DE69124956T2

DE69124956T2 - 1,3-Dioxolanderivate als cholesterolsenkende Mittel

Info

Publication number: DE69124956T2
Application number: DE69124956T
Authority: DE
Inventors: Pamela M Burton; David C Swinney; Keith A M Walker
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 1997-06-12
Anticipated expiration: 2011-12-20
Also published as: EP0492474B1; PT99859A; DK0492474T3; NO915036L; IT1250362B; NO915036D0; US5158949A; KR920011484A; NO179006B; IE914442A1; MX9102703A; ZA9110019B; TW230208B; AU650079B2; FI916018A; HU914024D0; IL100430A0; JPH04308588A; ATE149495T1; GR3022740T3

Description

Diese Erfindung betrifft 1,3-Dioxolan-Derivate, die bei der Behandlung von Säugern mit Krankheitszuständen nützlich sind, die durch Hypercholesterinämie gekennzeichnet sind.
Ketoconazol ist ein 1,3-Dioxolan-Derivat, das als fungizides Antibiotikum nützlich ist, von dem bekannt ist, daß es die Cholesterol- Synthese hemmt. Siehe beispielsweise Journal of Lipid Research (1988), Band 29, Seiten 43-51; The American Journal of Medicine (1986), Band 80, Seiten 616-621; Eur. J. Clin. Pharmacol. (1985), Band 29, Seiten 241-245; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1986), Band 238, Nr. 3, Seiten 905-911.
Eine fungizide Wirkung einzelner Enantiomere eines anderen 1,3- Dioxolan-Derivats, Etaconazol, ist in Pesticide Chemistry, Human Welfare and the Environment, Proc. Int. Congr. Pestic. Chem. 5th (1983), Band 1, Seiten 303-308 beschrieben.
Verschiedene 1,3-Dioxolan-Derivate, die als fungizide, antibakterielle und antineoplastische Wirkstoffe nützlich sind, sind in den US-Patenten Nr. 4,078,071 (Syntex); 4,144,346 (Janssen); 4,321,272 (Syntex); 4,335,125 (Janssen); 4,359,475 (Syntex); 4,375,474 (Syntex); 4,490,540 (Janssen); und 4,518,607 (Syntex); und in der europäischen veröffentlichten Patentanmeldung Nr. 0 052 905 (Janssen) offenbart.
Die spermizide Wirkung gewisser 2-(Imidazol-1-yl)methyl-2-(2- phenylethyl)-4-(phenoxymethyl)-1,3-dioxolan-Derivate ((±)cis-2-[2-(4- Chlorphenyl)ethyl)]-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-4-[(4- piperidinophenoxymethyl)-1,3-dioxolan] wird im Journal of Andrology (1987), Band 8, Seiten 230-237 und in Male Contraception: Advances and Future Prospects (1985), Kapitel 25, Seiten 271-292 erörtert. Die antiparasitäre Wirkung eines ähnlichen Derivats, (cis-(±)-2-[2-(4- Chlorphenyl)ethyl]-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-4-[(4- ethoxycarbonylaminophenoxy)methyl]-1,3-dioxolan), ist in Am. J. Trop. Med. Hyg. (1987), Band 37, Nr. 2, Seiten 308-313 offenbart.
In einem Aspekt stellt diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel (I) bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung eines Säugers mit einem Krankheitszustand, der durch Hypercholesterinämie gekennzeichnet ist, bereit:
worin
n 2 oder 3 ist;
p 0, 1 oder 2 ist;
q 0, 1 oder 2 ist;
X für Sauerstoff oder S(O)t steht, wobei t 0, 1 oder 2 ist;
jedes R¹ unabhängig Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt;
jedes R² unabhängig Halogen oder Niederalkyl darstellt;
R³ Nitro oder N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei
R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert;
R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt; oder
R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino repräsentiert; und
R&sup4; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, als einzelnes Stereoisomer oder als eine Mischung davon; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
In einem anderen Aspekt stellt diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die zur Behandlung eines Säugers mit einem Krankheitszustand nützlich ist, der durch Hypercholesterinämie gekennzeichnet ist, welche Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert; als ein einzelnes Stereoisomer oder als eine Mischung derselben; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben; und einen pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger mit der Maßgabe umfaßt, daß die Zusammensetzung nicht cis(±)-2-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-2-(1H-imidazol-1- ylmethyl)-4-[(4-ethoxycarbonylaminophenoxy)methyl]-1,3-dioxolan oder (±)cis-2-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-4-[(4- piperidinophenoxy)methyl)]-1,3-dioxan umfaßt.
In einem anderen Aspekt stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel (I), in der n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind und X S(O)t ist, wobei t 0, 1 oder 2 ist; als einzelnes Stereoisomer oder als eine Mischung derselben; oder pharmazeutisch annehmbarer Salze derselben bereit.
In einem anderen Aspekt stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereit, in der n, p, q, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend definiert sind, X für Sauerstoff steht und R³ Nitro oder -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei
R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert;
R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl oder -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt; oder
R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino repräsentiert; als einzelne Stereoisomere oder als Mischungen davon; oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon.
In einem anderen Aspekt stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) als einzelne Stereoisome oder als Mischungen derselben; oder pharmazeutisch annehmbarer Salze derselben bereit.

Definitionen

Wie in der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, weisen die folgenden Ausdrücke, falls nicht das Gegenteil angegeben ist, die angegebene Bedeutung auf:
Der Ausdruck "Niederalkyl" bezeichnet gerad- oder verzweigtkettige einwertige Reste, die nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff bestehen, keine Unsättigung enthalten und ein bis vier Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1,1-Dimethylethyl, 1- Methylpropyl und dergeleichen.
Der Ausdruck "Niederalkoxy" betrifft einen Rest der Formel ORa, worin Ra ein wie oben definiertes Niederalkyl ist, z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1-Methylethoxy, n-Butoxy und dergleichen.
Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet einen Halogenrest, d.h. Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "Amino" bezeichnet den Rest -NH&sub2;.
Der Ausdruck "Niedermonoalkylamino" bezeichnet einen Aminorest, wie oben definiert, der durch einen Niederalkylrest, wie oben definiert, substituiert ist, z.B. Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, n- Butylamino, 2,2-Dimethylethylamino und dergleichen.
Der Ausdruck "Niederdialkylamino" bezeichnet einen Aminorest, wie oben definiert, der durch zwei Niederalkylreste, wie oben definiert, substituiert ist, z.B. Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di- n-butylamino und dergleichen.
Der Ausdruck "Acetyl" bezeichnet den Rest -C(O)CH&sub3;.
Der Ausdruck "Acetamido" bezeichnet den Rest -NHC(O)CH&sub3;.
Der Ausdruck "Aminocarbonylamino" bezeichnet den Rest -NHC(O)NH&sub2;.
Der Ausdruck "Aminothiocarbonylamino" bezeichnet den Rest -NHC(S)NH&sub2;.
Der Ausdruck "Niederalkylsulfonyl" bezeichnet einen Rest der Formel -S(O)&sub2;Rb, worin Rb Niederalkyl, wie oben definiert, ist, z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, 2- Methylpropylsulfonyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Niederalkoxycarbonyl" bezeichnet den Rest der Formel -C(O)Rc, worin Rc Niederalkoxy, wie oben definiert, ist, z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, 2- Methylpropoxycarbonyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Niederalkoxycarbonylamino" bezeichnet den Rest der Formel -NHRd, worin Rd Niederalkoxycarbonyl, wie oben definiert, ist, z.B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, n- Butoxycarbonylamino, 2-Methylpropoxycarbonylamino und dergleichen.
Der Ausdruck "Niederalkylsulfonylamino" bezeichnet den Rest der Formel -NHRe, worin Re Niederalkylsulfonyl, wie oben definiert, ist, z.B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, n- Butylsulfonylamino, 2-Methylpropylsulfonylamino und dergleichen.
Der Ausdruck "Alkanol" bezeichnet einen verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, an dem ein Hydroxyrest angebracht ist.
Der Ausdruck "Stereoisomer" bezeichnet Verbindungen, die identische Molekülformeln und eine identische Natur oder Sequenz der Bindung aufweisen, sich aber in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden.
Der Ausdruck "Enantiomer" bezeichnet Stereoisomere, die Spiegelbilder voneinander sind.
Der Ausdruck "Diastereomer" bezeichnet Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander sind.
Der Ausdruck "Abgangsgruppe" bezeichnet eine Gruppe, die in einer nukleophilen Reaktion ersetzbar ist, z.B. Halogen, z.B. Brom; oder Aryl- oder Alkylsulfonatester, z.B. Mesyl- oder Tosylester. Bevorzugte Abgangsgruppen für die Zwecke dieser Erfindung sind Mesyl- und Tosylester.
Der Ausdruck "gegebenenfalls" bedeutet, daß das anschließend beschriebene Ereignis oder der anschließend beschriebene Umstand auftreten kann oder nicht und daß die Beschreibung Fälle einschließt, in denen das Ereignis oder der Umstand eintritt, und Fälle, in denen er dies nicht tut.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" bezeichnet diejenigen Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Base der Erfindung beibehalten und die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind. Diese Salze können entweder aus anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen hergestellt werden.
Der Ausdruck "Säuger" schließt Menschen und alle Haus- und wilden Säugetiere ein, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Vieh, Pferde, Schweine, Schafe, Ziegen, Hunde, Katzen und dergleichen.
Der Ausdruck "Hypercholesterinämie" bezeichnet überschüssige Mengen an Cholesterol im Blut.
Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet die Menge einer Verbindung der Formel (I), die, wenn sie einem Säuger verabreicht wird, der ihrer bedarf, ausreichend ist, um die Behandlung, wie unten definiert, für Krankheitszustände, die durch Hypercholesterinämie gekennzeichnet sind, zu bewirken. Die Menge einer Verbindung der Formel (I), die eine "therapeutisch wirksame Menge" ausmacht, hängt von der Verbindung, dem Krankheitszustand und dessen Schwere und dem zu behandelnden Säuger ab, kann aber routinemäßig durch den gewöhnlichen Fachmann bestimmt werden, der sein eigenes Wissen und diese Offenbarung beachtet.
Die Ausdrücke "behandeln" oder "Behandlung", wie hierin verwendet, decken die Behandlung eines Krankheitszustandes in einem Säuger, insbesondere bei einem Menschen, ab, wobei der Krankheitszustand durch Hypercholesterinämie gekennzeichnet ist, und schließen ein:
(i) das Verhindern, daß der Krankheitszustand in einem Säuger auftritt, insbesondere wenn ein derartiger Säuger für den Krankheitszuständ prädisponiert ist, es aber noch nicht diagnostiziert worden ist, daß er ihn aufweist;
(ii) das Hemmen des Krankheitszustandes, d.h. das Anhalten seiner Entwicklung; oder
(iii) das Erleichtern des Krankheitszustandes, d.h. die Verursachung des Rückganges des Krankheitszustandes.
Die Ausbeute jeder der hierin beschriebenen Reaktionen ist als Prozentsatz der theoretischen Ausbeute ausgedrückt.
Die hierin verwendete Nomenklatur ist grundsätzlich eine modifizierte Form der IUPAC-Nomenklatur, in der Verbindungen der Erfindung als Derivate von 1,3-Dioxalan benannt werden. Die Positionen in den Verbindungen werden wie folgt numeriert:
Die Verbindungen der Formel (I) weisen in ihrer Struktur mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome auf, nämlich den 2-Kohlenstoff und den 4-Kohlenstoff des Dioxolan-Rings, und deshalb können sie als vier verschiedene Stereoisomere, insbesondere als zwei Paare von Enantiomeren, vorhanden sein. Die Verbindungen der Formel (I), in der X für S(O)t steht und t 1 ist, weist ein zusätzliches asymmetrisches Zentrum auf, welches sich am Schwefelatom befindet. Alle diese Isomere oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sollen sich innerhalb des Bereiches dieser Erfindung befinden.
Für Zwecke dieser Erfindung schließt der Ausdruck "Mischung", wenn er allein mit Bezug auf Isomere der Verbindungen der Formel (I) verwendet wird, racemische, nicht-racemische und diastereomere Mischungen der Isomere ein.
Die Enantiomeren-Paare, in denen sich der C-4-Substituent und der C-2-Imidazolylmethyl-Substituent auf derselben Seite der Ebene des Dioxolan-Ringes befinden, beispielsweise Verbindungen der folgenden Formeln (Ic) und (If):
werden hierin als cis-Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) bezeichnet.
Die Enantiomere, in denen der C-4-Substituent und der C-2- Imidazolylmethyl-Substituent auf entgegengesetzten Seiten der Fläche des Dioxolan-Rings liegen, beispielsweise Verbindungen der folgenden Formeln (Id) und (Ie):
werden hierin als trans-Enantiomere von Verbindungen der Formel (I) bezeichnet.
Eine absolute Konfigurationsbezeichnung, R oder S, kann den chiralen Zentren in den einzelnen Enantiomeren gemäß dem "Rangfolge"-Verfahren von Cahn, Ingold und Prelog zugeordnet werden.
Für Zwecke dieser Erfindung werden racemische Mischungen der cis- Enantiomere der Formel (I) und ihrer Zwischenprodukte hier durch das (±)- Symbol und durch die Formel des einzelnen 2S-cis-Enantiomers bezeichnet. Beispielsweise sind Verbindungen der Formel (Ia) racemische Mischungen von Verbindungen der Formeln (Ic) und (If) und werden hier durch das (±)- Symbol und die Formel (Ic) (die Formel für das 25-cis-Enantiomer) bezeichnet. Ähnlich werden racemische Mischungen der trans-Enantiomere der Formel (I) und ihrer Zwischenprodukte hier durch das (±)-Symbol und durch die Formel des einzelnen 2S-trans-Enantiomers bezeichnet. Beispielsweise sind Verbindungen der Formel (Ib) racemische Mischungen der Verbindungen der Formeln (Id) und (Ie) und werden hierin durch das (±)-Symbol und die Formel (Ie) (die Formel für das 2S-trans-Enantiomer) bezeichnet. Beispielsweise wird eine racemische Mischung der cis-Enantiomere der Formel (I), in der n 2 ist, p 1 ist, q 0 ist, X für -S(O)t steht, wobei t 0 ist, R¹ Chlor in der 4-Stellung darstellt, R³ -NH&sub2; in der 4-Stellung bedeutet und R&sup4; Wasserstoff repräsentiert, hierin als (±)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan bezeichnet, während die einzelnen cis-Enantiomere als (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan und als (2R,4R)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan bezeichnet werden.
Es sollte bemerkt werden, daß die Zuordnung der absoluten Konfigurationsbezeichnungen, R und S, zu dem 4-Kohlenstoff von dem "X"- Substituenten der Formel (I) abhängig ist und die cis- oder trans- Konfiguration nicht widerspiegelt.
Die (±)-cis-Racemate der Formel (I) können von den entsprechenden (±)-trans-Racematen der Formel (I) durch verschiedene Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch selektive Kristallisation oder Chromatographie und/oder durch Verfahren, die hierin offenbart sind. Die einzelnen Enantiomere der Formel (I) können durch herkömmliche Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, getrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation der diastereomeren Salze der Verbindungen der Formel (I) oder geeigneter Zwischenprodukte mittels einer optisch aktiven Säure. Alternativ können die einzelnen Enantiomere der Formel (I) unter Verwendung von chiralen Reagenzien, wie hierin beschrieben, oder durch eine Kombination von physikalischer Trennung und chiraler Synthese hergestellt werden.

Nützlichkeit und Verabreichung

A. Nützlichkeit

Die Verbindungen der Formel (I), einschließlich ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, und die sie enthaltenden Zusammensetzungen hemmen die Cholesterol-Synthese und sind deshalb nützlich bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die durch Hypercholesterinämie gekennzeichnet sind. Insbesondere hemmen Verbindungen der Formel (I) die Cholesterol-Synthese, indem sie die Lanosterol-14α-demethylase, ein Cytochrom-P-450-Enzym, hemmen. Gewisse Verbindungen der Formel (I), insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen der 2-Kohlenstoff des Dioxolanringes die 5- Konfiguration aufweist, sind wirksamer bei der Hemmung der Lanosterol-14α- demethylase als sie bei der Hemmung anderer Cytochrom-P-450-Enzyme sind, insbesondere der Enzyme, die zur gonadalen und adrenalen Steroidgenese und zum Cholesterol-Abbau beitragen. Demgemäß sind diese Verbindungen nützlich bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die durch Hypercholesterinämie gekennzeichnet sind, mit einer minimalen Wirkung auf die physiologischen Funktiqnen von Schlüssel-Cytochrom-P-450-Enzymen.

