DE69132472T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1,3-Butandiol - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1,3-ButandiolInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiven 1,3-Butandiols. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiven 1,3-Butandiols, das die Behandlung eines Enantiomerengemisches von 1,3-Butandiol mit einem spezifischen Mikroorganismus oder einer behandelten Form desselben und die Gewinnung des zurückbleibenden optisch aktiven 1,3-Butandiols umfaßt.
- Optisch aktive 1,3-Butandiole sind wichtige Stoffe zur Synthese verschiedener Arzneimittel wie etwa Antibiotika.
- Sie sind ferner als Ausgangsstoffe für die Synthese von Azetidinonderivaten, die Zwischenprodukte von Tenem- und Carbapenem-Antibiotika darstellen, sowie von verschiedenen Arzneimitteln und in der Landwirtschaft eingesetzten Chemikalien verwendbar.
- Unter den bekannten Beispielen für Verfahren zur Herstellung optisch aktiven 1,3-Butandiols ist (1) ein Verfahren, das die Auftrennung einer racemischen Modifikation von 1,3-Butandiol umfaßt, die unter Verwendung eines Racemattrennmittels chemisch synthetisiert wurde (Japanische Patentoffenlegung Nr. 191631/1986), und (2) ein weiteres Verfahren, das die asymmetrische Synthese von 4-Hydroxy-2-butanon unter Verwendung eines mit einer optisch aktiven Verbindung behandelten Raney- Nickelkatalysators umfaßt [Japanische Patentoffenlegung Nr. 204187/1983 und Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1356-1360 (1980)]. Nachteilig ist jedoch, daß diese Verfahren (1) und (2) ein kostspieliges Racemattrennmittels bzw. einen kostspieligen Katalysator benötigen, und daß das Verfahren (2) nur eine unzureichende optische Reinheit liefert. Dementsprechend wird die Etablierung eines Verfahrens zur wirtschaftlichen und günstigen Herstellung optisch aktiven 1,3-Butandiols von hoher optischer Reinheit dringend benötigt.
- Darüber hinaus ist über einige Verfahren zur Herstellung optisch aktiven 1,3-Butandiols unter Verwendung von Mikroorganismen berichtet worden [es wird beispielsweise auf WO 89/10410, die mit der EP-Anmeldung 89-905185 und der US-Anmeldung Nr. 449929 übereinstimmt, auf Levene und A. Walti, J. Biol. Chem., 94 (1931) P. A. 361-366 und auf Carl Neuberg und Elisabeth Kub, Biochem. Z., 92 (1918), 96-110 verwiesen].
- Die Japanische Patentoffenlegung Nr. 31684/1991 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiven 1,3-Butandiols durch die asymmetrische Reduktion mit einem bestimmten Mikroorganismus.
- Die Japanische Patentanmeldung JP-A-1-320997 (Zusammenfassungen japanischer Patente, Bd. 14, Nr. 123 (C-0698) 08.03.90) betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (R)-1,3-Butandiol durch Behandlung eines Enantiomerengemisches von 1,3-Butandiol mit einem Mikroorganismus, der aus den Gattungen Arthroascus, Candida, Debaryomyces, Endomyces, Gui//iermondella, Hansenula, Kluyveromyces und Lodderomyces ausgewählt wird.
- WO 89/10410 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (R)-1,3-Butandiol durch Behandlung eines Enantiomerengemisches von 1,3-Butandiol mit einem Mikroorganismus, der aus den Gattungen Brevibacterium, Candida, Enterobacter, Geotrichium, Kiebsielia, Lodderomyces, Pseudomonas, Rhodotorula, Saccharomyces, Saccharomycopsis, Sterigmatomyces und Trichosporon ausgewählt wird.
- Die Erfinder haben ihre Aufmerksamkeit einem Verfahren zur wirtschaftlichen und günstigen Herstellung optisch aktiven 1,3-Butandiols von hoher optischer Reinheit unter Verwendung eines Mikroorganismus gewidmet und eine Suche nach zu diesem Zweck geeigneten Mikroorganismen unternommen.
