DE69217616T2 - Verfahren zur Herstellung von (S)-1-Phenyl-1,3-Propanediol und Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von (S)-1-Phenyl-1,3-Propanediol und DerivatenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von (S)-1-Phenyl-1,3-propandiol oder dessen Derivaten. (S)-1-Phenyl-1,3-propandiol oder dessen Derivate sind als Ausgangsmaterialien für die Herstellung verschiedener Arzneimittel verwendbar.
- Das U.S.-Patent 4 921 798 berichtet über ein Verfahren zur Herstellung von (S)-1-Phenyl-1,3-propandiol durch asyinmetrische Hydrolyse eines chemisch hergestellten racemischen Ethyl-3-phenyl-3-hydroxypropionats mit einer Lipase, wobei sich (S)-3-Phenyl-3-hydroxypropionsäure ergibt und anschließende chemische Reduktion der Säure. Dieses Verfahren weist jedoch mehrere Nachteile auf. Die Ausgangsmaterialien sind teuer, und nur 50% davon werden in das Produkt umgewandelt. Der Umwandlungsschritt ist ebenfalls kompliziert.
- Das Japanese Chemical Society Abstract 1A438 (März 1991) berichtet über ein Verfahren zur Herstellung von (S)-1-Allyl- 1,3-propandiol-Derivaten, indem 3-Allyl-3-hydroxypropionsäureesterderivate einer Antipodentrennung mit einer Lipase unterzogen werden, wobei sich (S)-3-Allyl-3-hydroxypropionsäureesterderivate ergeben, gefolgt von Verseifung und Reduktion. Jedoch erzeugt dieses Verfahren Produkte mit geringer Ausbeute und schließt einen Schritt ein, der kompliziert ist. Somit bleibt ein Bedürfnis nach einem vereinfachten und kostengünstigen Verfahren zur Herstellung von (S)-1-Phenyl-1,3-propandiol und dessen Derivaten bestehen.
- Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein billiges und einfaches Verfahren zur Herstellung von (S)-1-Phenyl-1,3-propandiol oder dessen Derivaten mit hoher optischer Reinheit zu liefern.
- Dieses und andere Ziele, die aus der folgenden ausführlichen Beschreibung ersichtlich werden, wurden durch das von den Erfindern bereitgestellte billige und einfache Verfahren zur Herstellung von (S)-1-Phenyl-1,3-propandiol oder dessen Derivaten mit einer hohen optischen Reinheit von 75 bis 100% ee [Enantiomerenüberschuß] durch asymmetrische Reduktion von 1-Phenylpropan-3-ol-1-on oder dessen Derivaten mittels eines Mikroorganismus erreicht. (S)-1-Phenyl-1,3- propandiol oder dessen Derivate werden dadurch erzeugt.
- Die vorliegende Erfindung liefert insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von (S)-1-Phenyl-1,3-propandiol oder dessen Derivaten durch Verwendung einer Kultur von Mikroorganismen, die 1-Phenylpropan-3-ol-1-on oder ein Derivat davon, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (1), zu (S)-1-Phenyl-1,3-propandiol oder einem Derivat davon, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (2), asymmetrisch reduzieren können. 1-Phenylpropan-3-ol-1-on oder ein Derivat davon, wie durch Formel (1) dargestellt, wird mit einer Kultur des Mikroorganismus oder mit einer Lösung behandelt, die isolierte Mikroorganismus-Zellen oder irgendeine Zellfraktion oder irgendeinen Zellextrakt mit der Fähigkeit, (1) in (2) umzuwandeln, enthält.
- Die 1-Phenylpropan-3-ol-1-on-Ausgangsverbindungen besitzen die durch Formel (1) dargestellte Struktur
- worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe darstellt; R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe darstellt; und R³ ein Wasserstoffaton oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Acylgruppe darstellt. Beispiele für das Halogenatom sind F, Cl, Br und J; Beispiele für die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl- und Isobutylgruppe, und Beispiele für die C&sub1;&submin;&sub4;-Acylgruppe sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppe. Die Endprodukte des vorliegenden Verfahrens weisen eine durch Formel (2) dargestellte Struktur auf
- worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;-&sub4;Alkylgruppe darstellt; R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-&sub4;- Alkylgruppe darstellt; und R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Acylgruppe darstellt.