B. Tests

Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), die Cholesterol- Synthese wirksam zu hemmen, kann durch eine Vielfalt von in-vitro-Assays bestimmt werden, die dem gewöhnlichen Fachmann bekannt sind. Siehe zum Beispiel Kraemer et al., J. Pharmacol. and Exp. Ther. (1986), Band 238, S. 905. Zusätzlich kann die Fähigkeit von gewissen Verbindungen der Formel (I), insbesondere den Verbindungen, in denen der 2-Kohlenstoff des Dioxolanringes die S-Konfiguration aufweist, wirksamere Inhibitoren der Lanosterol-14α-demethylase als von anderen Cytochrom-P-450-Enzymen zu sein, z.B. von Cholesterol-7α-hydroxylase, Progesteron-17α/20-lyase, Desoxycorticosteron-11β-hydroxylase und Östrogensynthase, beispielsweise bestimmt werden durch Verwendung der Assays, die beschrieben sind bei Bossard, M. J. et al., Bioorg. Chem. (1989), Band 17, Seiten 385 - 399; Trzaskos, J. M. et al., J. Biol. Chem. (1986), Band 261, Seiten 16937 - 16942; Myant, N. B. et al., J. Lipid Research (1977), Band 18, Seiten 135 - 153; Hylemon, P. B. et al., Anal. Biochem. (1989), Band 182, Seiten 212 - 216; Schatzmann, G. L. et al., Anal. Biochem. (1988), Band 175, Seiten 219 - 226; Nakajin, S. et al., J. Biol. Chem. (1981), Band 256, Seiten 3871 - 3876; Yanagibashi, K. et al., J. Biol. Chem. (1986), Band 261, Seiten 3556 - 3562; oder Thompson, Jr., E. A. et al., J. Biol. Chem. (1974), Band 249, Seiten 5364 - 5372; oder durch Verwendung von Modifikationen derselben.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), das Serum-Cholesterol wirksam zu erniedrigen, kann auch in bekannten in-vivo-Assays demonstriert werden, insbesondere in-vivo-Assays, die Tiermodelle verwenden, die mit den physiologischen Reaktionswegen der Cholesterol-Synthese und des Abbaus beim Menschen konsistent sind, siehe z.B. Burton, P. M. et al., Comp. Biochem. and Physiol. (1989), Band 92, S. 667. Serum wird gesammelt und auf Cholesterolspiegel untersucht, wobei man unter anderem diagnostische Kits verwendet, die im Handel erhältlich sind, zum Beispiel von Sigma Chemical Co. Derartige Kits verwenden generell eine Modifikation eines Verfahrens, das bei Allain, C. A. et al., Clin. Chem. (1974), Band 20, S. 470 beschrieben ist, um Serum-Cholesterolspiegel zu bestimmen.

C. Allgemeine Verabreichung

Die Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze in reiner Form oder in einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung kann mittels irgendeiner der akzeptierten Weisen der Verabreichung von Mitteln durchgeführt werden, die ähnlichen Nützlichkeiten dienen. Die Verabreichung kann beispielsweise oral, nasal, parenteral, topisch, transdermal oder rektal in Form von festen, halbfesten, lyophilisierten Pulver- oder flüssigen Dosierungsformen vorgenommen werden, wie beispielsweise Tabletten, Suppositorien, Pillen, weichen elastischen und Hartgelatine-Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Aerosolen oder dergleichen, vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen, die für die einfache Verabreichung von genauen Dosen geeignet sind. Die Zusammensetzungen schließen einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff und eine Verbindung der Formel (I) als das/ein aktive(s) Mittel ein und können zusätzlich andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Adjuvantien usw. einschließen.
Im allgemeinen enthalten die pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen, abhängig von der beabsichtigten Verabreichungsweise, ungefähr 1 bis ungefähr 99 Gewichts-% einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, und 99 bis 1 Gewichts-% eines geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffes. Vorzugsweise beträgt die Zusammensetzung ungefähr 5 bis 75 Gewichts-% einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, wobei der Rest geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe sind.
Der bevorzugte Weg der Verabreichung ist oral, unter Verwendung einer bequemen täglichen Dosierungsvorschrift, die gemäß dem Grad der zu behandelnden Hypercholesterinämie angepaßt werden kann. Für eine derartige orale Verabreichung wird eine pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben enthält, durch den Einsatz von irgendwelchen der normalerweise verwendeten Hilfsstoffen gebildet, wie beispielsweise pharmazeutischer Grade von Mannit, Lactose, Stärke, vorgelatinisierter Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Celluloseether- Derivaten, Glucose, Gelatine, Saccharose, Citrat, Propylgallat und dergleichen. Derartige Zusammensetzungen nehmen die Formen von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung und dergleichen an.
Vorzugsweise nehmen derartige Zusammensetzungen die Form von Kapseln, Pillen oder Tabletten an und enthalten deshalb auch ein Streckmittel wie Lactose, Saccharose, Dicalciumphosphat und dergleichen; ein Auflösungsmittel wie Croscarmellosenatrium oder Derivate desselben; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat und dergleichen; und ein Bindemittel wie Stärke, Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Celluloseether- Derivate und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können auch zu einem Suppositorium formuliert werden, unter Verwendung von beispielsweise ungefähr 0,5 bis ungefähr 50% aktiven Bestandteil, der in einem Träger vorgesehen ist, der sich leicht innerhalb des Körpers löst, z.B. Polyoxyethylenglycolen und Polyethylenglycolen (PEG), z.B. PEG 1000 (96%-ig) und PEG 4000 (4%-ig).
Flüssige pharmazeutisch verabreichbare Zusammensetzungen können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) (ungefähr 0,5% bis ungefähr 20%) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben und fakultative pharmazeutische Adjuvantien in einem Träger wie beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose, Glycerin, Ethanol und dergleichen löst, um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden.
Falls gewünscht, kann eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung auch kleinere Mengen an Hilfssubstanzen, wie Netz- oder Emulgationsmittel, pH-Puffermittel, Antioxidantien und dergleichen, enthalten, wie beispielsweise Citronensäure, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat, butyliertes Hydroxytoluol usw.
Tatsächliche Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind dem Fachmann bekannt oder werden ihm offenkundig; siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Aufl. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Die zu verabreichende Zusammensetzung enthält auf jeden Fall ein therapeutisch wirksame Menge der Verbindung(en) der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben zur Erleichterung von Hypercholesterinämie, wenn sie gemäß den Lehren dieser Erfindung verabreicht wird.
Allgemein werden die Verbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht, die von dem Individuum und dem Krankheitszustand, der durch die zu behandelnde Hypercholesterinämie gekennzeichnet ist, abhängt. Typischerweise beträgt eine therapeutisch wirksame tägliche Dosis ungefähr 0,14 mg bis ungefähr 14,3 mg/kg Körpergewicht pro Tag einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben; vorzugsweise ungefähr 0,7 mg bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag; und am bevorzugtesten ungefähr 1,4 mg bis ungefähr 7,2 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Beispielsweise wäre der Dosierungsbereich bei der Verabreichung an eine Person von 70 kg ungefähr 10 mg bis ungefähr 1,0 g pro Tag einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, vorzugsweise ungefähr 50 mg bis ungefähr 700 mg pro Tag und am bevorzugtesten ungefähr 100 mg bis ungefähr 500 mg pro Tag.

Bevorzugte Ausführungsformen

Ein Aspekt der Erfindung ist die Gruppe der Verbindungen der Formel (I):
worin
n 2 oder 3 ist;
p 0, 1 oder 2 ist;
q 0, 1 oder 2 ist;
X für S(O)t steht, wobei t 0, 1 oder 2 ist;
jedes R¹ unabhängig Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt;
jedes R² unabhängig Halogen oder Niederalkyl darstellt;
R³ Nitro oder -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei
R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert;
R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt; oder
R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino repräsentiert; und
R&sup4; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, als einzelne Stereoisomere oder als Mischungen davon; und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Eine bevorzugte Untergruppe dieser Verbindungen weist das 2-Kohlenstoff des Dioxolan-Rings in der S-Konfiguration auf. Eine bevorzugte Klasse dieser Verbindungen weist n als 2, q als 0 und R&sup4; als Wasserstoff auf. Eine bevorzugte Unterklasse dieser Verbindungen ist diejenige Unterklasse, in der R³ in der 4-Stellung ist und N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y Sauerstoff oder Schwefel ist und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup8;)R&sup9; ist, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl ist.
Eine bevorzugte Gruppe dieser Verbindungen weist R¹ als Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy auf. Eine bevorzugte Untergruppe dieser Verbindungen weist R&sup5; als Wasserstoff und R&sup6; als Wasserstoff oder -C(Y)R&sup7; auf, wobei Y Sauerstoff ist und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist. Die bevorzugteren Verbindungen innerhalb dieser Untergruppe sind diejenigen, in denen t 0 ist und R¹ Chlor in der 4-Stellung ist. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die einzelnen cis-Enantiomere, in denen R&sup6; Wasserstoff oder Acetyl ist.
Ein anderer Aspekt der Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel (I):
worin
n 2 oder 3 ist;
p 0, 1 oder 2 ist;
q 0, 1 oder 2 ist;
X für Sauerstoff steht;
jedes R¹ unabhängig Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt;
jedes R² unabhängig Halogen oder Niederalkyl darstellt;
R³ Nitro oder -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei
R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert;
R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl oder -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt; oder
R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino repräsentiert; und
R&sup4; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, als einzelne Stereoisomere oder als Mischungen davon; und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Eine bevorzugte Untergruppe dieser Verbindungen weist den 2- Kohlenstoff des Dioxolan-Rings in der S-Konfiguration auf. Eine bevorzugte Klasse dieser Verbindungen weist n als 2, q als 0 und R&sup4; als Wasserstoff auf. Eine bevorzugte Unterklasse dieser Verbindungen ist diejenige Unterklasse, in der sich R³ in der 4-Stellung befindet und -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl oder -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt.
Eine bevorzugte Gruppe dieser Verbindungen weist R¹ als Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy auf. Eine bevorzugte Untergruppe dieser Verbindungen weist R&sup5; als Wasserstoff, R&sup6; als Wasserstoff oder -C(Y)R&sup7; auf, wobei Y für Sauerstoff steht und R&sup7; Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet. Die bevorzugteren Verbindungen innerhalb dieser Untergruppe sind diejenigen, in denen R¹ Chlor in der 4-Stellung ist. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die einzelnen cis-Enantiomere, in denen R&sup6; Wasserstoff oder Acetyl ist.
Gegenwärtig sind die bevorzugtesten Verbindungen dieser Erfindung:
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan; und
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- acetamidophenylthio)methyl-1,3-dioxolan; oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) sowie (If), und sie werden durch die folgenden Verfahren hergestellt.

A. Herstellung von Verbindungen der Formel (A), wobei n 2 oder 3 ist und R&sup4; Wasserstoff ist.

Verbindungen der Formel (A) werden bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet. Verbindungen der Formel (A), in der n 2 oder 3 ist und R&sup4; Wasserstoff ist, werden wie in dem folgenden Reaktionsschema 1 gezeigt hergestellt, wobei n 2 oder 3 ist; m 1 oder 2 ist; p 0, 1 oder 2 ist; jedes R¹ unabhängig Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl ist; R&sup4; Wasserstoff bedeutet und jedes Z unabhängig Chlor, Brom oder Jod darstellt: REAKTIONSSCHEMA 1
Imidazol und Verbindungen der Formel (Aa) sind beispielsweise von Aldrich Chemical Co. kommerziell erhältlich, oder sie können leicht durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise durch Reduktion der geeigneten Phenylessigsäure, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (Aa) werden mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise N-Bromsuccinimid und Triphenylphosphin, unter wasserfreien Bedingungen beispielsweise in trockenem Tetrahydrofuran bei verringerten Temperaturen behandelt, um Verbindungen der Formel (Ab) zu bilden. Die Grignard-Reagenzien der Formel (Ac) werden dann unter den üblichen Bedingungen, d.h. in wasserfreien etherischen Lösungsmitteln und bei Temperaturen zwischen etwa -20ºC und 50ºC, vorzugsweise zwischen etwa 0ºC und 20ºC, hergestellt. Die Grignard- Reagenzien werden dann mit einem Allylhalogenid behandelt, beispielsweise Allylbromid, um die Alkene der Formel (Ad) zu bilden. Die Epoxidation dieser Verbindungen wird durch Behandeln mit Persäure, beispielsweise Peressigsäure, in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, bei Rückflußtemperaturen durchgeführt, um Verbindungen der Formel (Ae) zu liefern.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (A), in der n 2 oder 3 ist und R&sup4; Wasserstoff ist, wird durch Öffnen eines terminalen Epoxids der Formel (Ae) mit Imidazol durchgeführt. Diese Reaktion wird im allgemeinen unter Verwendung mindestens eines Mols und vorzugsweise eines Überschusses von Imidazol bezogen auf Epoxid durchgeführt. Die Reaktion kann entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Acetonitril und dergleichen, durchgeführt werden. Die Epoxidöffnung wird vorzugsweise unter Verwendung eines Metallsalzes (vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes) von Imidazol, beispielsweise des Natriumsalzes von Imidazol, durchgeführt, das in Anwesenheit einer Imidazol-freien Base als Protonenquelle katalytisch verwendet wird. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Die normalerweise für eine derartige Epoxidöffnung verwendete Temperatur liegt im Bereich von etwa -20º bis etwa 100ºC, vorzugsweise von etwa 20º bis etwa 85ºC.

B. Herstellung von Verbindungen der Formel (B), in der R&sup4; Niederalkyl ist

Verbindungen der Formel (B), in der R&sup4; Niederalkyl ist, werden bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet und werden wie in dem folgenden Reaktionsschema 2 gezeigt hergestellt, in dem n 2 oder 3 ist; p 0, 1 oder 2 ist; jedes R¹ unabhängig Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt; R&sup4; Niederalkyl ist; W eine sperrige Schutzgruppe ist, beispielsweise Triphenylmethyl; und Z Chlor, Brom oder Jod ist: REAKTIONSSCHEMA 2
Imidazole der Formel (Ba), in der R&sup4; Niederalkyl ist, sind kommerziell beispielsweise von Aldrich Chemical Co. erhältlich oder können leicht durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (Bc) können beispielsweise durch die Verfahren, die im US-Patent Nr. 4,375,474 beschrieben sind, oder durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise durch Oxidieren des entsprechenden Alkohols, beispielsweise mit einem Jones-Reagens, hergestellt werden. (Die entsprechenden Alkohole können durch die Verfahren hergestellt werden, die in J. Med. Chem. (1978), Band 21, Seite 840 und J. Amer. Chem. Soc. (1930), Band 52, Seite 1164 beschrieben sind.)
Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (B), in der R&sup4; Niederalkyl ist, dadurch hergestellt, daß zuerst ein Imidazol der Formel (Ba), in der R&sup4; Niederalkyl ist, mit einem geeignet sperrigen N- schützenden Mittel, beispielsweise Triphenylmethylchlorid, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, behandelt wird, um Verbindungen der Formel (Bb) zu bilden. Verbindungen der Formel (Bc) werden dann mit den Verbindungen der Formel (Bb) in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt, wie z.B. Acetonitril oder Dimethylformamid, wodurch man ein Imidazoliumsalz-Zwischenprodukt der Formel (Bd) erhält, das dann in situ oder in einem getrennten Schritt hydrolysiert wird, um Verbindungen der Formel (B) zu bilden.

c. Herstellung von Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib)

