DE2832602C2 - Verfahren zur Herstellung von Alkoxyphenyl-2-(S)-hydroxy-propanen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Alkoxyphenyl-2-(S)-hydroxy-propanenInfo
- Publication number
- DE2832602C2 DE2832602C2 DE19782832602 DE2832602A DE2832602C2 DE 2832602 C2 DE2832602 C2 DE 2832602C2 DE 19782832602 DE19782832602 DE 19782832602 DE 2832602 A DE2832602 A DE 2832602A DE 2832602 C2 DE2832602 C2 DE 2832602C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- hydroxy
- alkoxyphenyl
- preparation
- propanes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
- C12P7/22—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
worin
Z ein Wasserstoffatom oder den — ORj-Resl
bedeutet und Ri einen niederen Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Alkoxyphenyl-aceton der allgemeinen Formel II
Il
(H)
R1O
15
20 bekannten Methoden zur Steigerung des Substratdurchsatzes
angewandt werden.
Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit
und Fermentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten Substrates abhängig.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel II in einer
Substratkonzentration von 5 g bis 15 g je Liter Nährlösung innerhalb von 24 h bis 60 h reduziert
werden.
Diese hohe Substratkonzentration bei kurzer Fermentationszeit und bei bis zu 75%iger Ausbeute an
Alkohol mit einer Stereospezifizität von ca. 96% ermöglicht erst die ökonomische Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Hers* ellung von
pharmakologisch wirksamen Verbindungen. Beispielsweise kann nach den üblichen Methoden der entsprechende
Sulfonsäureester hergestellt werden. Die folgenden Reaktionsschritte zur Herstellung der pharmakologisch
wirksamen Verbindungen bestehen darin,daß man a) denr Sulfonsäureester der allgemeinen Formel IV
worin Z und R| die vorstehende Bedeutung haben,
mit einer Kultur des Hefestammes Kloeckera magna (ATCC 20 109) fermentiert.
JO R1C)
(IV)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkoxyphenyl-2-(S)-hydroxy-propanen gemäß dem r.
vorstehenden Patentanspruch.
Die Stereospezifität mikrobiologischer Reduktionen von Ketonen hängt nach Prclog von den der
Ketogruppe benachbarten Substituentcn ab (V. Prclog. HeIv. Chim. Acta 42 2624 (1959)). Bei Reduktionen von 4n
unterschiedlich substituierten Ketonen wie Acetophenon. Propiophenon. Butyrophenon mit Bäckerhefe
(Saccharomyces eerevisiae) wurden Reduklionsausbcu-(en
von 5-12.7% erhalten (R. Mac I.cod el. al. Biochemistry b 838.1964). -r.
Überraschenderweise wird mn dem erfindungsgcmä· Ben Verfahren in hoher Ausbeute eine weitgehend
stercospe/ifischc Reduktion des substituierten Phenyl
acctons er/iclt. Weitere Vorteile der erfindungsgcma
Ben Reduktion liegen dann, daß man die Verbindungen vi
der allgemeinen Formel Il in hoher Siibslralkon/cntra
lion fermentieren kann und dann, daß die Fcrmcnialion
in überraschend kurzer Reaktionszeit abläuft.
tliner einem niederen Alkylrest Ri ist mn Alkylrcsl
mil I -4 C Atomen zu verstehen, wobei der Methyl r.
und Athylres! bevorzugt isi
Die Reduktion wird unter den für Mikroorganismen
üblichen Bedingungen nach den· I aihniiinn bekannten
Methoden durchgeführt
Beispielsweise werden in einem geeigneten Niihrme wi
ditim unter Belüften Stibmersktiliureti aiigezüehtet.
Dan» setzt man den Kulturen das Substrat in einem geeigneten Lösungsmittel /u und fermentiert, bis eine
maximale Subslraiumwandlung erreicht ist.
