DE1643030C3 - Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung von 3 beta-Hydroxy- delta hoch5(10)-Steroiden - Google Patents
Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung von 3 beta-Hydroxy- delta hoch5(10)-SteroidenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein mikrobiologisches Verfahren
zur Herstellung von 3 /i-Hydroxy- !^""-Steroiden
der Pregnan- und Androstanreihe, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Keto-/i5(10)-Steroide
mit Mikroorganismen der Stämme Bacillus laterosporus (ATCC 4517), Flavobacterium arborescens
(ATCC 4358), Flavobacterium flavescens (ATCC 8315), Flavobacterium suaveolens (ATCC
958), Aspergillus fischeri (ATCC 1020), Cylindrocarpon radicicola (ATCC 11011), Penicillium albidum
(CMI 40290), Penicillium notatum (ATCC 9478), Septomyxa affinis (ATCC 6737), Candida
krusei (ATCC 6258, NCYC 329, 332, 337, 338, 562), Candida mycoderma (NCYC 335), Candida
pelliculosa (NCYC 471), Candida rugosa (NCYC 391), Candida stellatoidea (ATCC 11006), Candida
tropicalis (ATCC 750, NCYC 4, 5, 405. 470), Debariomyces kloeckeri (NCYC 8), Pichia fermentans
(NCYC 246), Rhodotorula glutinis var. rubescens (NCYC 61), Rhodotorula graminis (NCYC 502),
Rhodotorula minuta (NCYC 62), Rhodotorula mucilaginosa (NCYC 63) oder Rhodotorula rubra (NCYC
142) fermentiert.
Die erfindungsgemäß anwendbaren Ausgangssteroide können neben der 3-Keto-/15'10)-Gruppierung
noch zusätzliche Substituenten im Molekül enthalten, wie z. B. freie oder veresterte Hydroxylgruppen in
1-, 11-, 14-, 16-, 17-, 20- und/oder 21-Stellung und/
oder niedere Alkylgruppen in 1-, 2-, 4-, 6-, 7-, 15-, 16-, 17- und/oder 18-Stellung und einem Cyclomethylenrest
in 1,2-, 6,7-, 15,16- und/oder 16,17-Stellung.
Die Reduktion einer 3-Ketogruppe zur 3-Hydroxylgruppe
ist an sich bekannt. Aber nach allen in der Literatur beschriebenen chemischen Verfahren werden
Verfahrensprodukte erhalten, in denen die enthaltene 3-OH-Gruppe ein Gemisch der 3ß- und
überwiegend 3 α-Isomeren ist. Bekannt ist weiter, daß bei mikrobiologischer Reduktion einer 3-Ketogruppe
bei zusätzlicher Anwesenheit einer Doppelbindung, z.B. bei 3-KetCKd1-, 3-Ketcwl11- oder
3-Keto-Js-Steroiden, neben der mikrobiologischen
Reduktion der Ketogruppe gleichzeitig auch eine teilweise oder vollständige enzymatische Hydrierung
der anwesenden Doppelbindung erfolgt
Die Reduktion von 3-Keto-J5tl0)-Steroiden wurde
bisher lediglich mit komplexen Metallhydriden (zum Beispiel S. G. Levin, J. Org. Chem., 31, 3995
ίο [1966]) beschrieben, wobei jedoch als Hauptprodukt
das entsprechende 3 <*-Hydroxy-/l5(l0)-Steroid gebildet
wird.
Die erfindungsgemäße mikrobiologische Umwandlung von 3-Keto-/l5(10)-Steroiden zu den technisch
wertvollen 3/i-Hydroxy-J5'10>-Sterioden war auch
deshalb nicht vorhersehbar, da bekannt ist, daß eine /dä(l0)-Doppelbildung nicht nur bei Einwirkung chemischer
Agenzien, sondern auch bei enzymatischer Behandlung leicht in Konjugation zu einer gleich-
ao zeitig anwesenden 3-Ketogruppe isomerisiert werden kann (F. S. K a w a h a r a u. a., J. Biol. Chem., 237,
1500 [1962]).