Eine Verbindung der Formel (Ia) ist eine racemische Mischung der cis- Enantiomere einer Verbindung der Formel (I), in der n 2 oder 3 ist; p 0, 1 oder 2 ist; q 0, 1 oder 2 ist; X für Sauerstoff oder S(O)t steht, wobei t 0 ist; jedes R¹ unabhängig Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt; jedes R² unabhängig Halogen oder Niederalkyl darstellt; R³ Nitro oder -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert; R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt; oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino repräsentiert; und R&sup4; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht.
Eine Verbindung der Formel (Ib) ist die entsprechende racemische Mischung der trans-Enantiomere.
Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) werden wie in dem folgenden Reaktionsschema 3 gezeigt hergestellt, in dem n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, Xa für Sauerstoff oder Schwefel steht und R¹¹ eine Abgangsgruppe ist: REAKTIONSSCHEMA 3 REAKTIONSSCHEMA 3 (FORTSETZUNG) REAKTIONSSCHEMA 3 (FORTSETZUNG)
Verbindungen der Formel (A), in der n 2 oder 3 ist und R&sup4; Wasserstoff ist, können gemäß den in den US-Patenten Nr. 4,518,607 und Nr. 4,078,071 (Syntex) beschriebenen Verfahren oder durch die Verfahren, die in J. Med. Chem. (1978), Band 21, Seite 840 und J. Amer. Chem. Soc. (1930), Band 52, Seite 1164 beschrieben sind, oder durch das vorstehend in Abschnitt A beschriebene Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (B), in der n 2 oder 3 ist und R&sup4; Niederalkyl ist, können alternativ durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, oder durch die in Abschnitt B oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Phenole und Thiophenole der Formel (E) sind beispielsweise kommerziell von Aldrich Chemical Co. erhältlich oder können leicht gemäß den Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise gemäß den Verfahren, die in Coll. Czech. Chem. Commun. (1934), Band 6, Nr. 211; J. Amer. Chem. Soc. (1953), Band 75, Seite 5281; Org. Prep. Procedures (1969), Band 1, Seiten 87-90; Chem. Listy (1952), Band 46, Seiten 237-40; oder Coll. Czech. Chem. Commun. (1986), Band 51, Seiten 937-947 beschrieben sind, hergestellt werden. Thiophenole können auch beispielsweise aus dem geeignet substituierten Phenol durch das in J. Org. Chem. (1966), Band 31, Seite 3980 beschriebene Verfahren hergestellt werden, d.h. durch Pyrolyse des Thioncarbamats und Hydrolyse des resultierenden Thiolcarbamats. Alternativ können die Phenole und Thiophenole der Formel (E), in der R³ -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert und R&sup6; Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl ist, auf ähnliche Weise wie unten für Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) beschrieben aus den jeweiligen gegebenenfalls O-geschützten Verbindungen der Formel (E) hergestellt werden, in der R³ -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert und R&sup6; Wasserstoff ist, gefolgt von der Freisetzung der freien -OH- oder -SH-Gruppe, wenn es zweckdienlich erscheint.
Im allgemeinen werden Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) hergestellt, indem man zuerst einen Alkohol der Formel (A) oxidiert, beispielsweise durch das Verfahren von Swern unter Verwendung von Dimethylsulfoxid, das beispielsweise durch Oxalylchlorid aktiviert ist, um das Keton der Formel (B) zu ergeben, in der R&sup4; Wasserstoff ist, (siehe beispielsweise das US-Patent Nr. 4,375,474 (Syntex) und J. Org. Chem. (1979), Band 44, Nr. 23, Seite 4148). Alternativ werden Verbindungen der Formel (B), in der R&sup4; Niederalkyl ist, durch das Verfahren, das vorstehend in Abschnitt B beschrieben wurde, hergestellt.
Verbindungen der Formel (B) oder deren Salze werden dann ketalisiert, um eine Verbindung der Formel (C) zu bilden, indem man mit Glycerin in Anwesenheit von 1,02 Moläquivalenten bis 2,0 Moläquivalenten einer Säure oder einer Lewis-Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, rauchende Schwefelsäure, Bortrifluorid, Zinkchlorid und dergleichen, behandelt. Eine Sulfonsäure, insbesondere Toluolsulfonsäure, wird am meisten bevorzugt. Wenn ein Salz einer Verbindung der Formel (B) verwendet wird, wird nur eine katalytische Menge der Säure oder Lewis-Säure benötigt. Die Reaktion wird im allgemeinen unter Verwendung von 1 bis 10 Mol, vorzugsweise von 1 bis 5 Mol Glycerin, bezogen auf ein Mol der Verbindung der Formel (B), durchgeführt. Wasser wird vorzugsweise als Azeotrop mit einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie z.B Cyclohexan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur entfernt, die ausreicht, um eine derartige azeotrope Entfernung zu bewirken, beispielsweise von etwa 75ºC bis etwa 150ºC.
Verbindungen der Formel (B) können auch durch Umsetzen mit Glycerin in einem Molverhältnis von etwa 1:1 bei einem Überschuß eines einfachen Alkohols, beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Butanol oder Benzylalkohol, in Anwesenheit einer geeigneten Menge (wie oben beschrieben) einer Säure oder einer Lewis-Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid, Zinn(IV)chlorid und dergleichen, zu Verbindungen der Formel (C) ketalisiert werden, um Verbindungen der Formel (C) zu bilden.
Verbindungen der Formel (C) können auch durch andere Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden, wie z.B. durch Austausch mit dem Ketal eines niedrig siedenden Ketons.
Verbindungen der Formel (C) werden dann durch dem Fachmann bekannte Mittel in das Halogenid oder den Sulfonatester überführt. Beispielsweise kann die Verbindung unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, wie z.B. Thionylchlorid oder Thionylbromid, entweder rein oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan oder Chloroform, bei einer Temperatur zwischen etwa 0ºC und 80ºC, vorzugsweise zwischen etwa 20ºC und 80ºC, halogeniert werden. Die Halogenierungsreaktion kann, falls gewünscht, in Anwesenheit eines Moläquivalents oder bei Überschuß einer Base (beispielsweise Pyridin) durchgeführt werden. Alternativ schließen Halogenierungsverfahren beispielsweise die Verwendung von Triphenylphosphin entweder mit Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff oder N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid ein. Sulfonatester können durch das Standardverfahren einer Behandlung des Alkohols mit mindestens einer stöchiometrischen Menge bis etwa einem Überschuß von 100% (vorzugsweise 10% bis 20%) beispielsweise von Mesylchlorid oder Tosylchlorid, vorzugsweise Mesylchlorid, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Pyridin oder Triethylamin, bei Temperaturen von etwa -20ºC bis etwa 50ºC, vorzugsweise zwischen etwa 0ºC und etwa 20ºC, hergestellt werden, um Verbindungen der Formel (D) zu bilden.
Verbindungen der Formel (D) werden dann in die Verbindungen der Formel (Da), welche racemische Mischungen der cis-Enantiomere der Formel (D) sind, und die Verbindungen der Formel (Db), welche racemische Mischungen der trans-Enantiomere der Formel (D) sind, getrennt. Diese Trennung wird beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie erreicht.
Alternativ können Verbindungen der Formel (C) durch Behandeln mit einem Acylhalogenid, beispielsweise Benzoylchlorid oder 4- Phenylbenzoylchlorid, verestert werden. Die resultierenden Verbindungen können dann in die einzelnen racemischen Mischungen der cis- und trans- Enantiomere getrennt werden, die dann durch Behandeln mit beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid in wäßrigem Methanol oder Dioxan zu dem jeweiligen Alkohol hydrolysiert werden können. Die resultierenden Alkohole können dann wie oben beschrieben entweder mit Mesylchlorid oder Tosylchlorid behandelt werden, wodurch sich die passenden Verbindungen der Formeln (Da) und (Db) bilden.
Verbindungen der Formeln (Da) und (Db) werden dann mit einer Verbindung der Formel (E) gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base oder mit einem Salz einer Verbindung der Formel (E) umgesetzt, wodurch man die jeweiligen Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) bildet. Das Metallsalz einer Verbindung der Formel (E), in der Xa für Schwefel steht, kann beispielsweise durch Behandeln der Verbindung mit einer geeigneten Base, wie z.B. einem Alkalimetallcarbonat, -hydroxid oder -alkoholat, beispielsweise Kaliumcarbonat, in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. Aceton oder Methanol, oder unter Verwendung eines Alkalimetallhydrids, wie z.B. Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Das Salz einer Verbindung der Formel (E), in der Xa für Sauerstoff steht, kann durch Behandeln der Verbindung mit einer Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydrid, wie z.B. Natriumhydrid, in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und dergleichen, hergestellt werden.
Alternativ können Verbindungen der Formeln (Da) und (Db) mit einer Verbindung der Formel (E) unter Phasentransferbedingungen beispielsweise in einer Mischung eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff (beispielsweise Methylenchlorid), und einer wäßrigen Base, wie z.B. einem wäßrigen Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natriumhydroxid), in Anwesenheit eines quaternären Phosphonium- oder Ammoniumsalzes, wie z.B. einem Tetrabutylammoniumsalz, umgesetzt werden, wodurch man die jeweiligen Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) bildet.
Alternativ können Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) hergestellt werden, indem zuerst ein α-Hologenketon der Formel (Bc) unter ähnlichen Reaktionsbedingungen, wie oben zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel (C) beschrieben, ketalisiert wird, außer daß nur eine katalytische Säuremenge, beispielsweise etwa 0,01 bis etwa 0,2 Moläquivalente, verwendet wird. Die resultierenden Alkohole können dann in die Halogenide oder Sulfonate überführt werden, wie oben beschrieben. Die resultierenden Verbindungen können mit einem Phenol oder Thiophenol der Formel (E) in Anwesenheit einer Base oder mit deren Salz, wie z.B. einem Alkalimetallsalz, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Methanol und dergleichen, bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 120ºC behandelt werden, um Verbindungen der folgenden Formel (G) zu bilden:
worin n, p, q, R¹, R² und R³ wie oben für Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ib) definiert sind, Xa für Sauerstoff oder Schwefel steht, und Za für Brom oder Iod steht. Diese Verbindungen können durch herkömmliche Verfahren in die einzelnen racemischen Mischungen von cis- und trans- Enantiomeren getrennt werden. Diese Verbindungen können dann mit Imidazol oder einer Verbindung der Formel (Bb) oder einem Salz desselben, vorzugsweise einem Alkalimetallsalz, beispielsweise Natriumsalz von Imidazol, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen, bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 165ºC gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalimetalliodids, wie z.B. Natrium- oder Kaliumiodid, behandelt werden, um Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) zu bilden. Diese Alkylierung des Imidazols würde man im allgemeinen unter Verwendung von 1 bis 5 Mol Imidazol und/oder 1 bis 2 Mol des Metallsalzes, bezogen auf ein Mol der Ausgangsverbindung, durchführen.
Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen R³ -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert und R&sup6; -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Schwefel steht und R&sup7; -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt, beispielsweise worin R³ Aminothiocarbonylamino ist, können aus Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib), in der R³ Amino oder Niedermonoalkylamino ist, durch Umsetzen mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxycarbonylisothiocyanat oder mit einem Alkalimetallisothiocyanat, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Methylenchlorid und dergleichen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen R³ -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert und R&sup6; -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff steht und R&sup7; -N(R&sup9;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt, in denen beispielsweise R³ Aminocarbonylamino bedeutet, können durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib), in der R³ Amino oder Niedermonoalkylamino bedeutet, mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxycarbonylisocyanat oder mit einem Alkalimetallisocyanat, beispielsweise Kaliumisocyanat, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Methylenchlorid und dergleichen, hergestellt werden.
Die vorstehende Reaktion kann gemäß im Stand der Technik bekannte Methoden, beispielsweise durch Zusammenrühren der Reaktanten, vorzugsweise unter Erwärmen in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, beispielsweise 1,4-Dioxan, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triethylamin, durchgeführt werden. Es kann auch zweckdienlich sein, ein geeignetes Alkalimetallcyanat in wäßrigem Medium zu verwenden, wobei die freie Säure durch Zugabe einer geeigneten Säure zu demselben, beispielsweise Essigsäure, freigesetzt wird.
Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen R³ -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert und R&sup6; Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Schwefel oder Sauerstoff steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, wobei beispielsweise R³ Niederalkylsulfonylamino bedeutet, können durch Acylierung oder Sulfonylierung des geeigneten Amins der Formel (Ia) oder (Ib) mit einem geeigneten Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel gemäß den herkömmlichen N-Acylierungs- oder N-Sulfonylierungs-Verfahren hergestellt werden. Geeignete Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Acylhalogenide und Anhydride oder Sulfonylhalogenide, die von der geeigneten jeweiligen Carbon-, Thiocarbon- oder Sulfonsäure abgeleitet sind, einschließlich Ameisen- Essigsäureanhydrid, wenn eine Formylierung gewünscht wird. Zur Herstellung von Verbindungen, in denen R&sup7; Niederalkoxy ist, d.h. wo R³ Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkoxy(thiocarbonyl) amino bedeutet, kann man geeignete Carbonohalogenidate, vorzugsweise Carbonochloridate, wie z.B. Methylchlorformiat oder Ethoxy(thiocarbonyl)chlorid, verwenden.
Alternativ können Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen Y für Schwefel steht, aus den jeweiligen Verbindungen, in denen Y Sauerstoff ist, durch Behandlung mit einem Thiatisierungsmittel, wie z.B. P&sub4;S&sub1;&sub0;, oder Lawesson's Reagens, (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4- diphosphetan-2,4-disulfid) 1 hergestellt werden.
Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen R³ -N(R&sup5;)R&sup6; ist, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert und R&sup6; -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; und R&sup9; unabhängig Niederalkyl sind, können aus den Verbindungen, in denen R³ Amino oder Niedermonoalkylamino ist, durch Acylierung mit einem Dialkylcarbamoylhalogenid oder Dialkylthiocarbamoylhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, CH&sub2;Cl&sub2; oder dergleichen, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin, hergestellt werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib), in der R³ -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert und R&sup6; -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Niederalkoxy oder -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup9; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Niederalkyl darstellt, aus Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) hergestellt werden, wobei R³ Amino oder Niedermonoalkylamino bedeutet, die mit Phosgen oder Thiophosgen oder einem Vorläufer (beispielsweise Triphosgen) oder einem reaktiven Derivat (beispielsweise 1,1-Carbonyldiimidazol) desselben behandelt worden sind, gefolgt von einer Reaktion mit einem Niederdialkylamin, Niederalkylamin oder Alkanol.
Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen R³ -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, wobei R¹ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino repräsentiert, können durch die oben beschriebenen Verfahren aus den jeweiligen unsubstituierten Piperazino-Verbindungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen R³ Amino bedeutet, können auch aus den jeweiligen Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen R³ Nitro bedeutet, unter Verwendung eines Hydrierkatalysators, wie z.B. Palladium auf Kohle und Wasserstoffgas oder irgendwelcher Reduktionsmittel, die im Stand der Technik bekannt sind, wie z.B. Zink in Essigsäure, Natriumborhydrid mit Übergangsmetallsalzen oder Eisen(II)salze usw., durch Reduktion hergestellt werden.
Alternativ ergibt die Reduktion einer Nitroverbindung der Formel (Ia) oder (Ib) in Anwesenheit eines Säureanhydrids, beispielsweise Zink in Essigsäure/Essigsäureanhydrid, Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib), in der R³ -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff repräsentiert und R&sup6; -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff steht und R&sup7; Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet.
Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen Xa für Schwefel steht, können weiter oxidiert werden, wodurch man die jeweiligen Sulfinyl- und Sulfonyl-Verbindungen der Formel (I) bildet. Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise Alkalimetall-Periodate, wie z.B. Natriumperiodat und Kaliumperiodat, und Peroxide, wie z.B. Wasserstoffperoxid. Vorzugsweise ist das Oxidationsmittel m- Chlorperbenzoesäure.
D. Herstellung von Verbindungen der Formeln (Ic), (Id), (Ie) und (If) Verbindungen der Formel (Ic), (Id), (Ie) und (If) sind einzelne Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I), in der n 2 oder 3 ist; p 0, 1 oder 2 ist; q 0, 1 oder 2 ist; X für Sauerstoff oder S(O)t steht, wobei t 0 ist; jedes R¹ unabhängig Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt; jedes R² unabhängig Halogen oder Niederalkyl darstellt; R³ Nitro oder -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert; R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt; oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino repräsentiert; und R&sup4; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, oder pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
Verbindungen der Formel (Ic) sind (2S)-cis-Enantiomere; Verbindungen der Formel (Id) sind (2R)-trans-Enantiomere; Verbindungen der Formel (Ie) sind (2S)-trans-Enantiomere; und Verbindungen der Formel (If) sind (2R)- cis-Enantiomere. Diese Verbindungen werden wie in den folgenden Reaktionsschemata 4a und 4b gezeigt hergestellt, in denen n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben beschrieben sind, Xa für Sauerstoff oder Schwefel steht und R¹¹ eine Abgangsgruppe ist: REAKTIONSSCHEMA 4a REAKTIONSSCHEMA 4b
Verbindungen der Formeln (Fa) und (Fb), in denen R¹¹ eine Abgangsgruppe ist, beispielsweise S-Solketaltosylat bzw. R- Solketaltosylat, sind beispielsweise von Aldrich Chemical Co., Fluka, oder International Bio-Synthetics (IBIS) kommerziell erhältlich oder können gemäß den Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (B) werden oben in den Abschnitten B und C hergestellt.
Wie in dem vorhergehenden Reaktionsschema 4a gezeigt, werden Verbindungen der Formeln (Ic) und (Id) dadurch hergestellt, daß man zuerst Verbindungen der Formel (B) mit Verbindungen der Formel (Fa) behandelt. Diese Reaktion wird im allgemeinen unter wasserfreien Bedingungen und unter Verwendung von 1 bis 10 Mol, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 5 Mol, der Verbindung der Formel (Fa), bezogen auf ein Mol der Verbindung der Formel (B), durchgeführt. Die Reaktion beginnt mit der langsamen Zugabe einer wasserfreien Mischung einer Verbindung der Formel (Fa) und eines einfachen Alkohols, beispielsweise Methanol, Ethanol oder n-Butanol, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Toluol, zu einer wasserfreien Mischung einer Verbindung der Formel (B) und einer organischen Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel. Die resultierende Reaktionsmischung läßt man mit azeotroper Wasserentfernung über etwa 6 bis 10 Stunden, vorzugsweise etwa 6 bis 7 Stunden, refluxieren. Das resultierende Rohprodukt wird dann herkömmlichen Trennverfahren unterzogen, wodurch man das (2S)-cis-Diastereomer der Formel (Dc) und das (2R)-trans-Diastereomer der Formel (Dd) erhält. Vorzugsweise schließen derartige Trennverfahren Blitz- und Säulenchromatographie ein.
Wie in dem Reaktionsschema 4b gezeigt, werden Verbindungen der Formel (B) alternativ ähnlich mit Verbindungen der Formel (Fb), beispielsweise R-Solketaltosylat, behandelt, wodurch man das (2S)-trans- Diastereomer der Formel (De) und das (2R)-cis-Diastereomer der Formel (Df) erhält.
Alternativ können Verbindungen der Formel (B) mit einem chiralen Diol der Formel CH&sub2;(OH)CH(OH)CH&sub2;R¹¹, wobei R¹¹ eine Abgangsgruppe ist, unter ähnlichen Bedingungen wie denjenigen, die oben für die Behandlung mit Verbindungen der Formeln (Fa) und (Fb) beschrieben wurden, beispielsweise wasserfreien Säurebedingungen, behandelt werden, wodurch man die jeweiligen Diastereomere der Formeln (Dc), (Dd), (De) und (Df) erhält. Chirale Diole der obigen Formel können gemäß den Verfahren, die in J. Org. Chem. (1978), Band 43, Seite 4876 beschrieben sind, oder durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (Dd) können in Anwesenheit einer wasserfreien organischen Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, reäquilibriert werden, wodurch man eine Mischung der Verbindungen der Formeln (Dc) und (Dd) erhält. Beispielsweise kann die Umsetzung bequem in einem höher siedenden Lösungsmittel, beispielsweise Xylolen, und in Anwesenheit eines höher siedenden Alkanols, beispielsweise n-Heptanol, durchgeführt werden. Ähnlich können Verbindungen der Formel (Dc) reäquilibriert werden, wodurch man eine Mischung von Verbindungen der Formeln (Dd) und (Dc) erhält; Verbindungen der Formel (De) können reäquilibriert werden, wodurch man eine Mischung von Verbindungen der Formeln (Df) und (De) erhält; und Verbindungen der Formel (Df) können reäquilibriert werden, wodurch man eine Mischung von Verbindungen der Formeln (De) und (Df) erhält.
Auf ähnliche Weise wie oben in Abschnitt C für die Herstellung von Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) beschrieben, werden Verbindungen der Formeln (Dc), (Dd), (De) und (Df) dann mit einer Verbindung der Formel (E) behandelt, wodurch man die jeweiligen Verbindungen der Formeln (Ic), (Id), (Ie) und (If) erhält.
Alternativ können auf ähnliche Weise wie oben für Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) beschrieben, Verbindungen der Formeln (Ic), (Id), (Ie) und (If) dadurch hergestellt werden, daß man zuerst ein a- Halogenketon der Formel (Bc) mit Verbindungen der Formel (Fa) oder (Fb) ketalisiert. Die resultierenden Halogene oder Sulfonate können dann mit einer Verbindung der Formel (E) behandelt werden, wodurch man die jeweiligen Phenoxy- und Phenylthio-Verbindungen bildet, die durch herkömmliche Verfahren in die einzelnen Enantiomere getrennt werden können. Die einzelnen Enantiomere können dann mit Imidazol oder einem Imidazol der Formel (Ba) behandelt werden, wodurch man die jeweiligen Verbindungen der Formel (Ic), (Id), (Ie) oder (If) bildet.
Alternativ können Verbindungen der Formel (B) entweder mit einer Verbindung der Formel (Fa) oder mit einer Verbindung der Formel (Fb) unter ähnlichen Bedingungen wie oben beschrieben behandelt werden, wodurch man Verbindungen der Formel (D) bildet, die dann mit Verbindungen der Formel (E) behandelt werden können, wodurch man die jeweiligen diastereomeren Mischungen der einzelnen Enantiomere bildet. Die Diastereomere können dann von einander durch herkömmliche Diastereomeren-Trennverfahren getrennt werden, wodurch man die jeweiligen Verbindungen der Formel (Ic), (Id), (Ie) oder (If) erhält.
In einer weiteren Abwandlung des obigen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel (B) oder ihre einfachen Acetale mit Verbindungen der Formel (Fa), (Fb) oder einem chiralen Diol der Formel CH&sub2;(OH)CH(OH)CH&sub2;R¹¹ oder einem einfachen Acetal davon, worin R¹¹ in (Fa), (Fb) oder dem Diol
ist, behandelt, wodurch man direkt Mischungen von (Ic) + (Id) oder (Ie) + (If) erhält.
Eine Trennung der Diastereoisomere wie oben ergibt die Verbindungen der Formel (Ic) bzw. (Id) oder (Ie) bzw. (If). Diese Reaktion wird wie oben beschrieben durchgeführt, abgesehen von der Verwendung zusätzlicher Säureäquivalente, wenn R³ eine basische (protonierbare) Gruppe ist. Eine ähnliche Verwendung der racemischen Mischung von (Fa) + (Fb) oder eines racemischen Diols CH&sub2;(OH)CH(OH)CH&sub2;R¹¹, wobei R¹¹ in (Fa), (Fb) oder dem racemischen Diol wie oben in diesem Absatz definiert ist, ergibt eine Mischung von (Ia) und (Ib), getrennt in die jeweiligen racemischen cis- und trans-Isomere (Ia) und (Ib) wie oben.
Verbindungen der Formeln (Ic), (Id), (le) und (If), in denen Xa für Schwefel steht, können weiter, wie oben für Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) beschrieben, oxidiert werden, wodurch man die jeweiligen Sulfinyl- oder Sulfonyl-Verbindungen der Formel (I) bildet.
Verbindungen der Formeln (Ic), (Id), (Ie) und (If), in denen R³ -N(R&sup5;)R&sup6; bedeütet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert und R&sup6; Wasserstoff ist, können weiter, wie oben für Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) beschrieben, behandelt werden, wodurch man Verbindungen der Formeln (Ic), (Id), (Ie) und (If), in denen R&sup6; Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet, oder Verbindungen der Formeln (Ic), (Id), (Ie) und (If) bildet, in denen R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N Piperazino bedeuten, das in der 4-Stellung unsubstituiert ist, die wie oben beschrieben umgewandelt werden können, wodurch man Verbindungen der Formeln (Ic), (Id), (Ie) und (If) bildet, in denen das Piperazino in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino repräsentiert.
Zusammenfassend, werden Verbindungen der Formel (I), welche Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) und (If) sind, hergestellt durch:
(1) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (D), in der n 2 oder 3 ist; p 0, 1 oder 2 ist; R&sup4; Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und R¹¹ eine Abgangsgruppe ist; mit einer Verbindung der Formel (E), in der Xa für Sauerstoff oder Schwefel steht; q 0, 1 oder 2 ist; jedes R² unabhängig Halogen oder Niederalkyl darstellt; R³ Nitro oder -N(R&sup5;)R&sup6; ist, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert; R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt; oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino repräsentiert, um Verbindungen der Formel (I) zu bilden, in der X für Sauerstoff oder S(O)t steht, wobei t 0 ist; und n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind; oder
(2) die Umsetzung von Imidazol oder eines Imidazols der Formel (Bb), in der R&sup4; Niederalkyl ist, mit einer Verbindung der Formel (G), worin Za Brom oder Iod ist; Xa für Sauerstoff oder Schwefel steht; und n, p, q, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, um Verbindungen der Formel (I) zu bilden, in der X für Sauerstoff oder S(O)t steht, wobei t 0 ist und n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind; oder
(3) die Behandlung einer Verbindung der Formel (B) oder eines einfachen Acetals derselben mit einer Verbindung der Formel (Fa), (Fb) oder einer Mischung davon oder einem Diol der Formel CH&sub2;(OH)CH(OH)CH&sub2;R¹¹ oder einem einfachen Acetal davon, wobei R¹¹ in (Fa), (Fb) oder dem Diol
ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden; oder
(4) die Oxidation einer Verbindung der Formel (I), in der n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und X für S(O)t steht, wobei t 0 oder 1 ist, mit einem Oxidationsmittel, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in der X für S(O)t steht, worin t gleich 1 (aus t gleich 0) oder 2 (aus t gleich 0 oder 1) ist und n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind; oder
(5) die Reduktion einer Verbindung der Formel (I), in der n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und X für S(O)t steht, wobei t 1 oder 2 ist, mit einem Reduktionsmittel, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in der X für S(O)t steht, worin t gleich 1 (aus t gleich 2) oder 0 (aus t gleich 1 oder 2) ist, und n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind; oder
(6) die Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in der n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und X für Sauerstoff oder S(O)t steht, worin t 0, 1 oder 2 ist; und R³ Amino oder Niedermonoalkylamino darstellt, mit einem Isothiocyanat oder Thiocyansäure, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in der t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ für -N(R&sup5;)R&sup6; steht, worin R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt und R&sup6; -C(Y)R&sup7; repräsentiert, worin Y für Schwefel steht und R&sup7; -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl ist; oder
(7) die Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in der n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind, X für Sauerstoff oder S(O)t steht, worin t 0, 1 oder 2 ist, und R³ Amino oder Niedermonoalkylamino darstellt, mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxycarbonylisocyanat oder mit einem Isocyanatsalz oder Cyansäure, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in der t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ -N(R&sup5;)R&sup6; darstellt, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup6; -C(Y)R&sup7; repräsentiert, wobei Y für Sauerstoff steht und R&sup7; -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, worin R&sup8; für Wasserstoff steht und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl ist; oder
(8) die Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in der n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind, X für Sauerstoff oder S(O)t steht, worin t 0, 1 oder 2 darstellt, und R³ Amino oder Niedermonoalkylamino bedeutet, mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in der t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ für -N(R&sup5;)R&sup6; steht, worin R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und R&sup6; Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; repräsentiert, wobei Y für Schwefel oder Sauerstoff steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup8;)R&sup9; ist, wobei R&sup8; und R&sup9; unabhängig Niederalkyl darstellen; oder
(9) die Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in der n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind, X für Sauerstoff oder S(O)t steht, worin t 0, 1 oder 2 ist, und R³ Amino oder Niedermonoalkylamino darstellt, die mit Phosgen oder Thiophosgen oder deren Vorstufen oder Derivaten behandelt wurde, mit einem Niederdialkylamin, Niederalkylamin oder einem Alkanol, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in der t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ für -N(R&sup5;)R&sup6; steht, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup6; -C(Y)R&sup7; repräsentiert, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Niederalkoxy oder -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R&sup9; Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet; oder
(10) die Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in der t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind, und R³ -N(R&sup5;)R&sup6; darstellt, wobei R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N in der 4-Stellung unsubstituiertes Piperazino bedeuten, mit einem Acylierungsmittel, Isocyanat oder Isocyansäure, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in der t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind, und R³ für -N(R&sup5;)R&sup6; steht, wobei R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N das in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituierte Piperazino bedeuten, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino darstellt; oder
(11) die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I), in der t, n, p, q, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind, und R³ -N(R&sup5;)R&sup6; darstellt, wobei R&sup5; Wasserstoff ist und R&sup6; -C(Y)R&sup7; bedeutet, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; -N(R&sup8;)R&sup9; repräsentiert, wobei R&sup8; Wasserstoff ist und R&sup9; Niederalkoxycarbonyl darstellt, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in der t, n, p, q, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ für -N(R&sup5;)R&sup6; steht, wobei R&sup5; Wasserstoff bedeutet und R&sup6; -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei sowohl R&sup8; als auch R&sup9; Wasserstoff bedeuten;
(12) die Reduktion einer Verbindung der Formel (I), in der t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ Nitro darstellt, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ für -N(R&sup5;)R&sup6; steht, wobei R&sup5; Wasserstoff ist und R&sup6; Wasserstoff oder -C(Y)R&sup7; bedeutet, wobei Y für Sauerstoff steht und R&sup7; Wasserstoff oder Niederalkyl ist; oder
(13) die Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in der t, n, p, q, X, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und Y Sauerstoff bedeutet, mit einem Thiatisierungsmittel, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in der t, n, p, q, X, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und Y Schwefel bedeutet; oder
(14) die Auftrennung einer Mischung einer Verbindung der Formel (I), um einzelne Stereoisomere zu erhalten; oder
(15) die Auftrennung einer Mischung einer Verbindung der Formel (I) um die cis- oder trans-Stereoisomere zu erhalten.
Außerdem können alle Verbindungen der Formel (I), die in freier Basenform vorhanden sind, durch Behandeln mit der geeigneten anorganischen oder orqanischen Säure in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt werden. Salze von Verbindungen der Formel (I) können auch in die freie Basenform oder in ein anderes Salz umgewandelt werden.
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Die folgenden speziellen Herstellungen und Beispiele sind als Leitfaden vorgesehen, um bei der Durchführung der Erfindung beizustehen, und sind nicht als Beschränkung des Bereichs der Erfindung beabsichtigt.