- Als Ergebnis haben sie herausgefunden, daß ein Mikroorganismus, der aus den zur Gattung Streptomyces gehörenden Mikroorganismen ausgewählt wird, auf ein Enantiomerengemisch von 1,3-Butandiol derart einwirkt, daß (R)-1,3-Butandiol als solches zurückbleibt, und somit die vorliegende Erfindung verwirklicht wird.
- In einer bevorzugten Ausführungsform gehört der Mikroorganismus der Art Streptomyces netropsis an.
- Diese Mikroorganismen können ungeachtet der Form (z. B. Wildtypstämme, Mutanten oder Rekombinanten, die durch gentechnische Methoden wie Zellfusion oder genetische Rekombination erhalten werden) in geeigneter Weise in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
- Mikroorganismen, denen eine IFO-Nr. zugeordnet ist, werden in der von dem Institut für Fermentation, Osaka (IFO) veröffentlichten Kulturenliste, 8. Ausgabe, Bd. 1 (1988) beschrieben und sind bei diesem Institut erhältlich.
- Zur Inkubation des in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Mikroorganismus kann ein beliebiges Medium verwendet werden, solange der Mikroorganismus darin wachsen kann. Damit kann jede dem Mikroorganismus zur Verfügung stehende Kohlenstoffquelle verwendet werden (beispielsweise Zucker wie Glukose, Fruktose, Sacharose und Dextrin, Alkohole wie Sorbit, Ethanol und Glycerin, organische Säuren wie Fumarsäure, Zitronensäure, Essigsäure und Propionsäure sowie Salze derselben, Kohlenwasserstoffe wie Paraffin und Mischungen derselben). Als Stickstoffquelle können zum Beispiel Ammoniumsalze anorganischer Säuren, wie etwa Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat und Ammoniumphosphat, Ammoniumsalze organischer Säuren, wie etwa Ammoniumfumarat und Ammoniumcitrat, anorganische oder organische stickstoffhaltige Substanzen wie Fleischextrakt, Hefeextrakt, Maisquellwasser, Kaseinhydrolysat und Harnstoff sowie Mischungen derselben verwendet werden. Das Medium kann ferner zur Kultivierung von Mikroorganismen gebräuchliche Nährstoffquellen enthalten, zum Beispiel anorganische Salze, Spurensalze und Vitamine. Weiterhin können nach Bedarf Faktoren zur Förderung des Wachstums des Mikroorganismus oder solche zur Produktivitätssteigerung der Zielverbindung sowie Substanzen zur wirksamen Aufrechterhaltung des pH-Wertes des Mediums auf einem gewünschten Niveau zugesetzt werden.
- Die Mikroorganismen können bei einem pH-Wert des Mediums von 3,0 bis 9,5 (vorzugsweise von 4 bis 8) bei einer Inkubationstemperatur von 20 bis 45ºC (vorzugsweise von 25 bis 37ºC) unter solchen (aeroben oder anaeroben) Bedingungen inkubiert werden, die sich für ein 5- bis 120stündiges (vorzugsweise 12- bis 72stündiges) Wachstum des Mikroorganismus eignen.
- Ein Mittel zur Bereitstellung optisch aktiven 1,3-Butandiols aus einem Enantiomerengemisch von 1,3-Butandiol schließt ein Verfahren unter Verwendung des Kulturmediums als solches, dem das Enantiomerengemisch von 1,3-Butandiol zugesetzt wird, und ein Verfahren ein, bei dem die Zellen, beispielsweise durch Zentrifugation, getrennt, fakultativ gewaschen und dann in einer Pufferlösung oder Wasser suspendiert werden und der resultierenden Suspension das Enantiomerengemisch zugesetzt und mit der Suspension umgesetzt werden. Es ist manchmal von Vorteil, der Reaktionsmischung eine Kohlenstoffquelle, beispielsweise Glukose oder Sacharose, als Energiequelle zuzufügen. Die Zellen können entweder in Form von lebenden Zellen oder nach einer Behandlung (zum Beispiel als zermahlene, acetonbehandelte oder lyophilisierte Zellen) eingesetzt werden. Diese Zellen bzw. behandelten Zellen können in immobilisierter Form eingesetzt werden, die durch bekannte Verfahren (zum Beispiel Polyacrylamidgel-Verfahren, Verfahren unter Verwendung eines Gels aus einem schwefelhaltigen Polysaccharid wie etwa das Carageenan-Gel-Verfahren, das Alginatgel-Verfahren oder das Agargel-Verfahren) erhalten wird. Ferner können dafür Enzyme eingesetzt werden, die aus den behandelten Zellendurch eine Kombination bekannter Reinigungsmethoden erhalten werden.