- Die Mikroorganismen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen, können jeder beliebige Mikroorganismus sein, der 1-Phenylpropan-3-ol-1-on oder dessen Derivate asymmetrisch in (S)-1-Phenyl-1,3-propandiol oder dessen Derivate reduzieren kann. Die folgenden Mikroorganismen sind bevorzugt:
- Arthrobacter paraffineus ATCC15591
- Aureobacterium testaceum JCM1354
- Clavibacter michiganense ATCC7429
- Enterobacter cloacae IFO3320
- Flavobacterium esteraromaticum IFO3751
- Nocardia asteroides ATCC3318
- Rhodococcus erythropolis ATCC4277
- Serratia marcescens ATCC14226
- Candida cantarellii IFO1261
- Citeromyces matritensis IFO0651
- Cryptococcus albidus IFO0610 (FERM BP-3957)
- Cryptococcus albidus IFO0612
- Hansenula mrakii IFO0895
- Hansenula mrakii IFO0896 (FERM BP-3958)
- Klockera javanica IFO0669
- Aureobasidium pullulans IFO6353
- Curvularia trifoli IFO7276
- Gelasinospora longispora IFO8658
- Monascus araneosus IFO4482
- Mucor javanicus IFO4570
- Rhizopus delemar IFO4801
- Sclerotium bataticola CBS271.34 (FERM BP-3956)
- Sclerotium bataticola CBS459.70
- Septoria cucurbitacearum IFO7479
- Westerdykella multispora IFO7895
- Diese Mikroorganismen können entweder vom Wildtyp oder Mutanten sein. Außerdem können auch rekombinierte Stämme, die unter Verwendung genetischer Mittel wie Zellfusionierung oder Gentechnologie abgeleitet wurden, verwendet werden.
- Das Medium, das zur Kultivierung der Mikroorganismen für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann jedes beliebige Medium sein, auf dem die Mikroorganismen wachsen. Beispielsweise kann ein gewöhnliches flüssiges Nährmedium, das Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen, anorganische Salze und organische Nährstoffe enthält, verwendet werden.
- Die Kohlenstoffquellen in dem Medium können jede beliebige Kohlenstoffquelle sein, die von den oben erwähnten Mikroorganismen assimiliert werden kann. Diese schließen Saccharide wie Glucose, Fructose, Saccharose und Dextrin; Alkohole wie Sorbit, Ethanol und Glycerin; organische Säuren wie Fumarsäure, Zitronensäure, Essigsäure und Propionsäure und deren Salze; Kohlenwasserstoffe wie Paraffin; und Gemische davon ein.
- Stickstoffquellen, die verwendet werden können, schließen beispielsweise anorganische Ammoniumsalze wie Ammoniumchlorid; Ammoniumsalze organischer Säuren wie Ammoniumfumarat und Ammoniumcitrat; Nitrate wie Natriumnitrat und Kaliumnitrat; organische Stickstoffverbindungen wie Pepton, Hefeextrakt, Bouillon und Maisquellwasser; und Gemische davon ein.
- Außerdem kann das Medium zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ferner andere Nährstoffquellen enthalten, die bei der üblichen Kultivierung verwendet werden, wie anorganische Salze, Spurenmetallsalze und Vitamine. Falls gewünscht, kann das Medium auch Verbindungen zur Förderung des Wachstums der Mikroorganismen, Verbindungen zur Erhöhung der Wirksamkeit der Mikroorganismen für die Herstellung der Produktverbindungen der vorliegenden Erfindung, sowie Substanzen, die zur Aufrechterhaltung eines geeigneten pH-Werts in dem Medium wirksam sind, enthalten.
- Die Kultivierung der Mikroorganismen in dem Medium wird anaerob oder aerob unter Bedingungen, die für das Wachstum der Mikroorganismen geeignet sind, beispielsweise bei einem pH-Wert von 3 bis 9,5, vorzugsweise von 4 bis 8, und bei einer Mediumtemperatur von 20 bis 45 ºC, vorzugsweise von 25 bis 37 ºC, während einer Dauer von ungefähr 5 bis 120 Stunden, vorzugsweise von 12 bis 72 Stunden, ausgeführt.
- 1-Phenylpropan-3-ol-1-on oder ein Derivat davon kann zu einer Kultur der Mikroorganismen hinzugefügt werden.