HERSTELLUNG 1

Verbindungen der Formel (Ab)

A. Eine gerührte Lösung von 4-Chlorphenethylalkohol (131 g) und Triphenylphosphin (241,3 g) in trockenem THF (500 ml) bei 0ºC wurde portionsweise 30 Minuten mit N-Bromsuccinimid (163,75 g) behandelt. Die resultierende schwarze Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf das THF verdampft wurde und der Rückstand mit Ether gerührt wurde. Die Lösung wurde filtriert, um Triphenylphosphinoxid zu entfernen, und das Filtrat wurde eingedampft und mit Hexan behandelt. Die gerührte Mischung wurde filtriert, eingedampft, und der Rückstand wurde bei vermindertem Druck destilliert, wodurch man 100 g 4-Chlorphenethylbromid als farblose Flüssigkeit erhielt, Kp. 85ºC (3 mm Hg).
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von 4- Chlorphenethylalkohol durch andere geeignet substituierte primäre Alkohole wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-Fluorphenethylbromid;
4-Methoxyphenethylbromid;
4-Methylphenethylbromid;
2,4-Dichlorphenethylbromid;
4-Ethoxyphenethylbromid;
4-Ethylphenethylbromid; und
4-Trifluormethylphenethylbromid.

HERSTELLUNG 2

Verbindungen der Formel (Ad)

A. In einen flammgetrockneten Kolben, der 7,75 g Magnesiumspäne unter Ether enthielt, wurde 4-Chlorphenethylbromid (70 g) in wasserfreiem Ether (250 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit gegeben, daß ein leichter Rückfluß aufrechterhalten wurde. Als die Zugabe beendet war, wurde die Mischung unter Rückfluß eine zusätzliche Stunde erwärmt und dann eine Stunde lang tropfenweise mit Allylbromid (27,6 ml, 38,6 g) in Ether (75 ml) behandelt, wobei ein leichter Rückfluß aufrechterhalten wurde. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 600 ml eiskalte verdünnte Schwefelsäure gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit verdünntem wäßrigem Kaliumcarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das resultierende braune Öl wurde bei vermindertem Druck destilliert, wodurch man 43 g 5-(4-Chlorphenyl)pent-1-en, Kp. 74-80ºC (2mm Hg), als farblose Flüssigkeit erhielt.
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von 4-Chlorphenethylbromid durch andere geeignet substituierte Verbindungen der Formel (Ab) wurden die folgenden Verbindungen der Formel (Ad) hergestellt:
5-(4-Fluorphenyl)pent-1-en;
5-(4-Methoxyphenyl)pent-1-en;
5-(4-Methylphenyl)pent-1-en;
5-(2,4-Dichlorphenyl)pent-1-en;
5-(2,4-Diethylphenyl)pent-1-en;
5-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)pent-1-en;
5-(4-Ethoxyphenyl)pent-1-en;
5-(4-Ethylphenyl)pent-1-en;
5-(4-Trifluormethylphenyl)pent-1-en;
4-(4-Chlorphenyl)but-1-en;
4-(4-Fluorphenyl)but-1-en;
4-(4-Methoxyphenyl)but-1-en;
4-(4-Methylphenyl)but-1-en;
4-(2,4-Dichlorphenyl)but-1-en;
4-(2,4-Diethylphenyl)but-1-en;
4-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)but-1-en;
4-(4-Ethoxyphenyl)but-1-en;
4-(4-Ethylphenyl)but-1-en; und
4-(4-Trifluormethylphenyl)but-1-en.

HERSTELLUNG 3

Verbindungen der Formel (Ae)

A. Zu einer Lösung von 5-(4-Chlorphenyl)pent-1-en (43,2 g) in Dichlormethan (400 ml) wurde tropfenweise unter Rühren eine Mischung von 40%-iger Peressigsäure (200 ml) und Natriumacetat (6,5 g) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, gekühlt und mit Wasser (400 ml) gerührt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit verdünntem wäßrigem Kaliumcarbonat bis zur Neutralität sowie mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch man 46,7 g 5-(4-Chlorphenyl)-1,2-epoxypentan als farbloses Öl erhielt.
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von 5-(4-Chlorphenyl)pent- 1-en durch andere geeignet substituierte Verbindungen der Formel (Ad) werden die folgenden Verbindungen der Formel (Ae) hergestellt:
5-(4-Fluorphenyl)-1,2-epoxypentan;
5-(4-Methoxyphenyl)-1,2-epoxypentan;
5-(4-Methylphenyl)-1,2-epoxypentan;
5-(2,4-Dichlorphenyl)-1,2-epoxypentan;
5-(2,4-Diethylphenyl)-1,2-epoxypentan;
5-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)-1,2-epoxypentan;
5-(4-Ethoxyphenyl)-1,2-epoxypentan;
5-(4-Ethylphenyl)-1,2-epoxypentan;
5-(4-Trifluormethylphenyl)-1,2-epoxypentan;
4-(4-Chlorphenyl)-1,2-epoxybutan;
4-(4-Fluorphenyl)-1,2-epoxybutan;
4-(4-Methoxyphenyl)-1,2-epoxybutan;
4-(4-Methylphenyl)-1,2-epoxybutan;
4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,2-epoxybutan;
4-(2,4-Diethylphenyl)-1,2-epoxybutan;
4-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)-1,2-epoxybutan;
4-(4-Ethoxyphenyl)-1,2-epoxybutan;
4-(4-Ethylphenyl)-1,2-epoxybutan; und
4-(4-Trifluormethylphenyl)-1,2-epoxybutan.

