塞器は、呼称容積の非経口水溶液で満たさ れる可 撓性袋型容器の対応するマウスピースをシールするために挿入される。シールさ れた容器は、在来の高圧殺菌処理によって殺菌されて冷却されるが、その際に閉 塞器の注入に割り当てられた面は0.8ｍｍ直径のカニューレによって刺し込まれ る。カニューレの取り外し後には、注入点での漏れ抵抗を確定するために注入点 は10秒間20kPaの内部圧力を受ける。何ら漏れは検出されなかった。これらの処 理は、同じ閉塞器に対して2回続けて繰り返されたが漏れは生じなかった。 本発明に係る閉塞器においてスパイク保持力を確定するために、注入セットで 従来から使われているスパイクを、該閉塞器でシールされた容器との流体接続を 確立するために注入点に挿入した。挿入されたスパイクは、その際、5時間に渡 って10Ｎの下方向の力を受けた。スパイクは、閉塞器内で不動状態のままとなり 、溶液の漏れは何も検出されなかった。 本発明に係る閉塞器において、圧力下でのスパイク保持力を確定するために用 意された第2テストでは、該閉塞器でシールされた容器との流体接続を確立する ために、点滴セットで従来から使われているスパイクを注入点に挿入した。可撓 容器は、その時15秒間に渡って約20kPaの内部圧力を受けた。溶液の漏れは何も 検出されなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1.ポリオレフィン材から造られ、ほぼ筒状のエラストマー製の刺し込み可能な栓 を同軸状に包囲したほぼスリーブ状に形成された担体から構成された2部品型の 薬剤閉塞器を用意する方法であって、担体部品は、成形製法で別に形成され、そ の際に加熱されたエラストマーが高圧で射出成形加工において上記担体内に導入 され、またその際に応力除去期間中にエラストマー材が硬化してその再シール特 性を発現させるようにしていることを特徴とする2部品型の薬剤閉塞器を用意す る方法。 2.応力除去期間は、 （i）制御された応力除去期間中に上記高圧を低減過大圧力レベルまで低下させ; 引き続いて （ii）制御された冷却期間中に上記過大圧力を徐々に大気圧まで低減することか ら構成されていることを特徴とする請求の範囲第1項記載の方法。 3.上記応力除去期間中に加熱エラストマーを再び導入してその収縮を補償するこ とを特徴とする請求の範囲第2項記載の方法。 4.上記冷却期間中に上記担体を支持工具によって支持することを特徴とする請求 の範囲第2項又は第3項のいずれかに記載の方法。 5.高圧は少なくとも20バールであるが、しかし50バールを越えないことを特徴と する請求の範囲第2項から第4項のいずれか一つに記載の方法。 6.低減過大圧力は、10バールを越えないことを特徴とする請求の範囲第2項から 第5項のいずれか一つに記載の方法。 7.加熱エラストマーは、加圧された成形加工に導入される前に真空に引かれるこ とを特徴とする請求の範囲第2項から第6項のいずれか一つに記載の方法。 8.上記制御された応力除去期間は、少なくとも1秒であるが、5秒を越えないこと を特徴とする請求の範囲第2項から第7項のいずれか一つに記載の方法。 9.上記冷却期間は、約20秒続くことを特徴とする請求の範囲第2項から第8項のい ずれか一つに記載の方法。 10.担体は、ポリプロピレンから構成され、且つ容器オリフィスと共に弱いシー ル溶接部を形成することができることを特徴とする請求の範囲第１項から第９項 のいずれか一つに記載の方法。 11.（i）単一処理でリサイクルされ得る範囲までポリオレフィン材を含有し、 （ii）少なくとも標準規範のDIN58363(第15部)の必要条件を満たす弾性能力を有 したエラストマーから造られた刺し込み可能な栓を同軸状に包囲した担体から構 成されており、 （iii）請求の範囲第1項から第10項のいずれか一つに係る方法によって用意され ることを特徴とす薬剤閉塞器。 12.担体は、貯蔵中に流体との接触から栓を保護する仕切りを有していることを 特徴とする請求の範囲第11項記載の閉塞器。 13.担体には、エラストマーの射出成形中に発生される気泡又は空洞から空気を 除去する手段が設けられていることを特徴とする請求の範囲第11項又は第12項の いずれかに記載の閉塞器。 14.上記手段は、担体の上方部分(11)の内周に沿って軸方向に延びた狭い環状チ ャンネル(15、16)から構成されていることを特徴とする請求の範囲第13項記載の 閉塞器。 15.上記手段は、担体の仕切り(14)の上面の浅い溝(17)から構成されていること を特徴とする請求の範囲第13項又は第14項記載の閉塞器。