- Alternativ dazu können Mikroorganismus-Zellen aus einer Kultur der Mikroorganismen durch Zentrifugation oder dergleichen isoliert, in Wasser, einem Puffer oder dergleichen, direkt oder nach Waschen, suspendiert werden, und 1-Phenylpropan-3-ol-1-on oder ein Derivat davon kann der resultierenden Suspension hinzugefügt werden. Während der Reaktion kann es wünschenswert sein, dem Medium eine Kohlenstoffquelle wie Glucose, Fructose oder Saccharose als Energiequelle hinzuzufügen.
- Produkte aus Zellen der Mikroorganismen, die in der vorliegenden Erfindung ebenfalls verwendbar sind, schließen fragmentierte Zellen, acetonbehandelte Zellen, gefriergetrocknete Zellen, sowie durch bekannte Verfahren, wie ein Polyacrylamidgel-Verfahren, ein Carrageen-Verfahren oder ein Alginsäuregel-Verfahren, fixierte Zellen ein. Außerdem schließen Produkte aus Zellen der Mikroorganismen, die ebenfalls verwendet werden können, Zellextrakte und das Enzym, das die asymmetrische Reduktion katalysiert, und/oder einen aus dem Enzym gebildeten Komplex ein. Dieses Enzym kann aus den Zellen oder den Zellextrakten isoliert werden. Falls das isolierte Enzym verwendet wird, wird es bevorzugt, dem Reaktionsgemisch die Coenzyme NADH oder NADPH hinzuzufügen.
- Bei der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann dem Reaktionssystem 1-Phenylpropan-3-ol-1-on oder ein Derivat davon, direkt oder nachdem es in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungsmittel aufgelöst wurde oder nachdem es in einem Tensid oder dergleichen dispergiert wurde, hinzugesetzt werden. 1-Phenylpropan-3-ol-1-on oder ein Derivat davon kann auf einmal vor der Reaktion oder nach und nach in Teilmengen während des Reaktionsverlaufs hinzugegeben werden. Verschiedene Konzentrationen an 1-Phenylpropan-3-ol-1-on können hinzugefügt werden, aber die Konzentration beträgt vorzugsweise ungefähr 0,1 bis 10 Gew.-%, am meisten bevorzugt 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtvolumen des Kulturmediums.
- Die Reaktion wird unter Rühren oder ruhend bei einem pH- Wert von 3 bis 9, vorzugsweise von 5 bis 8, und bei einer Temperatur von 10 bis 60 ºC, vorzugsweise von 20 bis 40 ºC, ausgeführt. Die Reaktion wird ungefähr 1 bis 120 Stunden lang durchgeführt, wobei (S)-1-Phenyl-1,3-propandiol oder ein Derivat davon mit einer hohen optischen Reinheit gebildet und in der Reaktionsflüssigkeit angereichert wird.
- Die Gewinnung des (S)-1-Phenyl-1,3-propandiol oder eines Derivats davon wird leicht direkt aus dem Reaktionsgemisch, oder nachdem die Zellen davon abgetrennt sind, ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird irgendeinem gewöhnlichen Reinigungsverfahren, wie Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Destillation oder Säulenchromatographie, unterzogen.
- Die folgenden Beispiele werden geliefert, um spezifische Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu erläutern.
- Die Bestimmung der absoluten Konfiguration, optischen Reinheit und Reaktionsausbeute von 1-Phenyl-1,3-propandiol oder einem Derivat davon in den Beispielen erfolgte mittels Hochdruckflüssigkeitschromatogaphie (Säule: Chiral Cell OB, hergestellt von Daicel Chemical Co., Eluent: Hexan/2-Propanol (8/2), Fließgeschwindigkeit 0,7 ml/min, Detektion UV 210 nm).