HERSTELLUNG 4

Verbindungen der Formel (A), in der n 2 oder 3 ist und R&sup4; Wasserstoff ist

A. Zu einer Suspension von Natriumhydrid (13,44 g einer 50%-igen Dispersion in Mineralöl) in trockenem DMF (50 ml) unter Stickstoff wurde unter Rühren Imidazol (20,62 g) in trockenem DMF (50 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur unterhalb 65ºC (Eisbad) gehalten wurde. Als die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde tropfenweise 5-(4-Chlorphenyl)-1,2-epoxypentan zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende braune Lösung wurde zu 2,5 l Wasser gegeben, mit Ethylacetat (3 x 400 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch man ein oranges Öl (52 g) erhielt, das kristallisierte. Waschen des Festkörpers mit Ether und Filtrieren ergab 37,2 g 1-(5-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxypentyl)imidazol, Fp. 84-85ºC.
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von 5-(4-Chlorphenyl)-1,2- epoxypentan durch andere geeignet substituierte Verbindungen der Formel (Ae) werden die folgenden Verbindungen der Formel (A) hergestellt, in der n 3 ist:
1-(5-(4-Methoxyphenyl)2-hydroxypentyl)imidazol;
1-(5-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxypentyl)imidazol;
1-(5-(4-Methylphenyl)-2-hydroxypentyl)imidazol;
1-(5-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxypentyl)imidazol;
1-(5-(2,4-Dimethylphenyl)-2-hydroxypentyl)imidazol;
1-(5-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)-2-hydroxypentyl)imidazol;
1(5-(3,5-Difluorphenyl)-2-hydroxypentyl)imidazol;
1-(5-(4-Ethoxyphenyl)-2-hydroxypentyl)imidazol;
1-(5-(4-Trifluormethylphenyl)-2-hydroxypentyl)imidazol;
1-(4-(4-Methoxyphenyl)-2-hydroxybutyl)imidazol;
1-(4-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxybutyl)imidazol;
1-(4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxybutyl)imidazol;
1-(4-(4-Methylphenyl)-2-hydroxybutyl)imidazol;
1-(4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxybutyl)imidazol;
1(4-(2,4-Dimethylphenyl)-2-hydroxybutyl)imidazol;
1-(4-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)-2-hydroxybutyl)imidazol;
1-(4-(3,5-Difluorphenyl)-2-hydroxybutyl)imidazol;
1-(4-(4-Ethoxyphenyl)-2-hydroxybutyl)imidazol; und
1-(4-(4-Trifluormethylphenyl)-2-hydroxybutyl)imidazol.

HERSTELLUNG 5

4-Methyl-1-tritylimidazol

A. Eine gerührte Mischung von 4(5)-Methylimidazol (9,00 g) in trockenem DMF (30 ml) von 0ºC wurde portionsweise mit festem Tritylchlorid (5,6 g) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde das Produkt abfiltriert, mit ein wenig DMF gewaschen, gefolgt von Acetonitril, und getrocknet, wodurch man einen elektrostatischen weißen Festkörper (5,00 g) erhielt. Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aceton ergab 4,28 g der Titelverbindung, 4-Methyl-1-tritylimidazol, Fp. 218-220ºC.
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von 4(5)-Methylimidazol durch andere geeignet substituierte Imidazole werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-Ethyl-1-tritylimidazol;
4-n-Propyl-1-tritylimidazol;
4-n-Butyl-1-tritylimidazol; und
4-(1-Methylethyl)-1-tritylimidazol.

HERSTELLUNG 6

Verbindungen der Formel (B), in der R&sup4; Niederalkyl ist

A. Eine Mischung von 4-Methyl-1-tritylimidazol (12,9 g, 39,8 mMol) und 1-Brom-4-(4-chlorphenyl)butan-2-on (12,5 g, 47,8 mMol, 1,2 Äquivalente) in CH&sub3;CN ( 200 ml) wurde 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurden 2N HCl (30 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser ( 500 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde dann mit Ether ( 1 x 100 ml) gewaschen, und der pH wurde mit 2N NaOH auf zwischen 9 und 10 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Filtrieren und Konzentrieren wurde das resultierende Rohprodukt (8,5 g) mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei man mit 1-8% Methanol in Methylenchlorid eluierte, wodurch man 8,2 g 4-(4-Chlorphenyl)-1-(5- methylimidazol-1-yl)butan-2-on (70% Ausbeute) erhielt. Das Hydrochloridsalz wurde aus Methanol/Ethylacetat mit Fp. 227-228ºC umkristallisiert.
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von 4-Methyl-1- tritylimidazol durch andere geeignete 4-Niederalkyl-substituierte Imidazole und von 1-Brom-4-(4-chlorphenyl)butan-2-on durch andere geeignet substituierte α-Haloketone werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-(4-Chlorphenyl)-1-(5-ethylimidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(4-Chlorphenyl)-1-(5-n-butylimidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(4-Chlorphenyl)-1-(5-n-propylimidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(4-Methoxyphenyl)-1-(5-ethylimidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(4-Methoxyphenyl)-1-(5-n-butylimidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(4-Methoxyphenyl)-1-(5-n-propylimidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(4-Methylphenyl)-1-(5-ethylimidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(4-Methylphenyl)-1-(5-n-butylimidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(4-Methylphenyl)-1-(5-n-propylimidazol-1-yl)butan-2-on;
5-(4-Chlorphenyl)-1-(5-ethylimidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(4-Chlorphenyl)-1-(5-n-butylimidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(4-Chlorphenyl)-1-(5-n-propylimidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(4-Methoxyphenyl)-1-(5-ethylimidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(4-Methoxyphenyl)-1-(5-n-bultylimidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(4-Methoxyphenyl)-1-(5-n-propylimidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(4-Methylphenyl)-1-(5-ethylimidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(4-Methylphenyl)-1-(5-n-butylimidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(4-Methylphenyl)-1-(5-n-propylimidazol-1-yl)pentan-2-on;
4-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(5-ethylimidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(5-n-butylimidazol-1-yl)butan-2-on; und
4-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(5-n-propylimidazol-1-yl)butan-2-on.

HERSTELLUNG 7

Verbindungen der Formel (B), in der R&sup4; Wasserstoff ist

A. Eine Lösung von Oxalylchlorid (74,8 g) in trockenem Dichlormethan (1350 ml) bei unterhalb von -70ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde über 15 bis 20 Minuten topfenweise mit trockenem Dimethylsulfoxid (91,5 ml) in Methylenchlorid (270 ml) behandelt, während die Temperatur der Reaktionsmischung unter -50ºC gehalten wurde. Nach weiteren 5 Minuten wurde eine Lösung von (±)-1-(4-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxybutyl)imidazol (128,3 g) in einer Mischung von Dimethylsulfoxid (50 ml) und Methylenchlorid (200 ml) über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionsmischung bei Temperaturen unterhalb -65ºC gehalten wurde. Nach weiteren 15 Minuten wurde schnell trockenes Triethylamin (300 ml) zugegeben, und nach 15 Minuten ließ man die Reaktionsmischung sich auf 0ºC erwärmen. Dann wurde Wasser (20 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben, dann das Methylenchlorid durch Verdampfen entfernt, und die resultierende Aufschlämmung wurde dann mit Wasser behandelt und filtriert. Der Filterkuchen wurde gut mit Eiswasser, kaltem Ethylacetat gewaschen und dann an Luft getrocknet, wodurch man 118,0 g 4-(4-Chlorphenyl)-1- (imidazol-1-yl)butan-2-on erhielt. Das aus Methanol/Aceton kristallisierte Hydrochloridsalz wies einen Schmelzpunkt von 172,5-174,0ºC auf.
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von (±)-1-(4-(4- chlorphenyl)-2-hydroxybutyl)imidazol durch andere geeignet substituierte Verbindungen der Formel (A) wurden die folgenden Verbindungen der Formel (B) hergestellt:
4-Phenyl-1-(imidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(4-Methoxyphenyl)-1-(imidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(imidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(4-Methylphenyl)-1-(imidazol-1-yl)butan-2-on; und
4-(4-Fluorphenyl)-1-(imidazol-1-yl)butan-2-on.
C. Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen der Formel (B) hergestellt:
4-(4-Ethoxyphenyl)-1-(imidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(3,5-Dichlorphenyl)-1-(imidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(3,5-Di-n-propoxy)-1-(imidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(4-Ethylphenyl)-1-(imidazol-1-yl)butan-2-on;
4-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(imidazol-1-yl)butan-2-on;
5-Phenyl-1-(imidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(4-Methoxyphenyl)-1-(imidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(imidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(4-Methylphenyl)-1-(imidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(4-Fluorphenyl)-1-(imidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(4-Chlorphenyl)-1-(imidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(4-Ethoxyphenyl)-1-(imidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(3,5-Dichlorphenyl)-1-(imidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(3,5-Di-n-propoxy)-1-(imidazol-1-yl)pentan-2-on;
5-(4-Ethylphenyl)-1-(imidazol-1-yl)pentan-2-on; und
5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(imidazol-1-yl)pentan-2-on.

HERSTELLUNG 8

Verbindungen der Formel (C)

A. Eine Mischung von 4-(4-Chlorphenyl)-1-(imidazol-1-yl)butan-2-on (50 g), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (42,07 g) und Glycerin (37 g) in Toluol (200 ml) wurde unter Rückfluß bei Rühren durch einen Dean-Stark- Auffangbehälter 6 Stunden erwärmt. Man ließ die zwei Schichten sich trennen, und das heiße Toluol (obere Schicht) wurde dekantiert und verworfen. Die untere Schicht wurde in 2N Natriumhydroxid (500 ml) gegossen, die Überführung wurde durch Waschen des Kolbens mit 1N Natriumhydroxid und Methylenchlorid vervollständigt, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid (4 x 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft, und der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, wodurch man 61,4 g (cis/trans)-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan erhielt, Fp. 96-110ºC.
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von 4-(4-Chlorphenyl)-1- (imidazol-1-yl)butan-2-on durch die geeignet substituierte Verbindung der Formel (B) wurden die folgenden Verbindungen der Formel (C) hergestellt:
(cis/trans)-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;und
(cis/trans)-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-methylimidazol-1-yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan.
C. Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen der Formel (C) hergestellt:
(cis/trans)-2-(2-(4-Methylphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(4-Ethylphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(3,5-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(3,5-Dimethylphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(4-Ethoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(Trifluormethylphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-ethylimidazol-1-yl)-4- hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-n-butylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-n-propylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(5-ethylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(5-n-butylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(5-n-propylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(4-Methylphenyl)ethyl)-2-(5-ethylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(4-Methylphenyl)ethyl)-2-(5-n-butylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(4-Methylphenyl)ethyl)-2-(5-n-propylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Chlorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Methoxyphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Fluorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-Phenylpropyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Chlorphenyl)propyl)-2-(5-methylimidazol-1-yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Methylphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Ethylphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(3,5-Dichlorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(3,5-Dimethylphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Ethoxyphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(Trifluormethylphenyl)propyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Chlorphenyl)propyl)-2-(5-ethylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Chlorphenyl)propyl)-2-(5-n-butylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Chlorphenyl)propyl)-2-(5-n-propylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Methoxyphenyl)propyl)-2-(5-ethylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Methoxyphenyl)propyl)-2-(5-n-butylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
(cis/trans)-2-(3-(4-Methoxyphenyl)propyl)-2-(5-n-propylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Methylphenyl)propyl)-2-(5-ethylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Methylphenyl)propyl)-2-(5-n-butylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan; und
(cis/trans)-2-(3-(4-Methylphenyl)propyl)-2-(5-n-propylimidazol-1-yl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan.

HERSTELLUNG 9

Verbindungen der Formeln (D), (Da) und (Db)

A. (Cis und trans)-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl- 4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan (39,7 g) in Pyridin (150 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise unter Rühren mit Methansulfonylchlorid (10,6 ml) behandelt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die resultierende feste Masse wurde mit Ether (500 ml) gerührt, um den Festkörper aufzubrechen, filtriert und gut mit Ether gewaschen, wodurch man (cis/trans)-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(methyl-sulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolanhydrochlorid erhielt. Eine aus Dichlormethan/Isopropanol umkristallisierte Probe wies Fp. 107-111ºC (koaleszierend) auf.
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von (cis/trans)-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan durch andere Verbindungen der Formel (C) und Neutralisieren des resultierenden Salzes wurden die folgenden Verbindungen der Formel (D) hergestellt:
(cis/trans)-2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan; und
(cis/trans)-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
C. Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen der Formel (D) hergestellt:
(cis/trans)-2-(2-(4-Methylphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(4-Methylphenyl)ethyl)-2-(5-methylimidazol-1-yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3- dioxolan;
(cis/trans)-2-(2-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)ethyl)-2-(5- ethylimidazol-1-yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Methylphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)propyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-Phenylpropyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(cis/trans)-2-(3-(4-Methylphenyl)propyl)-2-(5-methylimidazol-1-yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3- dioxolan; und
(cis/trans)-2-(3-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)propyl)-2-(5- ethylimidazol-1-yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan.
D. Der von Teil (A) oben übrigbleibende Festkörper wurde mit einer wäßrigen Kaliumcarbonat-Lösung basisch gemacht, mit Ethylacetat (2 x 400 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die resultierende halbkristalline Masse wurde auf Kieselgel (900 g) chromatographiert, wobei man zunächst mit Dichlormethan eluierte, gefolgt von wäßrigem Ethylacetat (2,2 % Wasser), wodurch man 25,4 g (±)- cis-2-(2-(4-chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan als schneeweißen Festkörper erhielt, Fp. 93,5-96ºC. Weiteres Eluieren ergab nach einer kleinen gemischten Fraktion reines (±)-trans-2-( 2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan als weißen Festkörper, Fp. 93-95ºC. (Die Isomere lassen sich leicht durch ihre NMR- Spektren und durch ihr Verhalten auf Silicagel- Dünnschichtplatten unterscheiden, wenn man sie mit mit Wasser gesättigtem Ethylacetat eluiert).
E. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von (cis/trans)-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan durch andere Verbindungen der Formel (D) wurden die folgenden Verbindungen der Formeln (Da) und (Db) hergestellt:
(±)-cis-2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(±)-cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(±)-cis-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(±)-trans-2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(±)-trans-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan; und
(±)-trans-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan
F. Alternativ wurden unter Vorgehen wie in Teil (A) oben, aber durch Ersetzen von (cis/trans)-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan durch entweder (±)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan oder (±)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- hydroxymethyl-1,3-dioxolan, die wie unten in Herstellung 10 hergestellt wurden, und Neutralisieren der resultierenden Salz (±)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan, 93,5-96ºC, und (±)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(methylsulfonyl-oxy)methyl-1,3-dioxolan hergestellt, Fp. 93-95ºC.