- Das Enantiomerengemisch von 1,3-Butandiol kann entweder als solches oder in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst oder dispergiert, beispielsweise in einem Tensid, verwendet werden. Das gesamte Enantiomerengemisch kann auf einmal zu Beginn der Reaktion oder alternativ portionsweise zugesetzt werden.
- Die Reaktion kann innerhalb eines pH-Bereiches von 3 bis 10 (vorzugsweise von 5 bis 9) bei einer Temperatur von 10 bis 60ºC (vorzugsweise von 20 bis 40ºC) 1 bis 120 Stunden fang unter Rühren oder bei Stillstand durchgeführt werden. Optisch aktives 1,3-Butandiol höherer optischer Reinheit kann durch Verlängerung der Reaktionszeit erhalten werden, wenn auch der Anteil an zurückbleibendem 1,3-Butandiol dadurch abnimmt. Die Substratkonzentration kann vorzugsweise in einem Bereich von 0,1 bis 10% liegen, jedoch wird die vorliegende Erfindung dadurch nicht eingeschränkt. Das zurückbleibende optisch aktive 1,3-Butandiol kann problemlos durch übliche Reinigungsmethoden (wie zum Beispiel durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Destillation oder Säulenchromatographie) entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch oder nach Abtrennen der Zellen gewonnen werden.
- Spezielle Beispiele für Mikroorganismen, die in der Lage sind, auf ein Enantiomerengemisch von 1,3-Butandiol derart einzuwirken, daß (R)-1,3-Butandiol als solches zurückbleibt, schließen Streptomyces netropsis HUT 6068 ein.
- Diese Mikroorganismen können ungeachtet der Form (z. B. Wildtypstämme, Mutanten oder Rekombinaten, die durch gentechnische Verfahren wie Zellfusion oder genetische Rekombination erhalten werden) in geeigneter Weise in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
- Mikroorganismen, denen eine JCM-Nr. zugeordnet ist, sind in dem von der Japanischen Sammlung von Mikroorganismen, RIKEN veröffentlichten Stammkatalog, 4. Ausgabe (1989) beschrieben und bei dieser Sammlung erhältlich. Mikroorganismen, denen eine DSM-Nr. zugeordnet ist, sind in dem von der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen (DSM) veröffentlichten Stammkatalog (1989) beschrieben und bei dieser Sammlung erhältlich. Mikroorganismen, denen eine HUT-Nr. zugeordnet ist, sind bei der Abteilung für Fermentationstechnik, Technische Fakultät, Universität Hiroshima erhältlich.
- Mikroorganismen, denen eine IFO-Nr. zugeordnet ist, sind in der von dem Institut für Fermentation, Osaka (IFO) veröffentlichten Kulturenliste, 6. Ausgabe, Bd. 1 (1988) beschrieben und bei diesem Institut erhältlich. Mikroorganismen, denen eine AHU-Nr. zugeordnet ist, sind in dem von dem Japanischen Verband der Sammlungen von Mikroorganismenkulturen (JFCC) veröffentlichten Stammkatalog, 4. Ausgabe (1987) beschrieben und bei der Fakultät für Landwirtschaft, Universität Hokkaido erhältlich. Mikroorganismen, denen eine JCM-Nr. zugeordnet ist, sind in dem von der Japanischen Sammlung von Mikroorganismen, RIKEN veröffentlichten Stammkatalog, 3. Ausgabe (1986) beschrieben und bei dieser Sammlung erhältlich. Mikroorganismen, denen eine ATCC-Nr. zugeordnet ist, sind im Bakterien-, Phagen-, rDNA- und Vektorenkatalog, 16. Ausgabe (1985) und im Pilze-/Hefekatalog, 17. Ausgabe (1987) beschrieben, die von der Amerikanischen Sammlung von Standardkulturen (American Type Culture Collection, ATCC) veröffentlicht werden; sie sind bei dieser Sammlung erhältlich. Mikroorganismen, denen eine DSM-Nr. zugeordnet ist, sind in dem von der Deutschen Sammlung von - Mikroorganismen (DSM) veröffentlichten Stammkatalog (1983) beschrieben und bei dieser Sammlung erhältlich. Mikroorganismen, denen eine IAM-Nr. zugeordnet ist, sind beim Institut für angewandte Mikrobiologie, Universität Tokio erhältlich.