- 3 ml Medium (pH 7,0) mit 2,0% Glucose, 0,5% (NH&sub4;)&sub2;SO&sub4;, 0,3% K&sub2;HPO&sub4;, 0,1% KH&sub2;PO&sub4;, 0,05% MgSO&sub4; 7H&sub2;O, 0,001% FeSO&sub4; 7H&sub2;O, 0,001% MnSO&sub4; 4H&sub2;O, 1,0% Hefeextrakt und 1,0% Polypepton wurden in Reagenzgläser gegeben und unter Hitze sterilisiert. Zellen der in Tabelle 1 gezeigten Mikroorganismen, die vorher in einem Bouillon-Agar-Medium bei 30 ºC 24 Stunden lang kultiviert worden waren, wurden dem Medium mittels einer Platinöse aufgeimpft und in ihm bei 30 ºC 24 bis 48 Stunden lang durch Schüttelkultur kultiviert. Danach wurden der Kultur 3 ng 1-Phenylpropan-3-ol-1-on und 15 mg Glucose zugesetzt, und es wurde 24 Stunden lang bei 30 ºC unter Schütteln weiter umgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethanol verdünnt, die Zellen wurden aus den Reaktionsgemisch durch Zentrifugation entfernt, und der resultierende Überstand wurde der Hochdruckflüssigkeitschromatographie unterzogen. Die absolute Konfiguration, optische Reinheit und Reaktionsausbeute von 1-Phenyl-1,3- propandiol wurden gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in untenstehender Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
- 50 ml Medium mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 1 wurden in Sakaguchi-Kolben mit 500 ml Fassungsvermögen gegeben und unter Hitze sterilisiert. Eine Platinöse voll Zellen von Hansenula mrakii IFO0896 wurde aufgeimpft und darin bei 30 ºC 24 Stunden lang durch Schüttelkultur kultiviert. Danach wurden der Kultur 0,5 g 1-Phenylpropan-3-ol- 1-on und 2,5 g Glucose hinzugefügt, und es wurde bei 30 ºC 72 Stunden lang unter Schütteln weiter umgesetzt. Nach der Reaktion wurden die absolute Konfiguration, optische Reinheit und Reaktionsausbeute von 1-Phenyl-1,3-propandiol bestimmt. Die absolute Konfiguration war die (S)-Form, die optische Reinheit betrug 100%, und die Reaktionsausbeute betrug 88,3%.
- 1,0 Liter Medium mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 1 wurde in Minikolben-Fermenter mit 2 Liter Fassungsvermögen gegeben und unter Hitze sterilisiert, und 80 ml einer Kultur von Hansenula mrakii IFO0896, die vorher durch Kultivieren in demselben Medium bei 30 ºC 24 Stunden lang durch Schüttelkultur erhalten wurde, wurden eingeimpft und darin bei 30 ºC 24 Stunden lang mit einer Luft-Durchflußrate von 1 vvm und einer Rührgeschwindigkeit von 500 Upm kultiviert. Nach der Kultivierung wurden die Zellen durch Zentrifugation gewonnen und mit 200 mM Phosphatpuffer (pH 7,5) in einer Menge gleich der Menge der Kultur gewaschen. Diese Zellen wurden dann in 500 ml desselben Puffers suspendiert. Dieser Suspension wurden 25 g Glucose und 2,5 g 1-Phenylpropan-3-ol-1-on hinzugefügt und unter kontinuierlichem Luftstrom und Rühren bei 30 ºC umgesetzt. Nach 12 Stunden und 24 Stunden wurden dem Reaktionsgemisch 2,5 g 1-Phenylpropan-3-ol-1-on hinzugefügt. Man ließ die Reaktion insgesamt 48 Stunden lang unter Rühren laufen. Nach der Reaktion wurden die absolute Konfiguration, optische Reinheit und Reaktionsausbeute von 1-Phenyl-1,3-propandiol bestimmt. Die absolute Konfiguration war die (S)-Form; die optische Reinheit betrug 100% und die Reaktionsausbeute betrug 89,6%. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch eine Ultrafiltermembran filtriert, und das resultierende Filtrat wurde zweimal jeweils mit 500 ml eines Toluol/Isopropanol enthaltenden Mischlösungsmittel extrahiert. Nach dem Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck, Kristallisation und Trocknen wurden 5,4 g kristallines (S)-1-Phenyl-1,3-propandiol enthalten.
- 50 ml Medium mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 1 wurden in Sakaguchi-Kolben mit 500 ml Fassungsvermögen gegeben und unter Hitze sterilisiert. Eine Platinöse voll Zellen von Hansenula mrakii IFO0896 wurde eingeimpft und darin bei 30 ºC 24 Stunden lang durch Schüttelkultur kultiviert. Nach der Kultivierung wurden die Zellen durch Zentrifugation gewonnen und mit 50 mM Tris-hydrochlorid- Puffer (pH 7,5) in einer Menge gleich der Menge der Kultur gewaschen. Ein ml desselben Puffers wurde zu 2,68 g der so erhaltenen nassen Zellen hinzugefügt, um eine Zellsuspension zu bilden. Die Zellsuspension wurde in einem Mörser gemahlen, 4 ml desselben Puffers wurden dazugegeben, und die Zellbruchstücke wurden durgh Zentrifugation entfernt, wobei ein Überstand eines zellfreien Extrakts erhalten wurde.
