DE1643051C3 - Verfahren zur Herstellung von 3 beta-Hydroxy-Delta hoch 5 (hoch 10)-Steroiden auf mikrobiologischem Wege - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3 beta-Hydroxy-Delta hoch 5 (hoch 10)-Steroiden auf mikrobiologischem WegeInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3/?-Hydroxy-zl5'1 "»-Steroiden der 19-Nor-pregnan
und -androstanreihe aus 3-Alkoxy-zl2-5<10>-Steroiden
auf mikrobiologischem Wege
Chemische Verfahren zur Herstellung von 3/J-Hydroxy-zPe
"»-Steroiden sind bereits bekannt. So kann man 3-OxO-J5'1 "'-Steroide nach dem Verfahren von
S. G. L e w i η u. a. (J. Org. Chem., 31, [1966], 3995) mit komplexen Metallhydriden reduzieren und erhält
Gemische, welche neben den unerwünschten 3*-Hydroxy-J6<>
"»-Steroiden ca. 15 bis 20% der erwünschten 3/J-Hydroxy-/ds<10»-Steroide enthalten.
Zur technischen Herstellung von 3/?-Hydroxy-J6<1 °>Steroiden
sind diese bekannten Verfahren wenig geeignet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von S/J-Hydroxy-zJ6'1 "»-Steroiden ist dadurch gekennzeichnet,
daß man auf 3-Alkoxy-.d2-8<l0>-steroide Mikroorganismen
des Stammes Aspergillus fischeri (ATCC 1020), Fusarium solani (ATCC 11 712), Candida
krusei (ATCC 6258, NCYC 329, 332, 337, 338, 562) Candida mycoderma (NCYC 335), Candida pelliculosa
(NCYC 471), Candida stellatoidea (ATCC 11 006), Candida tropicalis (ATCC 750, NCYC 4, 5,
405, 470), Derbariomyces kloeckeri (NCYC 8), Pichia fermentans (NCYC 246), Rhodotorula mucilaginosa
(NCYC 63) oder Rhodotorula rubra (NCYC 142) einwirken läßt.
Die erfindungsgemäß anwendbaren Ausgangssteroide können neben der 3-AIkoxy-<d2-6<l0»-Gruppierung
noch zusätzliche Substiiuenten im Molekül enthalten,
wie z. B. freie oder veresterte Hydroxylgruppen in 1-, 11-, 14-, 16-, 17-, 20- und/oder 21-Stellung und/oder
vorzugsweise niedere AlkyJgruppen in 1-, 2-, 4-, 6-, 7-, 15-, 16-, 17- und/oder 18-Stellung und/oder einen
Cyclomethylenrest in z. B. 1,2-, 6,7-, 15,16- und/oder 16,17-Stellung.
Das erfindungsgemäße Verfahren beinhaltet also die mikrobiologische Spaltung eines Enoläthers unter
gleichzeitiger Reduktion der dabei in Freiheit gesetzten Ketogruppe. Die mikrobiologische Enolätherspaltung
ist ein bisher nicht vorbeschriebener, also neuer enzymatischer Reaktionstyp.
Im Hinblick auf die erfindungsgemäße mikrobiologische Umwandlung von 3-Alkoxy-J2·5*1 "»-Steroiden
zu den technisch wertvollen 3/?-Hydroxy-Δ S(l "»-Steroiden,
die primär über eine 3-Keto-/Js<10»-Zwischenstufe
verläuft, war der gewünschte Reaktionsablauf auch deshalb nicht vorhersehbar, da bekannt ist, daß eine
^J5(i «!.Doppelbindung nicht nur bei Einwirkung chemischer
Agenzien, sondern auch bei enzymatischer Behandlung leicht in Konjugation zu einer anwesenden
3-Ketogruppe isomerisiert werden kann ( F. S. Kaw a k a r a, J. Biol. Chem. 237, 1500 [1962]).
Die verfahrensgemäß herstellbaren 3/J-Hydroxy-
^jS(I »»-Steroide sind technisch wertvolle Zwischenbzv.
Ausgangsprodukte zur Einführung einer 19-Methylgruppe, z. B. mittels der bekannten Simmons-Smith-Reaktion.