Geeignete Substrallösungsmitiel sind beispielsweise
Dimethylformamid. Dimethylsulfoxid. Methanol, Äthanol,
Olykolmononicthyläther.
Selbstverständlich können auch die dem Fachmann worin Ri eine niedere Alkylgruppe, Z ein Wasserstoffatom
oder eine -ORt-Gruppe und Rj eine
niedere Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeuten, in Gegenwart eines
Dcprotonierungsmillcls mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R,Y
iX
IV)
worin X eine freie oder funktionell gcschül/tc
Hydroxymcthylcngruppc und Rj eine niedere
Alkylgruppe bcdcutcl. umsetzt, ν obci eine Verbin
dung der allgemeinen Formel Vl
K-
(Vl)
K1O
in welcher Ri, Rj, Z und X clic vorstehende
Bedeutung haben, erhalten wird;
b) die Verbindung der allgemeinen Formel Vl mit einem Edelmefallkatalysalor zu cincf Verbindung
b) die Verbindung der allgemeinen Formel Vl mit einem Edelmefallkatalysalor zu cincf Verbindung
der allgemeinen Formel VII
(VII)
R1O
in welcher Ri, Rj, Z und X die vorstehende
Bedeutung haben, hydriert und
c) das Hydrierungsprodukt der allgemeinen Formel VII, gegebenenfalls nach Zusatz eines Oxidationsmittels
der Äquilibrierung und Cyclisierung unterwirft und
d) die nach der Verfahrensstufe C erhaltenen Verbindungersder allgemeinen Formel VIII
(VIII)
R1O
in welcher Ri. R^. X und Z die vorstehende
Bedeutung hinjcn, reduziert zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX
R.
I! II
ι ix ι
R1O
CH,
in welcher Ri. Rj. 7. und X die obige Bedeutung
haben.
Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX in pharmakologisch wirksame Verbindungen
insbesondere mit östrogener und oviilationshemmcnclcr
Wirkung erfolgt beispielsweise dadurch, daß man die funktionell geschul/le 17/M lydror.ymeihylengruppc X
in eine freie Hydroxymcihylcngruppc überführt und
anschließend zur I7-Keto-Verbindung oxidiert. Anschließend
kann der M-Diaiher - wie bekannt - /ti
einem 71-Methylol'"("''öslralricn-^-on-1,J-diaectat
umgewandelt werden, dessen Herstellung und Weiterverarbeitung in der Deutschen Patentschrift 15 "^3 509
beschrieben ist
In Frlcnincyerkolbeii mit 21 Fassungsvermögen
werden je 500 ml einer Nährlösung aus "5.00Zn Glucose.
2.0% Maisqucllwasscr, beschickt und bei 120'C JO
Minuten im Autoklav .sterilisiert. Die Kolben werden
mit einer Abschwcmmtihg von eiiter dreitätigcii
Schrägagarkullur von Klocckcra magna (ATCC 20 109)
beimpft und 48 .Stunden auf einer Rotationsschüttelmaschine
mit einer Frequenz von 145 U/Min, bei 30°C gcschOtlcll. Jc 100 ml dieser Vorkulltir dienen zur
ßciriipfuflg von gleichartig vorbereiteten Kolben, in die
nach einer Schüüclzcit von 6 Stunden je I g [3',5'-Dimethoxy]-phenylpropan-2-on, gelöst in 5 ml
Dimethylformamid zugegeben werden. Nach weiteren 46 Stunden Schüttelzeit werden die Kuiturbrühen
zweimal mit je 500 ml Essigester extrahiert und die
s Extrakte im Vakuum eingedampft Aas den erhaltenen Rohprodukten wird durch präparative Dünnschichtchromatogrnphie
an Kieseigel-Fertigplatten 60 F/254 Merck AG unter Entwicklung mit Cyclohexan-fssigester
2+1 und Elution der entsprechenden Zone mit
ίο Methanol [3',5'-Dimethoxy]-phenyI-2-(S)-hydroxy-pro-
pan isoIiert[a]RJ+27,3° (c= 1 CHCI3);
Ausbeute: 70% derTheorL·
,. Beispiel 2
,. Beispiel 2
In einem Erlenmeyerkolben mit 2 1 Fassungsvermögen
werden 500 ml einer Nährlösung aus 5,0% Glucose und 2.0% Maisquellwasser beschickt und bei 1200C 30
Minuten im Autoklav sterilisiert. Der Kolben wird mit la einer Abschwemmung von einer dreitätigen Schrägagarkuitur
von Kloeckera magna (ATCC 20 109) beimpft und 48 Stunden auf einer Rotationsschüttelmaschine
mit einer Frequenz von 145 U/Min, bei 30" geschüttelt. Mit 250 ml dieser Vorkultur wird ein 20 I
r> Fermetuer.der 15 1 eines sterilisierten Mediums gleicher
Zusammensetzung en.'bält. beimpft und nach Zugabe
einiger Tropfen Antischaummittel (Polypropylen 2000) bei 29" unter Belüftung 1 Volumteil Luft/Volumteil
Fermenterbruhe/Min, und Rühren 220 U/Min, fermentiert.