- Danach wurden 0,5 ml einer Coenzymlösung (NADPH 18,1 mg/ml in Tris-hydrochlorid-Puffer) und 1,5 mg 1-Phenylpropan-3-ol-1-on zu 0,5 ml des oben beschriebenen zellfreien Extrakts hinzugefügt und bei 30 ºC 28 Stunden lang umgesetzt. Nach der Reaktion wurden die absolute Konfiguration, optische Reinheit und Reaktionsausbeute des 1-Phenyl-1,3-propandiols bestimmt. Die absolute Konfiguration war die (S)-Form, die optische Reinheit betrug 100%, und die Reaktionsausbeute betrug 76,5%.
- 5 ml Medium mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 1 wurden in Reagenzgläser gegeben und unter Hitze sterilisiert. Zellen der in Tabelle 2 aufgeführten Mikroorganismen, die vorher in einem Bouillon-Agar-Medium bei 30 ºC 24 Stunden lang kultiviert worden waren, wurden mittels einer Platinöse eingeimpft und darin bei 30 ºC für eine Dauer von 24 bis 48 Stunden durch Schüttelkultur kultiviert. Nach der Kultivierung wurden die Zellen durch Zentrifugation gewonnen, mit 5ml 200 mM Phosphatpuffer (pH 7,5) gewaschen und in 5 ml desselben Puffers suspendiert. 10 mg 1-(4-Chlorphenyl)-3- hydroxypropan-1-on und 250 mg Glucose wurden der Suspension hinzugefügt und bei 30 ºC 24 Stunden lang unter Schütteln umgesetzt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Ethanol verdünnt, die Zellen wurden durch Zentrifugation daraus entfernt, und der resultierende Überstand wurde der Hochdruckflüssigkeitschromatographie unterzogen, um die absolute Konfiguration, optische Reinheit und Reaktionsausbeute von 1-(4-Chlorphenyl)-1,3-propandiol zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
- 5 ml Medium mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 1 wurden in Reagenzgläser gegeben und unter Hitze sterilisiert. Zellen der in Tabelle 3 aufgeführten Mikro- Organismen, die vorher in einem Bouillon-Agar-Medium bei 30 ºC 24 Stunden lang kultiviert worden waren, wurden mittels einer Platinöse eingeimpft und darin bei 30 ºC für eine Dauer von 24 bis 48 Stunden durch Schüttelkultur kultiviert. Danach wurden die Zellen auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5 gewaschen. 10 mg 3-Hydroxy-1-(4-methylphenyl)propan-1-on und 250 mg Glucose wurden der Suspension hinzugefügt und bei 30 ºC 24 Stunden lang unter Schütteln umgesetzt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5 behandelt, um die absolute Konfiguration, optische Reinheit und Reaktionsausbeute von 1-(4-Methylphenyl)-1,3- propandiol zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
- 5 ml Medium mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 1 wurden in Reagenzgläser gegeben und unter Hitze sterilisiert. Zellen der in Tabelle 4 aufgeführten Mikroorganismen, die vorher in einem Bouillon-Agar-Medium bei 30 ºC 24 Stunden lang kultiviert worden waren, wurden mittels einer Platinöse eingeimpft und darin bei 30 ºC für eine Dauer von 24 bis 48 Stunden durch Schüttelkultur kultiviert. Danach wurden die Zellen auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5 gewaschen. 10 mg 1-Phenyl-3-acetoxypropan-1-on und 250 mg Glucose wurden der Suspension hinzugefügt und bei 30 ºC 24 Stunden lang unter Schütteln umgesetzt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5 behandelt, um die absolute Konfiguration, optische Reinheit und Reaktionsausbeute von 3-Acetoxy-1-phenyl-1- propanol zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