Die Verwendung der entsprechenden 3»-Hydroxy-zJs(10»- bzw. 3-Keto-zJ5<10»-Steroide als
Ausgangssteroide zur Einführung einer 19-Methylgruppe
ist nicht möglich, weil diese bei Anwendung der Simmons-Smith-Reaktion nur bei Produkten mit
unerwünschter 10«-Methylstruktur führen.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen mikrobiologischen Verfahrens erfolgt nach den dem Fachmann
dafür bekannten Arbeitsmethoden. So werden zunächst in allgemein üblichen Vorversuchen die
günstigsten Reaktionsbedingungen, wie z. B. Auswahl des für das gewählte Substrat geeigneten Mikroorganismus
und der Fermentationszeit, analytisch — insbesondere dünnschichtchromatographisch —
ermittelt. Zur präparativen Darstellung wird dann unter den im Vorversuch ermittelten Reaktionsbedingungen der ausgewählte Mikroorganismus in
der Nährlösung submers unter aeroben Bedingungen angezüchtet und waiter vermehrt und das Substrat
als Lösung oder Suspension zugegeben. Der Fermentationsverlauf wird zweckmäßigerweise mittels Dünnschichtchromatographie
verfolgt. Nach der Fermentation wird das Verfahrensprodukt mit einem geeigneten,
mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel aus der Kulturbrühe extrahiert und aus
dem Extrakt, z. B. durch Eindampfen und weitere bekannte Reinigungsmethoden, beispielsweise durch
Umkristallisieren und/oder Chromatographie an SiIicagel,
isoliert.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen ohne Anspruch auf Vollständigkeit das erfindungsgemäße
Verfahren näher erläutern.
a) In Erlenmeyerkolben mit 3 1 Fassungsvermögen werden je 1 Liter einer Nährlösung aus 3%
Glucose, 1,0% corn steep liquor, 0,2% NaNO3, 0,05% KCl, 0,1% KH8PO4, 0,2% K2HPO4,
0,05% MgSO4, 0,002% FeSO4, bei 1200C 30 Minuten
im Autoklaven sterilisiert. Die Kolben werden mit einer Abschwemmung von einer Schrägagarkultur von Aspergillus fischeri (ATCC
1020) beimpft und 24 Stunden auf einer Rotationsschüttelmaschine mit einer Frequenz von
145 U/Min, bei 3O0C geschüttelt. Je 100 ml
dieser Vorkultur dienen zur Beimpfung von 4 gleichartig vorbereiteten Kolben, in die nach einer
Schüttelzeit von 4 Stunden jel50 mg2,5(10)-östradien-3,17,ff-diol-3-methyläther,
gelöst in 1,0 ml Dimethylformamid, zugegeben werden. Nach weiteren 44 Stunden Schüttelzeit werden die Kulturbrühen
zweimal mit je 500 ml Methylisobutylketon extrahiert und die Extrakte im Vakuum
eingedampft. Aus den erhaltenen Rohprodukten wird durch präparative Dünnschichtchromatographie
an Kieselgel PF (Merck AG, Darmstadt)
3 4
unter Entwicklung mit Isopropyläther-Amylalko- produkt wird an mit 10% Wasser desaktiviertem
hol (95: 5) und Elution der entsprechenden Zone Kieselgel unter Gradientenelution mit einem Ge-
mit Methanol 5(10)-östren-3/U7/?-diol (Rp- misch aus Hexan und Aceton chromatographiert und
Wert 0,36) isoliert. Analog erfolgt die Umsetzung anschließend aus Hexan/Aceton kristallisiert. Man
mit Fusarium solani (ATCC 11 712). 5 erhält so in ll%iger Ausbeute J8<10>-östren-3/3,17/J-
b) Unter den in Beispiel la angegebenen Bedin- diol; F. 148—150°C; UV:e,M = 6320.
gungen wird bei Verwendung einer Nährlösung
gungen wird bei Verwendung einer Nährlösung
aus 5,0 % Glucose, 2,0 % corn steep liquor, pH 6,5 3 e 1 s ρ ι e 1 3
nach Fermentation von 2,5(10)-östradien-3,17/3- Unter den in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen
diol-3-methyläther mit Candida krusei (ATCC 10 wird durch Fermentation mit Pichia fermentans
6258, NCYC 329, 332, 337, 338, 562), Candida (NCYC 246) in 67%iger Ausbeute Λ5<1 °>-Östren-
mycoderma (NCYC 335), Candida pelliculosa 3β,Πβ-άϊοϊ dargestellt.
(NCYC 471), Candida steUatoidea (ATCC 11006), . ...
Candida tropicalis (ATCC 750, NCYC 4, 5, 405, Beispiel 4
470), Debariomyces kloeckeri (NCYC 8), Pichia 15 Unter den in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen
fermentans (NCYC 246), Rhodotorula mucilagi- wird durch Fermentation mit Candida krusei (ATCC
nosa (NCYC 63) oder Rhodotorula rubra (NCYC 6258) in 40%iger Ausbeute 4s<l0>-Östren-3/5,17£-diol
142) 5(lO)-Östren-30,17/?-diol isoliert. dargestellt.