Nach einer Laufzeit von 24 Stunden werden 900 ml der so erhaltenen Kultur in einen gleichartig angesetzten
Fermenter steril überführt und unter gleichen Bedingungen fermentiert. Nach 6 Stunden Laufzeit wird
das Kulturvolumen auf 10 I verringert, die Belüflung auf
0.2 Volumteil l.uft/Volumteil Brühe/Min, reduziert und
mit einer sterilfiltrierten .Substratlösung von 25 g
[3'.5'-Dimethoxy]-phenylpropan-2on in 50ml Dimethylformamid
versetzt. Nach 6 Stunden weiterer Fermcntationszcit wird nochmals die gleiche Substrat
menge als Lösung zugesetzt (Gcsamtsubstratkonzen (ration 5 g/l) und unter gleichen Bedingungen weiterfcr
montiert. Nach beendeter Fermentation (26 Stunden Fcrmentations/cil) wird 3mal mit je 5 1 Fssigester
extrahiert. Die vereinigten f'xirakte werden in einem
Vakiiiimumlaiifvcrdampfer bei maximal *0 eingeengt.
Das Rohprodukt dieses Ansatzes zusammen mit dem eines Parallelansalze! mit 30 g Subsiratcinsiiiz (Sub
Mratkonzentration 2 g/l) betragt 122.5 ρ
Dieses Rohprodukt wird <in Kieselsäuregel ι hromato
graphicrt und mit einem Gradicnicnsysicm Meihv
lcnihloritl + Melhylenchlorid/Acelon (4/1)1 + 1 eltiicn
Die Fraktionen 95 I(i5 ergeben nach 1 indampfen 65 ρ
I V.V- Dimcthoxv] phenyl 2(S) hvdnixypmpan
nT - * 2b (t = I ( HC I1) N.u-h g.isehromiitiiBr.inhi
[λ1
scher Aiiiilvse ist die Reinheit 4VJ1Vn. ( Ausbeute ea 751Vi1
d. Th) Hei einer Piobedesiillalinii sieilri die Substanz
KpO. Jι Torr bei 120 124 (
67 g l'(3-Mcthoxyphcnyl)-2-propanon (Z. llarii et al.,
J.Chcm.Soc.(London) 1963.3994) werden nach Beispiel
I mikrobiologisch reduziert. Man erhält nach Extraktion+Aufarbeitung
49,7 g (S)-l-(3-Meihoxyphcnyl)-2-propanol
als farbloses Öl. .Siedepunkt: 117-119°C/Ö,O5
Torr [
= + 24J" (c·= 1 CHO1).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von AIkoxyphenyI-2-(S)-hydroxy-propanen der allgemeinen Formel IOHR1O(DIO
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782832602 DE2832602C2 (de) | 1978-07-21 | 1978-07-21 | Verfahren zur Herstellung von Alkoxyphenyl-2-(S)-hydroxy-propanen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782832602 DE2832602C2 (de) | 1978-07-21 | 1978-07-21 | Verfahren zur Herstellung von Alkoxyphenyl-2-(S)-hydroxy-propanen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2832602B1 DE2832602B1 (de) | 1979-08-02 |
| DE2832602C2 true DE2832602C2 (de) | 1980-04-03 |
Family
ID=6045332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782832602 Expired DE2832602C2 (de) | 1978-07-21 | 1978-07-21 | Verfahren zur Herstellung von Alkoxyphenyl-2-(S)-hydroxy-propanen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2832602C2 (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0538693A3 (en) * | 1991-10-23 | 1994-08-17 | Squibb & Sons Inc | Stereoselective preparation of halophenyl alcohols |
| JP3087419B2 (ja) * | 1991-11-14 | 2000-09-11 | 味の素株式会社 | （ｓ）−１−フェニル−１，３−プロパンジオールまたはその誘導体の製造方法 |