Die Verfahrensprodukte sind insbesondere technisch wertvolle Zwischen- bzw. Ausgangsprodukte
ί5 zur Einführung einer 19-Methylgruppe, z. B. mittels
der bekannten Simmons-Smith-Reaktion. Die 3 a-Hydroxy-JSU0)-
bzw. S-Keto-.l^'^-Steroide ergeben jedoch
bei Anwendung der Simmons-Smith-Reaktion nur Produkte mit unerwünschter lOa-Methylstruktur.
Die Durchführung der mikrobiologischen Reduktion der 3-Ketogruppe erfolgt nach den dem Fachmann
dafür bekannten Arbeitsmethoden. So werden zunächst in allgemein üblichen Vorversuchen die
günstigsten Reaktionsbedingungen, wie z. B. Auswahl des für das gewählte Substrat geeigneten Mikroorganismus
und der Fermentationszeit, analytisch — insbesondere dünnschichtchromatographisch —
ermittelt. Zur präparativen Darstellung wird dann unter den im Vorversuch ermittelten Reaktionsbedingungen
der ausgewählte Mikroorganismus in der Nährlösung submers unter aeroben Bedingungen angezüchtei
und weiter vermehrt und das Substrat als Lösung oder Suspension zugegeben.
Der Fermentationsverlauf wird zweckmäßigerweise mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach
der Fermentation wird das Verfahrensprodukt mit einem geeigneten mit Wasser nicht mischbaren organischen
Lösungsmittel aus der Kulturbrühe extrahiert und aus dem Extrakt, z. B. durch Eindampfen und
weitere bekannte Reinigungsmethoden, beispielsweise durch Uinkristallisation und/oder Chromatographie
an Silicagel, isoliert.
a) In Erlenmeyerkolben mit 3 1 Fassungsvermögen werden je 11 einer Nährlösung aus 0,l°/oPepton,
0,2 °/o corn steep liquor, 0,5 °/o Glucose und 0,5 °/o Hefeextrakt auf pH 7,0 bis 7,2 eingestellt
und bei 120° C 30 Minuten im Autoklav sterilisiert. Die Kolben werden mit einer Abschwemmung
von einer Schrägagarkultur von Bacillus laterosporus (ATCC 4517) beimpft und 24 Stunden
auf einer Rotationsschüttelmaschine mit einer Frequenz von 145 U/Min, bei 30° C geschüttelt.
Je 100 ml dieser Vorkultur dienen zur Beimpfung von 4 gleichartig vorbereiteten Kolben,
in die nach einer Schüttelzeit von 4 Stunden je 150 mg 5(10)-östren-17/i-ol-3-on, gelöst
in 1,0 ml Dimethylformamid, zugegeben werden. Nach weiteren 44 Stunden Schüttelzeit werden
die Kulturbrühen zweimal mit je 500 ml Methylisobutylketon extrahiert und die Extrakte im
idft A d hlt Rh den Laufzeit werden 6,0 g J«*«-ÖEtren-170-ol-3-on
gelöst in 200 ml Dimethylformamid, zugesetzt und weiterfermentiert. Nach der Subtratzugabe wird die
Luftmenge auf die Hälfte reduziert, der Rührer stilld
i 35 Stden fermentiert Danach
isobutyuceion exiranien. unu uic nxiraiue im Luiimengc am ui& *iu.mw »~ » — .
Vakuum eingedampft. Aus d=n erhaltenen Roh- 5 gesetzt und weitere 35 Stunden fermenüert uanai:n
Vakuum eingep
produkten wird durch präparative Dünnschichtchromatographie
an Kieselgel PF (E. Merck AG, Darmstadt) unter Entwicklung mit Isoacsetzt
und weitere 35 Stunden ferm wird der Fermenterinhalt mit 15 1 und noch einmal
mit 10 1 Methylisobutylketon extrahiert und der fcx-
AU Lsarmsxaaij tuner E,nWitK.u..g ,.m «o- trakt bei 50° C Badtemperatur im Vakuum eingepropyläther-Amylalkohol
(95:5) und Flution dampft. Das ölige Rohprodukt wird »» "J ^ /.
der entsprechenden Zone mit Methanol i. Wasser desaktiviertem Kieselgel unter Gradienten
5(10)-Östren-3 β,Π /J-diol (R^-Wert 0,36) iso- elution mit einem Gemisch aus Hexan und Aceton
Hert chromatophiert und anschließend au; Hexan/Aceton
Analog erfolgt die Umsetzung mit Flavobacte- kristallisiert. Man erhält so in 50%iger Ausbeute
rium arborescens (ATCC 4358), Ravobacterium J««»-östren-3 y?,17/?-diol.
flavescens (ATCC 8315) oder Flavobacterium 15 F. 149 bis 150" C; LP/: *„. =
suaveolens (ATCC 958).