- 5 ml Medium mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 1 wurden in Reagenzgläser gegeben und unter Hitze sterilisiert. Zellen der in untenstehender Tabelle 5 gezeigten Mikroorganismen, die vorher in einem Bouillon-Agar- Medium bei 30 ºC 24 Stunden lang kultiviert worden waren, wurden mittels einer Platinöse eingeimpft und darin bei 30 ºC für eine Dauer von 24 bis 48 Stunden durch Schüttelkultur kultiviert. Als nächstes wurden die Zellen auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5 gewaschen. 10 mg 3-Hydroxy-2-methyl-1- phenylpropan-1-on und 250 mg Glucose wurden der Suspension hinzugefügt und bei 30 ºC 24 Stunden lang unter Schütteln umgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5 behandelt, um die absolute Konfiguration, optische Reinheit und Reaktionsausbeute von 2-Methyl-1- phenyl-1,3-propandiol zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5
- 50 ml Medium mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 1 wurden in Sakaguchi-Kolben mit 500 ml Fassungsvermögen gegeben und unter Hitze sterilisiert. Eine Platinöse voll Zellen von Hansenula mrakii IFO0896, die vorher in einem Bouillon-Agar-Medium bei 30 ºC 24 Stunden lang kultiviert worden waren, wurde eingeimpft und darin bei 30 ºC 24 Stunden lang durch Schüttelkultur kultiviert. Danach wurden der Kultur 015 g 1-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropan-1-on und 2,5 g Glucose hinzugefügt und bei 30 ºC 72 Stunden lang unter Schütteln umgesetzt. Nach der Reaktion wurden die absolute Konfiguration, optische Reinheit und Reaktionsausbeute von 1-(4-Chlorphenyl)-1,3-propandiol gemessen. Die absolute Konfiguration war die (S)-Form; die optische Reinheit betrug 100% und die Reaktionsausbeute betrug 88,3%.
- 1,0 Liter Medium mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 1 gezeigt, wurde in kleine Fermenterkolben mit 2 Liter Fassungsvermögen gegeben und unter Hitze sterilisiert. 80 ml einer Kultur von Hansenula mrakii IFO0896, die vorher in demselben Medium bei 30 ºC 24 Stunden lang kultiviert worden war, wurden eingeimpft und darin bei 30 ºC 24 Stunden lang mit einer Luft-Durchflußrate von einem vvm und einer Rührgeschwindigkeit von 509 Upm kultiviert. Nach der Kultivierung wurden die Zellen durch Zentrifugation aus der Kultur gewonnen und mit 200 mM Phosphatpuffer (pH 7,5) in einer Menge gleich der Menge der Kultur gewaschen und dann in 500 ml desselben Puffers suspendiert. 25 g Glucose und 2,5 g 1-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-propan-1-on wurden der Suspension hinzugefügt und unter kontinuierlichem Luftstrom und Rühren bei 30 ºC umgesetzt. Nach 12 Stunden und 24 Stunden wurden dem Reaktionsgemisch 2,5 g 1-(4-Chlorphenyl)-1,3-propandiol hinzugefügt. Die Gesamtreaktionsdauer betrug 48 Stunden. Nach der Reaktion wurden die absolute Konfiguration, optische Reinheit und Reaktionsausbeute von 1-(4-Chlorphenyl)-1,3- propandiol gemessen. Die absolute Konfiguration war die (S)- Form, die optische Reinheit betrug 100% und die Reaktionsausbeute betrug 89,6%.
- Danach wurde das Reaktionsgemisch durch eine Ultrafiltermembran filtriert, und das resultierende Filtrat wurde zweimal jeweils mit 500 ml eines Toluol/Isopropanol-Mischlösungsmittels extrahiert. Nach Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck, Kristallisation und Trocknen wurden 5,8 g kristallines (S)-1-(4-Chlorphenyl)-1,3-propandiol erhalten.
- 50 ml Medium mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 1 wurden in Sakaguchi-Kolben mit 500 ml Fassungsvermögen gegeben und unter Hitze sterilisiert. Eine Platinöse voll Zellen von Hansenula mrakii IFO0896 wurde eingeimpft und darin bei 30 ºC 24 Stunden lang durch Schüttelkultur kultiviert. Nach der Kultivierung wurden die Zellen durch Zentrifugation gewonnen und mit 50 mM Tris-hydrochlorid- Puffer (pH 7,5) in einer Menge gleich der der Kultur gewaschen. Ein ml desselben Puffers wurde zu 2,68 g der so erhaltenen nassen Zellen hinzugefügt, um eine Zellsuspension zu bilden. Die Zellsuspension wurde in einem Mörser gemahlen, 4 ml desselben Puffers wurden dazugegeben, und die Zellbruchstücke wurden durch Zentrifugation entfernt, wobei ein Überstand eines zellfreien Extrakts erhalten wurde.