HERSTELLUNG 10

Einzelne racemische Mischungen von Verbindungen der Formel (C)

A. Eine Lösung von (cis/trans)-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol- 1-yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan (10,0 g) in Pyridin (40 ml) bei 0-5ºC wurde 5 Minuten lang unter Rühren mit 4,2 ml Benzoylchlorid behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde die feste Masse mit Ether (250 ml) behandelt, und das resultierende rohe Hydrochloridsalz von (cis/trans)-2- (2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(benzoyloxy)-methyl- 1,3-dioxolan wurde abfiltriert und gut mit Ether gewaschen. Dieser Festkörper wurde zweimal mit siedendem Aceton (200 ml) extrahiert, heiß filtriert, und der resultierende Festkörper wurde aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wodurch man (±)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)-methyl-4-(benzoyloxy)methyl-1,3-dioxolanhydrochlorid als schneeweißen Festkörper (4,38 g) erhielt, Fp. 198,5-202ºC. Wenn man die Acetonextrakte von oben bei Raumtemperatur stehen ließ, schied sich (±)- cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (benzoyloxymethyl)-1,3-dioxolanhydrochlorid aus, das aus Aceton mit Fp. 154,5-158ºC umkristallisiert wurde. Um weiteres Material zu erhalten, wurden die Mutterlaugen und die gemischte Fraktion von oben eingedampft, durch Rühren mit wäßrigem Kaliumcarbonat und Ethylacetat basisch gemacht und auf Kieselgel chromatographiert, wobei man mit Ethylacetat eluierte, das 2,2% Wasser enthielt. Die erste Fraktion bestand aus reinem (±)-cis-2- (2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(benzoyloxy)methyl-1,3- dioxolan als Öl. Weiteres Eluieren ergab nach einer kleinen gemischten Fraktion reines (±)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(benzoyloxy)methyl-1,3-dioxolan als Öl, das beim Stehen kristallisierte.
B. Eine Lösung von (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-benzoyloxymethyl-1,3-dioxolan (2,3 g) in Methanol (50 ml) wurde mit Natriumhydroxid (2,0 g) in Wasser (15 ml) behandelt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion vollständig war. Das Methanol wurde verdampft, was ein Öl ergab, welches spontan beim Kühlen der wäßrigen Mischung kristallisierte. Filtrieren und Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab 1,56 g (±)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan, Fp. 116-117,5ºC. Eine ähnliche Hydrolyse von (±)-trans-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-benzoyloxymethyl-1,3- dioxolanhydrochlorid (3,04 g) ergab 1,96 g (±)-trans-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan, Fp. 121-122,5ºC.
C. Alternativ erhielt man, indem man 4-Phenylbenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendete, ((±)-cis und (±)-trans)-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-phenylbenzoyloxy)methyl- 1,3-dioxolan, die durch Chromatographie auf Kieselgel wie oben getrennt werden konnten, wodurch man die jeweiligen Mischungen der Isomere erhielt:
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-phenylbenzoyloxy)methyl-1,3-dioxolan, als Hydrochloridsalz, Fp. 180-182,5ºC; und
(±)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-phenylbenzoyloxy)methyl-1,3-dioxolan, als Hydrochloridsalz, Fp. 135,5-140ºC.
D. Eine Hydrolyse der in Teil (C) oben auf die oben in Teil (B) beschriebene Weise hergestellten Ester ergibt die jeweiligen racemischen 4-Hydroxymethyl-Mischungen von Teil (B) oben.

HERSTELLUNG 11

Verbindung der Formel (E)

A. Eine Mischung von 4-Acetoxybenzoesäure (5,0 g) und Triethylamin (3,0 g) in Aceton (150 ml) bei 0ºC wurde 5 Minuten lang unter Rühren mit Ethylchlorformiat behandelt. Nach weiteren 10 Minuten wurde Natriumazid (21,5 g) in Wasser (10 ml) dazugegeben, und die Mischung wurde 0,5 Stunden bei 5ºC gehalten. Die Mischung wurde dann bei 45ºC bei vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Toluol (200 ml) gelöst und mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Nach Verdampfen von 100 ml des Toluols bei vermindertem Druck wurde die Lösung unter Rückfluß 1 Stunde erwärmt und auf 5ºC abgekühlt, bevor n-Propylamin (3 ml) zugegeben wurde. Nach weiteren 15 Minuten wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Methanol (50 ml) gelöst und 15 Minuten bei 60ºC mit 10%-iger wäßriger NaOH (10 ml) erwärmt. Verdampfen des Methanols und Zugabe von Wasser und 6N HCl ergab einen Festkörper, der filtriert wurde, mit Wasser gewaschen wurde und aus Aceton-Ether kristallisiert wurde, wodurch man 4-n-Propylaminocarbonylaminophenol (3,1 g) erhielt.
B. 4-Methoxyanilin (10,5 g) in Iodbutan (50 g) wurde über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Überschüssiges Iodbutan wurde abdestilliert, und Restspuren wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand in DMF (Dimethylformamid) (50 ml) wurde mit DABCO (1,4-Diazobicyclo[2.2.2.]octan) (20 g) behandelt, und die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Der größte Teil des DMF wurde dann verdampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;).
Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das obige Verfahren mit Iodbutan (50 ml) (über Nacht) wiederholt, gefolgt vom Behandeln mit DABCO (10 g). Nach Aufarbeiten wurde das resultierende Öl auf Kieselgel chromatographiert, wobei man mit 10% Ethylacetat in Hexan eluierte, so daß man 4-Methoxy-N,N-dibutylanilin (9,2 g) erhielt.
C. 4-Methoxy-N,N-dibutylanilin (9,2 g) in 48%-iger Bromwasserstoffsäure (50 ml) wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, und die Säure wurde dann bei vermindertem Druck entfernt. Zugabe von Wasser und Neutralisieren mit festem Natriumbicarbonat ergab einen Niederschlag, der abfiltriert wurde, mit Wasser gewaschen wurde und aus Methanol-Ether umkristallisiert wurde, so daß man 4-Hydroxy-N,N-dibutylanilin erhielt.

HERSTELLUNG 12

Verbindungen der Formeln (Dc) und (Dd)

A. Man ließ eine Mischung von trockenem 4-(4-Chlorphenyl)-1-(imidazol- 1-yl)butan-2-on (4,08 g, 17,6 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (5,37 g, 28,2 mMol) in Toluol (100 ml) durch einen Dean-Stark- Auffangbehälter 1,5 Stunden refluxieren, wonach man die Entfernung von Wasser für vollständig hielt. Eine Lösung von 5-Solketaltosylat (6,06 g, 21,2 mMol) in Toluol (40 ml) wurde durch eine ähnliche azeotrope Destillation gesondert getrocknet, und nach Kühlen wurde n-Butanol (1,95 ml, 21,2 mMol) zugegeben. Die gekühlte Lösung des Butanons wurde wieder in einer frischen Vorrichtung, die einen Kühler oben auf einem mit 4Å- Molekularsieb gefüllten Dean-Stark-Kopf einschloß, zum Rückfluß gebracht, und die S-Solketaltosylat/Butanol-Lösung wurde dann in Portionen eine Stunde lang zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt, dann bei vermindertem Druck verdampft, und der resultierende ölige Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde dann einmal mit wäßrigem Natriumcarbonat und zweimal mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Die resultierende rohe Produktmischung (8,25 g Festkörper) wurde mittes Blitzchromatographie auf einer 10'' x 3'' Außendurchmesser Kieselgelsäule aufgetrennt. Das Eluieren wurde mit einer Lösung von 0,1%-igem NH&sub4;OH und 5%-igem Methanol in einer 3:3:2-Mischung von Ethylacetat, Methylenchlorid und Hexan begonnen und dann allmählich in eine Lösung von 0,2%-igem NH&sub4;OH und 10%-igem Methanol in derselben Lösungsmittelmischung geändert. Umkristallisieren des ersten eluierten Produkts ergab 2,45 g des reinen Stereoisomers (2S,4S)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan, (29%), Fp. 120-122ºC. Das stärker polare Produkt war (2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(p- toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan, (3,67 g, 47%), Fp. 154-155ºC.
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von 4-(4-Chlorphenyl)-1- (imidazol-1-yl)butan-2-on durch andere Verbindungen der Formel (B) wurden die folgenden Verbindungen der Formeln (Dc) und (Dd) hergestellt:
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan; und
(2R,4S)-trans-2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan.
C. Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen der Formeln (Dc) und (Dd) hergestellt:
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(5- methylimidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(5- methylimidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(5-ethylimidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(5-ethylimidazol-1-yl)methyl-4- (p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(2-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Ethoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(2-(4-Ethoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(3,5-Dimethylphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(2-(3,5-Dimethylphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(p- toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(p- toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(3-(4-Chlorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(3-(4-Chlorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(3-(4-Methoxyphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(3-(4-Methoxyphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(3-(4-Fluorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(3-(4-Fluorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(3-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)propyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(3-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)propyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(3-(4-Ethoxyphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(3-(4-Ethoxyphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(3-(3,5-Dimethylphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(3-(3,5-Dimethylphenyl)propyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(p- toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan; und
(2R,4S)-trans-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(p- toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan.
D. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von 5-Solketaltosylat durch R-Solketaltosylat werden die folgenden Verbindungen der Formeln (De) und (Df) hergestellt:
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;und
(2S,4R)-trans-2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan.
E.Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen der Formeln (De) und (Df) hergestellt:
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(5- methylimidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(5- methylimidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(5-ethylimidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyl-oxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(5- methylimidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-(3,5-Di-n-propoxypheny1)ethy1)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(2-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Ethoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(2-(4-Ethoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-(3,5-Dimethylphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(2-(3,5-Dimethylphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(p- toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(2-phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(p- toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(3-(4-Chlorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(3-(4-Chlorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(3-(4-Methoxyphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(3-(4-Methoxyphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(3-(4-Fluorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(3-(4-Fluorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(3-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)propyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(3-(3,5-Di-n-propoxyphenyl)propyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(3-(4-Ethoxyphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(3-(4-Ethoxyphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(3-(3,5-Dimethylphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(3-(3,5-Dimethylphenyl)propyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(p- toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan; und
(2S,4R)-trans-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(p- toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan.

HERSTELLUNG 13

Alternative Synthese von Verbindungen der Formeln (Dc) und (Dd)
A. Eine Mischung von S-Solketaltosylat (7,0 g, 2,45 mMol), Aceton (5 ml) und 1N HCl (wäßrig, 15 ml) wurde 40 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Man ließ die Reaktionsmischung sich abkühlen und dampfte sie bis zur Trockne ein. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde dann bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch man 6,0 g des 2S-Diols erhielt.
B. Man ließ eine Mischung von trockenem 4-(4-Chlorphenyl)-1-imidazol-1- yl)butan-2-on (2,0 g, 8,04 mMol) und p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat (2,29 g, 12,06 mMol) in Toluol (100 ml) 1,5 Stunden durch einen Dean-Stark- Auffangbehälter refluxieren, wonach man entschied, daß die Entfernung vollständig war. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen, und der Dean- Stark-Auffangbehälter und der Kühler wurden durch einen trockenen Kühler oben auf einem neuen Dean-Stark-Kopf ersetzt, der mit 4Å-Molekularsieben gefüllt war, und es wurde eine Emulsion des 2S-Diols (oben hergestellt) (2,38 g, 9,65 mMol) in Toluol ( 30 ml) dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt, dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und wäßrigem Natriumcarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und bei vermindertem Druck eingedampft. Der resultierende ölige Rückstand (3,73 g) wurde durch Blitzchromatographie auf einer 1 0'' x 52 mm Kieselgelsäule aufgetrennt. Das Eluieren wurde mit einer Lösung von 5,5%-igem MeOH (das 2,0% NH&sub4;OH enthielt) in einer 3:3:2- Mischung von Ethylacetat:Dichlormethan:Hexan begonnen und dann allmählich in eine Lösung von 8,0%-igem MeOH (das 2,0% NH&sub4;OH enthielt) in demselben Lösungsmittelsystem geändert. Verdampfen des ersten eluierten Produktes ergab 980 mg des reinen Stereoisomers (2S,4S)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan, (25,5%), Fp. 120-122ºC. Das stärker polare unumgesetzte Diol wurde als nächstes eluiert, gefolgt vom Eluieren des (2R,4S)-trans- Stereoisomers (1,313 g, 34,2%), Fp. 154-155ºC.

HERSTELLUNG 14

Reäquilibrieren von Verbindungen der Formel (Dd) in Verbindungen der Formel (Dc)

Man ließ eine Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,90 g, 10 mMol) in Xylolen (Siedebereich 137-141º, 80 ml) 45 Minuten durch einen Dean-Stark-Auffangbehälter refluxieren, wonach man entschied, daß die Entfernung von Wasser vollständig war. Man ließ die Lösung dann abkühlen, und es wurden (2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan (2,39 g, 5 mMol) und trockenes n-Heptanol (3,5 ml, 25 mMol) dazugegeben Die resultierende Mischung wurde in einer Vorrichtung zum Rückfluß erwärmt, die einen frischen Dean-Stark-Auffangbehälter verwendete, der mit 4Å-Molekularsieben gefüllt war. Nach 5 Stunden am Rückfluß wurde die Mischung bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Ethylacetat (100 ml) gelöst, und dann wurde Triethylamin (3 ml) zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde dann einmal mit wäßrigem Natriumcarbonat und zweimal mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die resultierende Rohproduktmischung wurde dann durch Blitzchromatographie unter den gleichen Bedingungen wie bei der Herstellung 12 oben beschrieben aufgetrennt. Umkristallisieren des ersten eluierten Produktes ergab 0,75 g des reinen cis-Enantiomers, (2S,4S)-cis- 2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(p- toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan (31%). Das wiedergewonnene stärker polare Produkt war das unveränderte trans-Enantiomer, 1,11 g (46%).

BEISPIEL 1

Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen Xa für Schwefel steht
A. Eine Mischung von (±)-cis-2-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan (31,0 g), 4- Aminothiophenol (12,6 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (23,1 g) in Aceton (250 ml) wurde unter Rückfluß über Nacht unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann bis zur Trockne eingedampft, und der resultierende Rückstand wurde mit Methylenchlorid (300 ml) extrahiert und filtriert. Der feste Filterkuchen wurde dann mit Methylenchlorid (200 ml) gewaschen. Die Methylenchloridextrakte wurden dann zusammengegeben und konzentriert und auf einem Kieselgel blitzchromatographiert, wobei man mit Methylenchlorid eluierte, gefolgt von 30% Aceton in Methylenchlorid. Nach Abtrennen der sichtbaren Thiol/Disulfid-Bande eluierte man die Säule weiter mit Ethylacetat, das 2,2% Wasser enthielt, wodurch man ein reines Produkt erhielt. Das reine Produkt wurde in einer minimalen Menge heißen Ethylacetats ( 125 ml) gelöst, die Lösung wurde mit einem gleichen Volumen von heißem Hexan verdünnt und geimpft, wodurch man 30,0 g (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan erhielt, Fp. 121,5º-122,5ºC.
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von (±)-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan durch andere Verbindungen der Formeln (Da) und (Db) und mittels Ersetzen von 4-Aminothiophenol durch andere geeignet substituierte Thiophenole wurden die folgenden Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen Xa für Schwefel steht, oder Salze derselben hergestellt:
(±)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3- dioxolandihydrochlorid, Fp. 194-198ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(2-aminophenylthio)methyl-1,3- dioxolanbis(nitrat), Fp. 127-138ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-acetamidophenylthio)methyl-1,3- dioxolan, Fp. 128-129ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(3-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 94,5- 98ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4(4-pyrrolidinophenylthio)methyl-1,3- dioxolansesquioxalat, Fp. 152,5-155,5ºC; und
(±)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 146- 147ºC.
C. Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) hergestellt, in denen Xa für Schwefel steht:
(±)-cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2,6-dichlorphenylthio)methyl- 1,3-dioxolan;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenylthio)methyl-1,3-dioxolan; und
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-ethylimidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenylthio)methyl-1,3-dioxolan.

BEISPIEL 2

Verbindungen von (Ia) und (Ib), in denen Xa für Sauerstoff steht
A. Eine Mischung von 4-Acetamidophenol (1,36 g) und Natriumhydrid (440 mg einer 50%-igen Dispersion in Mineralöl) in trockenem DMSO (30 ml) wurde bei 85ºC unter Stickstoff gerührt, bis sich eine klare Lösung ergab. (±)- cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (methylsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan (3,0 g) wurde dann zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei 85ºC gerührt. Die resultierende Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser bis fast zur Trübung verdünnt, geimpft, gerührt, bis die Kristallisation vollständig war, und filtriert. Der resultierende Festkörper wurde mit Wasser gewaschen, an Luft getrocknet und zweimal aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wodurch man 2,08 g (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (4-acetamidophenoxy)methyl-1,3-dioxolan erhielt, Fp. 179-180ºC.
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von 4-Acetamidophenol durch andere geeignet substituierte Phenole wurden die folgenden Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen Xa für Sauerstoff steht, oder deren Salze hergestellt:
(±)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 143-147ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 118-119ºC;
(±)-cis-2-(3-(4-Chlorphenyl)propyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-(4-acetylpiperazino)phenoxy)methyl- 1,3-dioxolandihydrochlorid, Fp. 144-146ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-acetamidophenoxy)methyl-1,3- dioxolan, Fp. 163,5-166ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-(4-acetylpiperazino)phenoxy)methyl- 1,3-dioxolan, Fp. 137-140ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(2-acetamidophenoxy)methyl-1,3-dioxolanhydrochlorid, Fp. 82,5-87,5ºC;
(±)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)- methyl-4-(2-acetamidophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 138-139ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(2- pyrrolidinophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 120-123ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(2- piperidinophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 113-116ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(3- acetamidophenoxy)methyl-1,3-dioxolanhydrochlorid, Fp. 190- 193ºC;
(±)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(3-acetamidophenoxy)methyl-1,3-dioxolanhydrogenoxalat, Fp. 122-124ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(3- pyrrolidinophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 81,5-83ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(3- piperidinophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 82-87ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- nitrophenoxy)methyl-1,3-dioxolannitrat, Fp. 159,5-161,5ºC;
(±)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-acetamidophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 151-153ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- propylaminocarbonylaminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 126- 128ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- methylaminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 107-109ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- dimethylaminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 115-116ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- dibutylaminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 60-62ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- pyrrolidinophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 117-118ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- pyrrolidinophenoxy)methyl-1,3-dioxolanhydrogenoxalat, Fp. 155-159ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- piperidinophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 106-107ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- piperidinophenoxy)methyl-1,3-dioxolandihydrochlorid, Fp. 120- 125ºC (Zers.) (Et&sub2;O H&sub2;O);
(±)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-piperidinophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 77-78ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- piperazinophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 132-135ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- piperazinophenoxy)methyl-1,3-dioxolantrihydrochlorid, Fp. 244- 255ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-(4- formylpiperazino)phenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 120-123ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-(4- acetylpiperazino)phenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 144-145ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-(4- propionylcarbonylpiperazino)phenoxy)methyl-1,3-dioxolannitrat, Fp. 108-116ºC; und
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- pyrrolidinophenoxy)methyl-1,3-dioxolansesquioxalat, Fp. 159- 163ºC.
C. Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), in denen X für Sauerstoff steht, hergestellt:
(±)-cis-2-(2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan;
(±)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-amino-2,6-dimethylphenoxy)methyl-1,3- dioxolan;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- amino-2-fluorphenoxy)methyl-1,3-dioxolan; und
(±)-cis-2-(2-(4-Trifluormethylphenyl)ethyl)-2-(5-n- propylimidazol-1-yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenoxy)methyl-1,3-dioxolan.