Unter den in Beispiel 1 a angegebenen Bedingungen wird bei
Beispiel 3
Durch Fermentation von 17a-Methyl-,f5«»-östren-17/i-ol-3-on unter den in Beispiel 2 angegebenen Be-
Durch Fermentation von 17a-Methyl-,f5«»-östren-17/i-ol-3-on unter den in Beispiel 2 angegebenen Be-
b) Verwendung einer Nährlösung aus 3 % Glucose, 20 dingungen wird 17 «-Methyl-zl5(10)-ostren-3 ß,l ,f-ai
10% corn steep liquor, 0,2% NaNO3, 0,05% dargestellt.
KCl, 0,1% KH2PO4, 0,2% K2HPO4, 0,05%
MgSO4, 0,002% FeSO4 nach Fermentation von
5(10)-östren-17/J-ol-3-on mit Aspergillus
F. 162,5 bis 164° C; UV: ciu = 7120.
Beispiel 4
..."(ATCC1020), Cylindrocarpon rädici- 25 Durch Fei mentation von 17«-.
(ATCC 110111), Dothichiza feroginosa ATCC 11918), Fusarium solani (ATCC 11712),
Penicillium albidum (CMI 40290), Penicillium digitatum (CBS), Penicillium notatum (ATCC
9478) oder Septomyza affirüs (ATCC 6737) 3» 5(10)-östren-3/?,17 *-diol isoliert.
Unter den in Beispiel 1 a angegebenen Bedingungen wird bei
c) Verwendung einer Nährlösung aus 5,0% GIucose, 2,0% corn steep liquor, pH 6,5, nach
Fermentation von 5(10)-östren-17 0-ol-3-on mil
Candida krusei (ATCC 6258, NCYC 329, 332, dargestellt.
F. 132 bis 135° C; UV: ει92 = 10500.
Beispiel 5 Durch Fermentation von 18-MethyI-d«»«-östren-17/?-ol-3-on
unter den in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen wird 18-Methyl-J5<10>-östren-3 ß,\ I ß-
F. 160 bis 162,5° C; UV. em - 9oUU.
B e i s ρ i e 1 6
, ^t 3 17.diOn
rugosa (NCYC 391), Candida stellatoidea (ATCC 11006), Candida tropicalis (ATCC 750,
NCYC 4, 5, 405, 470), Debariomyces kloeckeri (NCYC 8), Pichia fermentans (NCYC 246),
Rhodotorula gultinis var. rubescens (NCYC 61), Rhodotorula graminis (NCYC 502), Rhodotorula
minuta (NCYC 62), Rhodotorula mucilaginosa (NCYC 63) oder Rhodotorula rubra (NCYC
142) 5(10)-östren-3/?,17/i-diol isoliert.
Darstellung von /l5<10>-östren-3/U7-diol
Ein 3-1-Erlenmeyerkolben, der 11 einer bei 120° C
sterilisierten Nährlösung aus 5% Glucose und 2% corn steep liquor enthält, wird mit einer Abschwemwird <d5(I0)-Ostren-j/j-oi-i/-uii, r. li.j *,x>
,.„„ _,
dargestellt. Daneben wird /l5(1(t)-östren-3 /3,17 /J-diol
isoliert.
Beispiel 7 e
Durch Fermentation von /15<I0>-Östren-17/i!-ol-3-on-17-acetat
unter den in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen wird /d5(10>-östren-3^,17/?-diol-17-acetat,
F. 110 bis 112° C, erhalten.
5°
Durch Fermentation von 19-Nor-J5(10)-prognen-3,20-dion
unter den in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen wird 19-Nor-/i5(10)-pregnen-3/?-ol-20-on,
F. 139 bis 140,5° C, erhalten.
dieser vomuuui wnu \.m -^ . »~...._. ,
eines sterilisierten Mediums gleicher Zusammensetzung enthält, beimpft und anschließend nach Zugabe
von Siliconöl SH als Antischaummittel bei 29° C unter Belüftung (1,65 m»/h) und Rühren (220 U/
Min.) fermentiert. Nach einer Laufzeit von 24 Stunden werden 1,8 1 der so erhaltenen Kultur in einen
gleichartig angesetzten Fermenter steril überführt und unter gleichen Bedingungen fermentiert. Nach 8 Stun-F7l58bisl59°C.