| US5508461A (en) * | 1993-06-04 | 1996-04-16 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Optically active 1-phenyl-2-substituted propane derivatives and methods of producing the same |
-
1978
- 1978-07-21 DE DE19782832602 patent/DE2832602C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2832602B1 (de) | 1979-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3006216C2 (de) | Monacolin K, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| DE3006215A1 (de) | Verfahren zur herstellung von monacolin k | |
| EP0032659B1 (de) | Optisch aktive Phenylpropan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Fungiziden | |
| DE2849696A1 (de) | Verfahren zur herstellung des antibiotikums c-15003 p-3 | |
| DE2832602C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkoxyphenyl-2-(S)-hydroxy-propanen | |
| DE2360207A1 (de) | 2-(6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl)4(r)-hydroxy-2-cyclopenten-1-on und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE3143761A1 (de) | "moranolinderivat" | |
| DE3247175A1 (de) | Dihydro- und tetrahydromonacolin l, ihre metallsalze und alkylester sowie verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2129507A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo(4,3,1,0 hoch 3,7)decanen | |
| CH640269A5 (de) | Verfahren zur herstellung des antibiotikums c-15003 p-4. | |
| DE1593299A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxycycloalkanonen | |
| EP0262126B1 (de) | Mikrobiologische reduktion von prostacyclin-zwischenprodukten mit einer 15-ketogruppe | |
| DE1229522B (de) | Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanolen und/oder Cycloalkanonen sowie von Estern der Cycloalkanole | |
| EP0632836B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 17alpha-hydroxy-3-methoxy-8,14-seco-1,3,5(10), 9(11)estratetraen-14-on | |
| DE1152411B (de) | Verfahren zur Hydroxylierung von 12a-Desoxytetracyclinen | |
| DE3523082A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(substituylphenyl)-propionsaeure durch mikroorganismen | |
| DE2334809C3 (de) | Verfahren zur mikrobiologischen Reduktion von 1,3-Dioxo-2-alkylcycloalkanen | |
| DE1643051C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3 beta-Hydroxy-Delta hoch 5 (hoch 10)-Steroiden auf mikrobiologischem Wege | |
| DE2425582B2 (de) | Verfahren zur herstellung von hydroxycyclopentenonderivaten | |
| DE1922035A1 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver seco-Steroide | |
| EP0516015A1 (de) | Substituierte Decarestrictine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben | |
| WO1992003465A1 (de) | 20-METHYL-5,7-PREGNADIEN-3β,21-DIOL-DERIVATIVE | |
| DE1300560B (de) | Verfahren zur Spaltung von racemischen Steroiden | |
| DE2919984A1 (de) | 12 alpha -hydroxysteroide und deren herstellung | |
| WO1996015253A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxymethyl-1.4-androstadien-3.17-dion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8330 | Complete disclaimer |