- Zur weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Beispiele angegeben, die nicht als Einschränkung zu verstehen sind.
- In jedem Beispiel konnte 1,3-Butandiol im Reaktionsgemisch durch Gaschromatographie [Säule: Thermon 3000, 2 m, Temperatur: 130ºC] problemlos bestimmt werden, während die optische Reinheit durch Acetylierung des erhaltenen optisch aktiven 1,3-Butandiols mit den herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von Acetylchlorid und anschließende Durchführung einer Hochdruckflüssigkeits- Chromatographie in einer Antipodentrennungssäule bestimmt wurde (Säule: Chiralcel OB, hergestellt von Daicel Chemical Industries, Ltd., Lösungsmittel: n-Hexan/2-Propanol (19 : 1), Wellenfänge: 220 nm, Fließrate: 0,5 ml/min) (Verweilzeit der (S)-Form: 15 Minuten, der (R)-Form: 19,3 Minuten).
- Medium zur Anzucht von Zellen:
- Glucose 1,0%
- Hefeextrakt 0,3%
- Pepton 0,5%
- 1,3-Butandiol 0,5%
- K&sub2;HPO&sub4; 0,1%
- MgSO&sub4; 7H&sub2;O 0,05%
- pH 7,2%
- 100 ml des vorstehend beschriebenen Mediums zur Anzucht von Zellen wurden in einen Sakaguchi-Kolben von 500 ml eingefüllt und sterilisiert. Sodann wurde das Medium mit jeweils einem der in Tabelle 1 aufgeführten Mikroorganismen geimpft. Nach 48stündiger Inkubation bei 30ºC unter Schütteln wurden die Zellen durch Zentrifugation abgetrennt und mit physiologischer Kochsalzlösung einmal gewaschen. Dadurch wurden lebende Zellen erhalten.
- Als nächstes wurden 50 ml destilliertes Wasser in einen Sakaguchi-Kolben von 500 ml eingefüllt und die vorstehend erwähnten lebenden Zellen darin suspendiert. 0,5 g 1,3-Butandiol in einer racemischen Modifikation wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 48 Stunden lang bei 30ºC unter wechselseitigem Schütteln inkubiert.
- Nach Abschluß der Reaktion wurden die Zellen durch Zentrifugation entfernt. Sodann wurde der erhaltene Überstand mit Natriumchlorid gesättigt und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde durch Gaschromatographie analysiert und dadurch das zurückbleibende 1,3-Butandiol bestimmt.
- Als nächstes wurde das Ethylacetat über wasserfreiem Natriumsulfat dehydriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Sirup durch ein herkömmliches Verfahren mit Acetylchlorid acetyliert, in einem Lösungsmittel gelöst und zur Bestimmung der absoluten Konfiguration und optischen Reinheit des so erhaltenen 1,3-Butandiols mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie analy- - siert.
- Tabelle 1 faßt die Ergebnisse zusammen. Tabelle 1
- Medium zur Anzucht von Zellen:
- Bonitofleisch-Extrakt 1,0%
- Polypepton 1,0%
- Natriumchlorid 0,5%
- pH 7,3
- 100 ml des vorstehend beschriebenen Mediums zur Anzucht von Zellen wurden in einen Sakaguchi-Kolben von 500 ml eingefüllt und sterilisiert. Sodann wurde das Medium mit jeweils einem der in Tabelle 2 aufgeführten Mikroorganismen geimpft. Nach 48stündiger Inkubation bei 30ºC unter Schütteln wurden die Zellen durch Zentrifugation abgetrennt und mit physiologischer Kochsalzlösung einmal gewaschen. Dadurch wurden lebende Zellen erhalten.