Durch Fermentation von 7 «-Methyl-J5(l0)-östren-17/?-ol-3-on
mit Pichia fermentans (NCYC 246) unter Bedingungen von Beispiel 2 wurde 7 a-Methylj5
<io)_östren-3/S,170-diol erhalten, F. 165 bis 1670C.
Durch Fermentation von /lä«0>-östren-16-vl7/idiol-3-on
mit Pichia fermentans (NCYC 246) unter Bedingungen von Beispiel 2 wurde .15(ln)-Östren-3//,16λ,17/ΜγϊοΙ
erhalten, F. 203 bis 205" C.
Durch Fermentation von .lr>
<1(»-Pregnen-20/J-ol-3-on
mit Pichia fermentans (NCYC 246) unter Bedingungen von Beispiel 2 wurde <d3(10)-Pregnen-3/?,20/i-diol
erhalten, F. 158 bis 1590C.
a) Durch Fermentation von ,!^••"-Pregnen-na-ol-3.20-dion
mit Pichia fermentans ((NCYC 246) unter Bedingungen von Beispiel 2 wurde . I5(io>-Preenen-3/i,17*,20/J-triol
erhalten, F. 184 bis 185° C.
Daneben wurde in unreiner Form als ZwischenproduH |s(""-Pregnen-3 /J, 17 *-diol-20-on durch Säulenchromatographie
der Mutterlauge isoliert.
Durch Fermentation von !'«»'-Östren-ll λ, 17/J-diol-3-on
mit Pichia fermentans (NCYC 246) unter Bedingungen von Beispiel 2 wurde J^-Östren-3/?,llll7/Mriol
erhalten, F. 204 bis 2050C
Durch Fermentation von j«»«>-östren-6/U7/»-<lioI-3-on
(hergestellt aus der 6-Desoxyverbindung durch mikrobiologische Hydroxylierung,mit Aspergil Ius
ochraceus) mit Pichia fermentans (NCYC 246) unter Bedineungen von Beispiel 2 wurde ,H>«>-Östren-3/i,6/U7^-triol
erhalten.
F. 191 bis 195°C; [»]f = +153° (Methanol).
F. 191 bis 195°C; [»]f = +153° (Methanol).
Claims (1)
- Patent "uispnich:Verfahren zur Herstellung von 3/J-Hydroxyj5(io >_steroiden der Pregnan- und Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Keto-J3(IO)-Steroide mit Mikroorganismen der Stämme Bacillus laterosporus (ATCC 4517), Flavobacteriura arborescens (ATCC 435 8), Flavobacterium flavescens (ATCC 8315), Flavobacterium suaveolens (ATCC 958), Aspergillus fischeri (ATCC 1020), Cylindrocarpon radicicola (ATCC 11011), Penicillium albidum (CMI 40290), Penicillium notatum (ATCC 9478), Septomyxa affinis (ATCC 6737), Candida krusei (ATCC 6258, NCYC 329, 332, 337, 338, 562), Candida mycoderma (NCYC 335), Candida pelliculosa (NCYC 471), Candida rugosa (NCYC 391), Candida stellatoidea (ATCC 11006), Candida tropicalis (ATCC 750, NCYC 4, 5, 405, 470), Debariomyces kloeckeri (NCYC 8), Pichia fermentans (NCYC 246), Rhodotorula glutinis var. rubescens (NCYC 61), Rhodotorula graminis (NCYC 502), Rhodotorula minuta (NCYC 62), Rhodotorula mucilaginosa (NCYC 63) oder Rhodotorula rubra (NCYC 142) fermentiert.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC040978 | 1967-07-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1643030C3 true DE1643030C3 (de) | 1976-12-09 |
Family
ID=
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