BEISPIEL 3

Verbindungen der Formeln (Ic), (Id), (Ie) und (If), in denen X für S(O)t steht, wobei t 0 ist

A. Eine Mischung von (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl-1,3-dioxolan (1,00 g, 2,1 mMol), 4-Aminothiophenol (0,53 g, 4,2 mMol) und Kaliumcarbonat (0,58 g, 4,2 mMol) in Aceton (40 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß unter N&sub2; erwärmt, wonach sie durch Verdampfen bei vermindertem Druck konzentriert wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Das resultiernde Öl wurde mittels Blitzchromatographie auf einer 7'' x 45 mm Außendurchmesser Kieselgelsäule unter Verwendung einer Lösung von 0,1% NH&sub4;OH und 6% Methanol in einer 3:3:2-Mischung von Ethylacetat, Methylenchlorid und Hexan als Eluens gereinigt. Umkristallisieren des gewonnenen Produkts aus Ethylacetat und Hexan ergab 0,76 g (84%) (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 121- 121,5ºC, [α]D+16,1º (c = 0,5, CHCl&sub3;).
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von (2S,4S)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl(ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan durch andere Verbindungen der Formeln (Dc) und (Dd) oder mittels Ersetzen von 4-Aminothiophenol durch das geeignet substituierte Thiophenol wurden die folgenden Verbindungen der Formeln (Ic) und (Id) oder Salze derselben hergestellt:
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 94,9- 95,5ºC, [α]D+15,2º (c = 0,4, CHCl&sub3;);
(2S,4S)-cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 105,5- 107,5ºC, [α]D+17,4º (c = 0,4, CHCl&sub3;);
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-methylimidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3- dioxolanoxalat, Fp. 153,5-154,5ºC, [α]D+27º (c = 0,4, MeOH);
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3- dioxolanbis(hydrogenoxalat), Fp. 174-176ºC, [α]D+13,0º (c = 0,4, MeOH);
(2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 165,5- 166,5ºC, [α]D+13,6º (c = 0,5, CHCl&sub3;);
(2S,4S)-cis-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolanbis(hydrogenoxalat), Fp. 158,5-160,5ºC (Zers.), [α]D+11,8º (c = 0,4, MeOH); und
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(2-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolansesquioxalat, Fp. 102-105ºC, [α]D+10,3º (c = 0,46, MeOH).
C. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von (2S,4S)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)methyl- 1,3-dioxolan durch andere Verbindungen der Formeln (De) und (Df) wurden die folgenden Verbindungen der Formeln (Ie) und (If) oder Salze derselben hergestellt:
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 120- 121ºC, [α]D-27,9º (c = 0,4, MeOH);
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 94- 95,6ºC, [α]D-16,1º (c = 0,4, CHCl&sub3;);
(2R,4R)-cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 109,5- 110,5ºC, [α]D-16,8º (c = 0,4, CHCl&sub3;);
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolanbis(hydrogenoxalat), Fp. 175-176,5ºC, [α]D-10,4º (c = 0,4, MeOH);
(2R,4R)-cis-2-(2-(Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolanbis (hydrogenoxalat), Fp. 165-167ºC (schäumt);
(2S,4R)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 164- 167ºC, [α]D-18,7º (c = 0,7, CHCl&sub3;); und
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Chlorphenylethyl))-2-(5-methyl- imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3- dioxolanoxalat, Fp. 155-157ºC, [α]D-27,9º (c = 0,4, MeOH).
C. Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen der Formeln (Ic), (Id), (Ie) und (If) hergestellt:
(2S,4S)-cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2,6-dichlorphenylthio)methyl- 1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-ethylimidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2,6-dichlorphenylthio)methyl- 1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-ethylimidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2,6-dichlorphenylthio)methyl- 1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-ethylimidazol-1-yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2,6-dichlorphenylthio)methyl- 1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenylthio)methyl-1,3-dioxolan; und
(2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-ethyl- imidazol-1-yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenylthio)methyl-1,3-dioxolan.

BEISPIEL 4

Verbindungen der Formeln (Ic), (Id), (Ie) und (If), in denen X für Sauerstoff steht

A. Auf ähnliche Weise wie oben in Beispiel 2 beschrieben, aber mittels Ersetzen von 4-Acetamidophenol durch andere geeignet substituierte Phenole wurden die folgenden Verbindungen der Formeln (Ic), (Id), (Ie) und (If) oder deren Salze hergestellt:
(2S,4R)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 128-128,5ºC, [α]D+2,8º (c = 0,4, CHCl&sub3;);
(2S,4R)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-acetamidophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 148- 149,5ºC, [α]D+5,2º (c = 0,4, CHCl&sub3;);
(2R,4S)-cls-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-acetamidophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 149- 151ºC, [α]D-9,4º (c = 0,4, CHCl&sub3;); und
(2R,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 127-128,5ºC, [α]D-5,1º (c = 0,4, CHCl&sub3;).
B. Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen der Formeln (Ic), (Id), (Ie) und (If) hergestellt, in denen X für Sauerstoff steht:
(2S,4R)-cis-2-(2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4R)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2,6-dimethylphenoxy)methyl-1,3- dioxolan;
(2S,4R)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2-fluorphenoxy)methyl-1,3- dioxolan;
(2S,4R)-cis-2-(2-(4-Trifluormethylphenyl)ethyl)-2-(5-n- propylimidazol-1-yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenoxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-cis-2-(2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2,6-dimethylphenoxy)methyl-1,3- dioxolan;
(2R,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2-fluorphenoxy)methyl-1,3- dioxolan;
(2R,4S)-cis-2-(2-(4-Trifluormethylphenyl)ethyl)-2-(5-n- propylimidazol-1-yl)methyl-4-(4-amino-2- methylphenoxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-trans-2-(2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4(4-aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-trans-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2,6-dimethylphenoxy)methyl-1,3- dioxolan;
(2S,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2-fluorphenoxy)methyl-1,3- dioxolan;
(2S,4S)-trans-2-(2-(4-Trifluormethylphenyl)ethyl)-2-(5-n- propylimidazol-1-yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenoxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-trans-2-(2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-trans-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2,6-dimethylphenoxy)methyl-1,3- dioxolan;
(2R,4R)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-2-fluorphenoxy)methyl-1,3- dioxolan; und
(2R,4R)-trans-2-(2-(4-Trifluormethylphenyl)ethyl)-2-(5-n- propylimidazol-1-yl)methyl-4-(4-amino-2-methylphenoxy)methyl-1,3-dioxolan.

BEISPIEL 5

Verbindungen der Formel (I), in der R³ N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert und R&sup6; -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff steht und R&sup7; Niederalkyl bedeutet

A. Eine Mischung von (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan (300 mg) und Essigsäureanhydrid (5 ml) wurde unter Stickstoff 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit Ether verdünnt, und das Produkt (309 mg) wurde abfiltriert und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch man (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(4-acetamidophenylthio)methyl-1,3-dioxolan als weiße Plättchen erhielt, Fp. 147-148ºC, [α]D+6,7º (c = 0,2, CHCl&sub3;).
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von (2S,4S)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan durch die geeignet substituierte Verbindung der Formel (I) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-(N-methylacetamido)phenoxy)methyl-1,3- dioxolan, Fp. 135-137ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(2-acetamidophenylthio)methyl-1,3- dioxolanhydrogenoxalat, Fp. 118-121ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(3-acetamidophenylthio)methyl-1,3- dioxolan, Fp. 122-125ºC;
(±)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-acetamidophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 146- 147ºC;
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)-methyl-4-(4-acetamidophenylthio)methyl-1,3- dioxolan, Fp. 118-120ºC, [α]D+7,2º (c = 0,4, CHCl&sub3;);
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)-methyl-4-(4-acetamidophenylthio)methyl-1,3- dioxolan, Fp. 117-118ºC, [α]D-16,8º (c = 0,4, CHCl&sub3;);
(2S,4S)-cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)-methyl-4-(4-acetamidophenylthio)methyl-1,3- dioxolan, Fp. 150,5-151ºC;
(2R,4R)-cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)-methyl-4-(4-acetamidophenylthio)methyl-1,3- dioxolan, Fp. 152,5-153ºC;
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)- methyl-4-(4-acetamidophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 146- 147ºC, [α]D-13,8º (c = 0,4, CHCl&sub3;);
(2S,4S)-cis-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4(4- acetamidophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 135,5-137,5ºC, [α]D+14,9º (c = 0,4, MeOH);
(2R,4R)-cis-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- acetamidophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 130-131ºC, [α]D- 13,4º (c = 0,4, MeOH);
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-methyl- imidazol-1-yl)methyl-4-(4-acetamidophenylthio )methyl- 1,3-dioxolanhydrogenoxalat, Fp. 121,5-125,5ºC, [α]D+26,9º (c = 0,4, MeOH); und
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-methylimidazol-1-yl)methyl-4-(4-acetamidophenylthio)methyl- 1,3-dioxolanhydrogenoxalat, Fp. 121-125ºC, [α]D-28,9º (c = 0,4, MeOH).
C. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von (2S,4S)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan durch (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan und Essigsäureanhydrid durch ein gemischtes Ameisensäure-Essigsäureanhydrid wurde die folgende Verbindung hergestellt:
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)-methyl-4-(4- formamidophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 157-158ºC;
(2S,4S)-(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-formamidophenylthio)methyl-1,3- dioxolan, Fp. 108-112ºC, [α]D+19º (c = 0,4, MeOH); und
(2R,4R)-(±)-cis-2-(2-(4-Chlörphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-formamidophenylthio)methyl-1,3- dioxolan, Fp. 110-112ºC, [α]D-25,4º (c = 0,4, MeOH).

BEISPIEL 6

Verbindungen der Formel (I), in der R³ -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert und R&sup6; Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff steht und R&sup7; Niederalkoxy bedeutet; oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N Piperazino bedeuten, das in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, wobei R¹&sup0; Niederalkoxy repräsentiert
A. Eine Lösung von (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan (800 mg) in trockenem Pyridin (10 ml) wurde unter Rühren auf -40ºC abgekühlt und mit Methylchlorformiat (0,5 ml) behandelt. Die Temperatur wurde 30 Minuten beibehalten, und man ließ die Reaktionsmischung dann über Nacht sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Pyridin wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde dann mit Wasser (30 ml) und Ether (20 ml) gerührt. Der resultierende reichliche weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether und Wasser gewaschen und an Luft getrocknet. Umkristallisieren aus Ethylacetat/Ether ergab (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-methoxycarbonylaminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan (710 mg) als weißlichen Festkörper, Fp. 127-128ºC.
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von (±)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-amino-phenylthio)methyl- 1,3-dioxolan durch die geeignet substituierte Verbindung der Formel (I) wurde die folgende Verbindung hergestellt:
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-(4-methoxycarbonylpiperazino)phenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 122-124ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazo1-1- yl)methyl-4-(4-ethoxycarbonylaminophenoxy)methyl-1,3- dioxolan, Fp. 124-125ºC;
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-ethoxycarbonylaminophenoxy)methyl-1,3- dioxolanhydrogenoxalat, Fp. 122-124ºC;
(2S,4S)-(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-methoxycarbonylaminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan, Fp. 122-122,5ºC, [α]D+16,1º (c = 0,4, MeOH);
(2R,4R)-(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-methoxycarbonylaminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan, Fp. 121-122ºC, [α]D-20,8º (c = 0,4, MeOH);
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-ethoxycarbonylaminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolanhydrogenoxalat, Fp. 135-137ºC;
(2S,4S)-(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-ethoxycarbonylaminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan, Fp. 133-134,5ºC, [α]D+13,5º (c = 0,5, MeOH); und
(2R,4R)-(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-ethoxycarbonylaminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan, Fp. 132-133ºC, [α]D-11,6º (c = 0,5, MeOH).
C. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von Methylchlorformiat durch Mesylchlorid wurde die folgende Verbindung hergestellt:
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-methylsulfonylaminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan, Fp. 175-176ºC;
(2S,4S)-(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-methylsulfonylaminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan, Fp. 185,5-187,5ºC, [α]D+12,3º (c = 0,4, 2:1 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH); und
(2R,4R)-(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-methylsulfonylaminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan, Fp. 182-185ºC, [α]D-13,0º (c = 0,35, 2:1 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH).

BEISPIEL 7

Verbindungen der Formel (I), in der R³ -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert und R&sup6; -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff steht und R&sup7; -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; und R&sup9; Wasserstoff sind; oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N Piperazino bedeuten, das in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, wobei R¹&sup0; Amino repräsentiert
A. Eine Mischung von (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan (800 mg) und 1N HCl (2 ml) in Wasser (20 ml) wurde mit Kaliumcyanat (170 mg) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde dann mit wäßrigem Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft, und der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert, wobei man mit 2,2% Wasser in Ethylacetat eluierte. Das reine Produkt kristallisiert aus Ethylacetat/Ether aus und wurde aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert, wodurch man (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminocarbonylaminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan (400 mg) erhielt, Fp. 120-121ºC.
B. Auf gleiche Weise, aber mittels Ersetzen von (±)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan durch andere geeignet substituierte Verbindungen der Formel (I) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- aminocarbonylaminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 183-184ºC; und
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-(4- (aminocarbonyl)piperazino)phenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 193- 195ºC,

BEISPIEL 8

Verbindungen der Formel (I), in der R³ -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert und R&sup6; -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff ist und R&sup9; Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt
A. Eine Mischung von (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan (800 mg) und Ethylisothiocyanat (1 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zwei Tage unter sachtem Rückfluß erwärmt. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das nach Zugabe von Ethylacetat/Hexan kristallisierte. Filtrieren und Umkristallisieren aus Ethyalcetat ergab (±)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-ethylamino(thiocarbonyl)amino)phenylthio)methyl-1,3-dioxolan (820 mg), Fp. 126- 127,5ºC.
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von (±)-cis-2-(2-(4- Chlorpphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan durch die geeignet substituierte Verbindung der Formel (I) wurde die folgende Verbindung hergestellt:
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl- methyl-4-(4-(ethylamino(thiocarbonyl)amino)phenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 118-120ºC;
(2S,4S)-(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-(ethylaminothiocarbonylamino)phenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 104-107ºC, [α]D+14,8º (c = 0,4, MeOH); und
(2R,4R)-(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-(ethylaminothiocarbonylamino)phenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 102-106ºC, [α]D-15,0º (c = 0,4, MeOH).
C. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von Ethylisothiocyanant durch das geeignete Isothiocyanat oder Isocyanat wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-(methylamino(carbonyl)amino)phenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 140-141ºC; und
(±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-ethoxycarbonylamino(thiocarbonyl)aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 185-186ºC.

BEISPIEL 9

A. Natriumhydroxid (1,5 g) in Wasser (15 ml) wurde zu einer Suspension von (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- ethoxycarbonylamino(thiocarbonyl)aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan (550 mg) in Methanol (100 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 1 Stunde bei 75ºC erwärmt. Der größte Teil des Methanols wurde dann bei vermindertem Druck verdampft, und das Produkt kristallisierte durch Zugabe von Wasser aus. Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid/Ether ergab (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-amino(thiocarbonyl)aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan (350 mg), doppelter Fp. 163-165ºC, 171-172ºC.