Beispiel 2 Beispiel 5
Ein 31 Erlenmeyerkolben, der 1 Liter einer bei Durch Fermentation von 17«-Methykd *-5<10>-östra-
1200C sterilisierten Nährlösung aus 5% Glucose und dien-3,17/?-diol-3-methyläther unter den in Beispiel 2
2% corn steep liquor enthält, wird mit einer Ab- angegebenen Bedingungen wird 17a-Methyl-46<X0)-schwemmung
einer Schrägagarkultur von Rhodo- östren-3/?,17/?-diol dargestellt; F. 161—163°C.
torula mucilaginosa (NCYC 63) beimpft und 1 Tag as . . . ,
torula mucilaginosa (NCYC 63) beimpft und 1 Tag as . . . ,
bei 30° C und einer Schüttelfrequenz von 145/Min. ge- ü e 1 s ρ 1 e 1 0
schüttelt. Mit dieser Vorkultur wird ein 501 Fer- Durch Fermentation von 17«-Äthinyl-/li'e(10>-östra-
menter, der 29 1 eines sterilisierten Mediums gleicher dien-3,17/3-diol-3-methyläther unter den in Beispiel 2
Zusammensetzung enthält, beimpft und anschließend angegebenen Bedingungen wird 17«-Äthinyl-.d5«10)-nach
Zugabe von Siliconöl SH als Antischaummittel 30 östren-3/?,17/?-diol dargestellt; F. 133—135°C.
bei 29°C unter Belüftung (1,65 m3/h) und Rühren „ . · , -
bei 29°C unter Belüftung (1,65 m3/h) und Rühren „ . · , -
(220U/Min.) fermentiert. Nach einer Laufzeit von Beispiel
24 Stunden werden 1,81 der so erhaltenen Kultur in Durch Fermentation von 18-Methyl-/d2-6<l0>-östra-
einen gleichartig angesetzten Fermenter steril über- dien-3,17/?-diol-3-methyläther wird 18-Methylführt
und unter gleichen Bedingungen fermentiert. 35 zJ6<l0>-östren-3/3,17/3-diol dargestellt. Analog verläuft
Nach 8 Stunden Laufzeit werden 6,0 g 2,5(10)-östra- die Fermentation mit Pichia fermentans (NCYC 246).
dien-3,17/3-diol-3-methyläther, gelöst in 200 ml Dimethylformamid,
zugesetzt und weiterfermentiert. Beispiel 8
Nach der Substratzugabe wird die Luftmenge auf
Nach der Substratzugabe wird die Luftmenge auf
die Hälfte reduziert, der Rührer stillgesetzt und weitere 40 Durch Fermentation von <d2.5tl0)-östradieno-ol-35
Stunden fermentiert. Danach wird der Fermenter- 17-on-3-methyläther unter den in Beispiel 2 angegeinhalt
mit 151 und noch einmal mit 101 Methyliso- benen Bedingungen wird JB<10>-Ostren-3/7-ol-17-on
butylketon extrahiert und der Extrakt bei 500C Bad- dargestellt,
temperatur im Vakuum eingedampft. Das ölige Roh- Daneben wird zJ6<l0>-Östren-3/U7/i-diol erhalten.
temperatur im Vakuum eingedampft. Das ölige Roh- Daneben wird zJ6<l0>-Östren-3/U7/i-diol erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3/?-Hydroxyzls<I0»-Steroiden der 19-Nor-pregnan- und -androstanreihe, dadurcl. gekennzeichnet, daß man auf 3-Alkoxy-zJ 2^1 «'-steroide Mikroorganismen des Stammes Aspergillus fischeri (ATCC 1020), Fusarium solani (ATCC 11 712), Candida krusei (ATCC 6258, NCYC 329, 332, 337, 338, 562), Candida mycoderma (NCYC 335), Candida pelliculosa (NCYC 471), Candida steÜatoidea (ATCC 11 006), Candida tropicalis (ATCC 750, NCYC 4, 5, 405, 470), Derbariomyces kloeckeri (NCYC 8), Pichia fermentans (NCYC 246), Rhodotorula mucilaginosa (NCYC 63) oder Rhodotorula rubra (NCYC 142) einwirken läßt.
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| CH1008868A CH525874A (de) | 1967-07-07 | 1968-07-05 | Verfahren zur Herstellung von 3B-Hydroxy- 5(10)-Steroiden |
| FR1585087D FR1585087A (de) | 1967-07-07 | 1968-07-05 | |
| GB1238525D GB1238525A (de) | 1967-07-07 | 1968-07-08 | |
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| US743256A US3589981A (en) | 1967-07-07 | 1968-07-08 | Method of making 3b-hydroxy-delta**5(10)-steroids |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DESC041501 | 1967-11-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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