- Danach wurden 0,5 ml einer Coenzymlösung (NADPH 18,1 mg/ml in Tris-hydrochlorid-Puffer) und 1,5 mg 1-(4- Chlorphenyl)-3-hydroxypropan-1-on zu 0,5 ml des so erhaltenen zellfreien Extrakts hinzugefügt und bei 30 ºC 28 Stunden lang umgesetzt. Nach der Reaktion wurden die absolute Konfiguration, optische Reinheit und Reaktionsausbeute von 1-(4-Chlorphenyl)-1,3-propandiol bestimmt. Die absolute Konfiguration war die (S)-Form, die optische Reinheit betrug 100%, und die Reaktionsausbeute betrug 75%.
- Unverkennbar sind angesichts der obigen Ausführungen zahlreiche Abwandlungen und Variationen der vorliegenden Erfindung möglich. Es soll deshalb klar sein, daß innerhalb des Rahmens der angehängten Ansprüche die Erfindung anders als hier im einzelnen beschrieben ausgeführt werden kann.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung einer
(S)-1-Phenyl-1,3-propandiolverbindung der Formel (II), umfassend das Kontaktieren
einer Verbindung der Formel (I)
worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist; R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylgruppe ist; und R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-
Acylgruppe ist, mit einem aus der folgenden Gruppe
ausgewählten Mitglied:
(a) eine Kultur eines Mikroorganismus, der die
Verbindung der Formel (I) asymmetrisch reduzieren kann,
(b) Zellen, die aus einer Kultur eines Mikroorganismus
isoliert wurden, der die Verbindung der Formel (I)
asymmetrisch reduzieren kann und
(c) ein Zellprodukt, das von einem Mikroorganismus
erhalten werden kann, der die Verbindung der Formel (I)
asymmetrisch reduzieren kann;
während einer Dauer, die ausreicht, um die
(S)-1-Phenyl-1,3-propandiolverbindung der Formel (II) herzustellen,
worin R¹, R² und R³ wie oben definiert vorliegen.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Mikroorganismus zu
einer Gattung gehört, die aus der aus Arthrobacter,
Aureobacterium, Clavibacter, Enterobacter, Flavobacterium,
Nocardia,
Rhodococcus, Serratia, Candida, Citeromyces,
Cryptococcus, Hansenula, Klockera, Aureobasidium, Curvularia,
Gelasinospora, Monascus, Mucor, Rhizopus, Sclerotium,
Septona und Westerdykella bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der
Mikroorganismus in einem Medium kultiviert wird, das einen pH-Wert von
3 bis 9,5, vorzugsweise von 4 bis 8, aufweist.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der
Mikroorganismus in einem Medium in einem Temperaturbereich
von 20 bis 45ºC, vorzugsweise von 25ºC bis 37ºC, kultiviert
wird.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das
Kontaktieren während einer Dauer von 5 bis 120 Stunden
durchgeführt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei die Dauer 12 bis 72
Stunden beträgt.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das
Zellprodukt fraumentierte Zellen, azetonbehandelte Zellen,
gefriergetrocknete Zellen, durch ein
Polyacrylamidgel-Verfahren fixierte Zellen, durch ein Carrageenanverfahren fixierte
Zellen oder durch ein Alginsäuregel-Verfahren fixierte Zellen
umfaßt.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das
Zellprodukt ein Enzym und/oder einen Enzymkomplex umfaßt, die
die Verbindung der Formel (I) asymmetrisch reduzieren können.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das
1-Phenylpropan-3-ol-1-on während des Kontaktierens in einer
auf das Gesamtvolumen des Kulturmediums bezogenen Menge von
0,1 bis 10 Gew.-% vorhanden ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei das 1-Phenylpropan-3-
ol-1-on während des Kontaktierens in einer auf das
Gesamtvolumen des Kulturmediums bezogenen Menge von 1 bis 5 Gew.-%
vorhanden ist.
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