- Als nächstes wurden 50 ml destilliertes Wasser in einen Sakaguchi-Kolben von 500 ml eingefüllt und die vorstehend erwähnten lebenden Zellen darin suspendiert. 0,5 g 1,3-Butandiol in einer racemischen Modifikation wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 48 Stunden lang bei 30ºC unter wechselseitigem Schütteln inkubiert.
- Nach Abschluß der Reaktion wurden die Zellen durch Zentrifugation entfernt. Sodann wurde der erhaltene Überstand mit Natriumchlorid gesättigt und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde durch Gaschromatographie analysiert und dadurch das zurückbleibende 1,3-Butandiol bestimmt.
- Als nächstes wurde das Ethylacetat über wasserfreiem Natriumsulfat dehydriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Sirup durch ein herkömmliches Verfahren mit Acetylchlorid - acetyliert, in einem Lösungsmittel gelöst und zur Bestimmung der absoluten Konfiguration und optischen Reinheit des so erhaltenen 1,3-Butandiols mittels Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie analysiert.
- Tabelle 2 faßt die Ergebnisse zusammen. Tabelle 2
- Für Stämme von hefeähnlichen Pilzen wurde ein YM-Medium, das 0,3% Hefeextrakt, 0,3% Malzextrakt, 0,5% Pepton und 2% Glukose enthält (pH: 6,0), und für Bakterienstämme ein YPM- Medium, das 2% Glukose, 0,5% Hefeextrakt, 0,3% Pepton, 0,3% Fleischextrakt, 0,2% (NH&sub4;)&sub2;HPO&sub4; und 0,1% KH&sub2;PO&sub4; enthält (pH: 7), verwendet. Jeweils 100 ml dieser Medien wurden in einen Sakaguchi-Kolben von 500 ml eingefüllt und sterilisiert. Sodann wurde das Medium mit jeweils einem der in Tabelle 3 aufgeführten Mikroorganismen geimpft. Nach 48stündiger Inkubation bei 27ºC unter wechselseitigem Schütteln wurden die Zellen durch Zentrifugation abgetrennt und mit physiologischer Kochsalzlösung einmal gewaschen. Dadurch wurden lebende Zellen erhalten.
- Als nächstes wurden 50 ml destilliertes Wasser in einen Sakaguchi-Kolben von 500 ml eingefüllt und die vorstehend erwähnten lebenden Zellen darin suspendiert. Der erhaltenen Suspension wurden 5 g Glukose zugesetzt und anschließend wurde sie 10 Minuten lang bei 27ºC wechselseitig geschüttelt. Sodann wurden 0,5 g 4-Hydroxy-2-butanon zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden lang bei 27ºC unter wechselseitigem Schütteln inkubiert.
- Nach Abschluß der Reaktion wurden die Zellen durch Zentrifugation entfernt. Sodann wurde der erhaltene Überstand mit Natriumchlorid gesättigt und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde durch Gaschromatographie analysiert, um die Ausbeute der Reaktion zu bestimmen. Als nächstes wurde das Ethylacetat über wasserfreiem Natriumsulfat dehydriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der erhaltende Sirup durch ein herkömmliches Verfahren mit Acetylchlorid acetyliert, in einem Lösungsmittel gelöst und zur Bestimmung der absoluten Konfiguration und optischen Reinheit des Produkts mittels Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie analysiert. Tabelle 3 faßt die Ergebnisse zusammen. Tabelle 3
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiven 1,3-Butandiols, das die Behandlung eines
Enantiomerengemisches von 1,3-Butandiol mit einem Mikroorganismus, der zermahlen, acetonbehandelt,
lyophilisiert oder immobilisiert sein kann, aus den zur Gattung Streptomyces gehörenden Mikroorganismen
ausgewählt wird und in der Lage ist, auf ein Enantiomerengemisch von 1,3-Butandiol derart
einzuwirken, daß (R)-1,3-Butandiol als solches zurückbleibt, und das Sammeln des zurückbleibenden optisch
aktiven (R)-1,3-Butandiols umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Mikroorganismus der Art Streptomyces netropsis
angehört.
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