BEISPIEL 10

Verbindungen der Formel (I), in der X für S(O)t steht, wobei t 1 ist
A. Eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (80-85%ig) (1,42 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise 30 Minuten lang unter Rühren zu einer 0ºC-Lösung von (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan (3,00 g) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Nach zusätzlichen 30 Minuten wurde gesättigte wäßrige Kaliumcarbonatlösung (50 ml) zugegeben, und die Mischung wurde gerührt und getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und bis zur Trockne eingedampft. Der resultierende Festkörper wurde in einem geringen Volumen von Dichlormethan/Methanol aufgelöst und durch Blitzchromatographie gereinigt (Säulengröße 3 Inch x 10 Inch), wobei man mit 1-8% Methanol in Dichlormethan eluierte. Nach Eluieren von ein wenig Ausgangsmaterial und einem geringfügigen Nebenprodukt wurde das weniger polare Sulfoxid (2S,4S)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylsulfinyl)methyl-1,3-dioxolan (0,85 g) erhalten, Fp. 186-187,8ºC, [α]D152,6º (c = 0,4, MeOH); gefolgt von dem stärker polaren Diastereomer (0,89 g), Fp. 169,5-171,0ºC, [α]D+4,7º (c = 0,4, MeOH).
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von (2S,4S)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-amino-phenylthio)methyl- 1,3-dioxolan durch andere Verbindungen der Formel (I), in der X für -S(O)t steht, wobei t 1 ist, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylsulfinyl)methyl-1,3- dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylsulfinyl)methyl-1,3- dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-methylimidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylsulfinyl)methyl- 1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylsulfinyl)methyl-1,3- dioxolan;
(2S,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylsulfinyl)methyl-1,3- dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-Phenylethyl)-2-(5-methylimidazol-1-yl)methyl-4-(aminophenylsulfinyl)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylsulfinyl)methyl-1,3-dioxolan; und
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylsulfinyl)methyl-1,3- dioxolan.

BEISPIEL 11

Verbindungen der Formel (I), in der X für S(O)t steht, wobei t 2 ist
A. Eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (0,94 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde tropfenweise 30 Minuten lang bei 0ºC zu einer gerührten Lösung von (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- aminophenyl-thio)methyl-1,3-dioxolan (1,00 g) in Dichlormethan gegeben. Nach zusätzlichen 30 Minuten wurde weiter m-Chlorperbenzoesäure (0,25 g) zugegeben. Nach Rühren über weitere 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung behandelt, gerührt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Fraktionen wurden konzentriert und einer Blitz-Säulenchromatographie (Kieselgel, 2-1/2 Inch x 12 Inch) ausgesetzt. Eluieren mit 1-5% Methanol in Dichlormethan ergab ein reines Produkt, (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (4-aminophenylsulfonyl)methyl-1,3-dioxolan, das in Methanol gelöst wurde und durch Zugabe von Ether, gefolgt von etherischer Oxalsäure (wasserfrei) bis die Fällung vollständig war, in das Hydrogenoxalat-Salz überführt wurde. Der Festkörper wurde abfiltriert und aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man das Mono(hydrogenoxalat)salz (0,9 g) erhielt, Fp. 181-182ºC.
B. Auf ähnliche Weise, aber mittels Ersetzen von (2S,4S)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan durch andere Verbindungen der Formel (I), in der X für S(O)t steht, wobei t 2 ist, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylsulfonyl)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylsulfonyl)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-methyl-imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylsulfonyl)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (4-aminophenylsulfonyl)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4S)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (4-aminophenylsulfonyl)methyl-1,3-dioxolan;
(2S,4S)-cis-2-(2-Phenylethyl)-2-(5-methylimidazol-1-yl)methyl-4- (aminophenylsulfonyl)methyl-1,3-dioxolan;
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (4-aminophenylsulfonyl)methyl-1,3-dioxolan;und
(2R,4R)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (4-aminophenylsulfonyl)methyl-1,3-dioxolan.

BEISPIEL 12

Salze von Verbindungen der Formel (I)

A. (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan (700 mg) in Isopropanol (25 ml) wurde unter Rühren erwärmt, bis es sich gerade löste. Eine Lösung konzentrierter in Isopropanol gelöster Schwefelsäure wurde tropfenweise zugegeben, bis keine weitere Fällung mehr auftrat, worauf der Kolben in ein Eisbad gesetzt wurde und Ethylacetat zugegeben wurde (q.s. 50 ml). Die gekühlte Mischung wurde filtriert, und der resultierende weiße Festkörper wurde mit Ethylacetat gewaschen und an Luft getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Wasser (25 ml) wurde die Mischung in einem Eisbad gekühlt, filtriert, und der Festkörper wurde mit Eiswasser gewaschen und getrocknet, wodurch man das Mono(hydrogensulfat)salz von (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlor-phenyl)ethyl)- 2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)-methyl-1,3-dioxolan als feine weiße Mikrokristalle (733 mg) erhielt, Fp. 198-200ºC.
B. Maleinsäure (116 mg) wurde in Ethylacetat (7 ml) durch Erwärmen gelöst. Diese Lösung wurde dann zu einer Lösung von (2S,4S)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan in Ethylacetat (7 ml) (ebenfalls durch Erwärmen hergestellt) gegeben. Die resultierende Lösung wurde sehr kurz erwärmt, wodurch eine geringfügige Trübung verteilt wurde. Nach Impfen und Kratzen wurde die Lösung gekühlt, und der Festkörper wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen, wodurch man das Mono(hydrogenmaleat)salz von (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlor-phenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan als schwefelgelbes Pulver (370 mg) erhielt, Fp. 101-103ºC.
C. Eine warme Lösung von Maleinsäure (233 mg) in Ethylacetat (7 ml) wurde zu einer warmen Lösung (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan (430 mg) in Ethylacetat (7 ml) wie oben gegeben. Die resultierende Trübung wurde durch die Zugabe einiger Tropfen Aceton unter kurzem Erwärmen entfernt. Impfen und Kratzen, gefolgt von Kühlen und Filtrieren, ergaben das Bis(hydrogenmaleat)salz von (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan als gelben Festkörper (523 mg), Fp. 90-92ºC. Langsames Verdampfen der Mutterlauge ergab schneeweiße Nadeln (50 mg) mit derselben Zusammensetzung, Fp. 112- 114ºC (Zersetzung von 70ºC an).
D. Eine Lösung von (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol- 1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan (430 mg) in Ethylacetat (18 ml) wurde mit dem Mesylatsalz geimpft, mit Methansulfonsäure (> 98%ig, 93 mg) in Ethylacetat (2 ml) tropfenweise unter Rühren behandelt und gerührt, bis der Niederschlag kristallin war. Das Produkt wurde unter einem N&sub2;-Schutzgasmantel filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man das Methansulfonatsalz von (2S,4S)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan (315 mg) erhielt, Fp. 152-154ºC.
E. Eine Suspension von (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)-ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan (3,225 g) in MeOH (35 ml) wurde tropfenweise mit 86,2%iger H&sub3;PO&sub4; (1,71 g; 2 Äquivalente) unter Rühren behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann in warmem Wasser (15 ml) gelöst, filtriert, und das Filtrat wurde dann tropfenweise mit Isopropanol behandelt, bis es gerade trübe wurde. Nachdem das Impfen und Kratzen einige Kristalle ergeben hatte, wurde Isopropanol tropfenweise unter Kratzen zugefügt, um eine Kristallisation einzuleiten, bis die Kristallisation vollständig war (Endvolumen 75 ml). Es wurden dann zusätzlich 25 ml Isopropanol zugegeben, die Mischung wurde in Eis gekühlt, unter N&sub2; filtr iert, und der Festkörper wurde mit eisgekühltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4,27 g des Phosphatsalzes von (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan als leichtes weißes Pulver erhielt, Fp. 198-200ºC (teilweise Schmelze, 112-130ºC, 130-190ºC).
F. Eine Suspension von (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)-ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan (4,00 g) in 50 ml Methanol wurde mit 25 ml 1N HCl (Gas) in Ether (Aldrich) (> 2 Äquivalente) behandelt. Die resultierende Lösung wurde dann im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und mit Acetonitril (100 ml) und 2-3 ml Wasser behandelt, wodurch man eine Masse weißer Nadeln erhielt. Filtrieren (unter einem N&sub2;-Schutzgasmantel) und Waschen mit nassem Acetonitril, dann Acetonitril und Trocknen im Vakuum ergab 3,89 g des Dihydrochloridsalzes von (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, Fp. 130-138ºC (schaumartig, teilweise Schmelze, 112-130ºC). Kristallisieren des Salzes aus Isopropylalkohol/Ethylacetat, das 1-2% Wasser enthielt, ergab ein Produkt mit Fp. 126ºC (Zers.).

BEISPIEL 13

Umwandlung von Salzen von Verbindungen der Formel (I), in die freien Basen

A. Eine Lösung des Dihydrochloridsalzes von (2S,4S)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-amino-phenylthio)methyl-1,3-dioxolan (1,0 g) in Wasser (10 ml) wird mit einem Überschuß wäßriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung behandelt, und die Mischung wird mit Methylenchlorid (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und bis zur Trockne eingedampft. Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan ergab die freie Base (2S,4S)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan, Fp. 121-121,5ºC.

BEISPIEL 14

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung für eine orale Verabreichung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salzes derselben enthält, beispielsweise (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)- 2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan.

Bestandteile

Verbindung der Formel (I) 200 mg
Lactose, sprühgetrocknet 148 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine hartschalige Gelatinekapsel gefüllt. Alternativ kann die Mischung in eine weiche elastische Kapsel gefüllt werden.
Andere Verbindungen der Formel (I), wie z.B. diejenigen, die gemäß den Beispielen 1-6 hergestellt werden, können als Verbindung bei der Herstellung der oral verabreichbaren Formulierungen dieses Beispiels verwendet werden.

BEISPIEL 15

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salzes derselben enthält, beispielsweise (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-acetylamino-phenylthio)methyl-1,3-dioxolan.
Ein injizierbares Präparat wird hergestellt, das die folgende Zusammensetzung aufweist:

Bestandteile

Verbindung der Formel (I) 1,0%
Mannitol 4,0%
HCl (1N) q.s. bis pH 3
Wasser für die Injektion q.s. bis 100,0%
Andere Verbindungen der Formel (I), wie z.B. diejenigen, die in Übereinstimmung mit den Beispielen 1-6 hergestellt sind, können als Verbindung bei der Herstellung der injizierbaren Formulierungen dieses Beispiels verwendet werden.

BEISPIEL 16

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salzes derselben enthält, beispielsweise (2S,4R)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-amino-phenoxy)methyl-1,3-dioxolan.
Ein Zäpfchen mit dem Gesamtgewicht von 2,5 g wird hergestellt, das die folgende zusammensetzung aufweist:
Verbindung der Formel (I) 500 mg
Witepsol H-15* Rest
(* Triglyceride einer gesättigten Pflanzenfettsäure; ein Produkt von Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y.).
Andere Verbindungen der Formel (I), z.B. diejenigen, die gemäß den Beispielen 1-6 hergestellt sind, können als aktive Verbindung bei der Herstellung der Zäpfchenformulierungen dieses Beispiels verwendet werden.

BEISPIEL 17

In-vitro-Assays

In den folgenden Assays wurden Mikrosomen und Mitochondrien durch Verfahren hergestellt, die in Arch. Biochem. Biophys. (1986), Band 248, Seiten 658 - 676 und Arch. Biochem. Biophys. (1966), Band 117, Seiten 660 - 673 beschrieben sind; Ratten-Mikrosomen für die Lanesterol-14α- demethylase- und Cholesterol-7α-hydroxylase-Assays wurden aus Lebern von Tieren erhalten, die mit Cholestyramin behandelt worden waren. Protein wurde durch das Lowery-Verfahren bestimmt, wie in J. Biol. Chem. (1951), Band 193, Seiten 265 - 275 beschrieben.
A. Lanosterol-14α-demethylase. Die mikrosomalen Inkubationen enthielten Kaliumphosphatpuffer (0,02 M, pH 7,0), Dithiothreitol (0,3 nM), EDTA (0,01 mM), Magnesiumchlorid (3 mM), Tween-20 (0,005%), Glycerin (20%), G-6-P (5 mM), G-6-P-Dehydrogenase (eine Einheit), mikrosomales Protein (247 µg, die 0,187 nMol Cytochrom-P-450 enthielten), eine Testverbindung (in 20 µl Methanol) und 14-Methyl-[³H]-dihydrolanosterol (40,8 nmol in 20 µl Ethanol). Die Mischung wurde gewirbelt und bei 4ºC gehalten, bis die Reaktion mit NADPH (0,01 M) initiiert wurde. Die Röhrchen wurden 30 Minuten bei 37ºC inkubiert. Die Inkubationen wurden unter Verwendung von 250 µl einer 40%-igen TCA-Lösung beendet. Bond-Elut-Extraktionssäulen wurden mit Methanol (1 x 1 ml), gefolgt von entionisiertem Wasser (2 x 1 ml), aktiviert. Die Reaktionsprodukte, [³H]-Wasser, wurden von dem unumgesetzten 14-Methyl-³H-dihydrolanosterol abgetrennt, das auf den aktivierten Bond-Elut-Säulen zurückgehalten wurde. Zweifache 400 µl- Aliquoten des Eluats wurden mit 10 ml Beta-Blend-Flüssigszintillationsfluid gemischt und auf den radioaktiven Gehalt analysiert.
B. Cholesterol-7α-hydroxylase. Inkubationen enthielten hepatische Mikrosomen (2 mg Protein; 0,14 µMol endogenes Cholesterol-Substrat), NADPH (1,0 µMol), Magnesiumchlorid (3 µMol), EDTA (0,1 µMol), Cysteaminhydrochlorid (20 µMol) und Kaliumphosphatpuffer, pH 7,4 (100 µMol) in einem Gesamtvolumen von 1 ml und wurden 10 Min. bei 37ºC gerührt, gefolgt von der Zugabe von NADPH. Eine Testverbindung (in 20 µl Ethanol) wurde zu den Inkubationsröhrchen gegeben, und das Lösungsmittel wurde vor der Zugabe der anderen Komponenten verdampft. Nach dem 10-minütigen Inkubationszeitraum wurden die NADPH-abhängigen Reaktionen durch die Zugabe von Natriumcholat (5 mg) gestoppt, um die Membranen zu solubilisieren, und die Produkte wurden durch die Zugabe von Cholesteroloxidase (0,23 Einheiten, gelöst in 100 µl, 10 mM Kaliumphosphatpuffer, der 20% Glycerin und 1 mM Dithiothreitol enthielt) und Rühren über 20 Min. bei 37ºC in ihre entsprechenden 4-Cholesten-3-one überführt. Alle Reaktionen wurden durch die Zugabe von 1 ml Methanol, gefolgt von 5 ml Petrolether, beendet. Nach Mischen und Zentrifugieren der Proben wurden die organischen Phasen unter einem Stickstoffstrom eingedampft, und die Rückstände wurden in 100 µl Isopropanol gelöst und mittels HPLC analysiert. Die HPLC-Analyse von metabolischen Reaktionen wurde auf einem Varian 5000-Flüssigkeitschromatographen durchgeführt, der mit einem Wisp 710B-Autosampler und einem Kratos SF 769-UV-Detektor (240 nm) ausgestattet war. Die Abtrennung der Produkte wurde mit zwei 5 µm, 25 cm-Kieselgelsäulen (Dupont Zorbax Sil oder Beckmann Ultrasphere Sil) erreicht, denen eine 3 cm-Schutzsäule vorangeschaltet war, die mit Siliciumdioxid gepackt war. Die Säulen wurden mit Hexan/Isopropanol unter den folgenden Bedingungen eluiert: 12 Min. isokratisch bei 95/5; 5 Min. mit einem linearen Gradienten von 70/30 und 23 Min. isokratisch bei 70/30. Alle chromatographischen Abtrennungen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt.
C. Cholesterol-Seitenketten-Abspaltung. 26-[³H]-Cholesterol (10 µMol) in WR-1339 (1:75 Gew./Gew.-Verhältnis) wurde mit Rinder-Adrenalkortex- Mitochondrien (1 mg), Rinderadrenal-Cytosol (1 mg), Rinder-Serumalbumin (0,25 mg), Kaliumphosphat, pH 7,4 (20 µMol), CaCl&sub2; (0,5 µMol), MgCl&sub2; (4 µMol); EDTA (0,5 µMol), Glucose-6-phosphat-dehydrogenase (2 Einheiten), Glucose-6-phosphat (5 µMol), einer Testverbindung (in 20 µl MeOH) und NADPH (1,0 µMol) in einem Gesamtvolumen von 1 ml über 1 Stunde inkubiert. Die Reaktionen werden mit 2 ml Methanol gestoppt und auf 3 ml-C&sub1;&sub8;-Bond- Elut-Extraktionssäulen aufgetragen, die zuvor mit MeOH (1 x 3 ml) und Wasser (2 x 1 ml) aktiviert worden waren. Die gebildete Menge an [¹&sup4;C]- Isocapronsäure wurde aus der Radioaktivität in dem wäßrigen Eluens bestimmt.

Ergebnisse

Die Potenz und Selektivität für die Hemmung von Cytochrom-P450- Enzymen durch die Verbindung der Formel (I) wurde mit dem klinisch verwendeten Cholesterol-erniedrigenden Mittel Ketoconazol verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Verbindung A: (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan

Man fand, daß die getestete Verbindung der Formel (I) für die Hemmung von Lanosteroldemethylase selektiv war, verglichen mit den anderen untersuchten Cytochrom-P450-Enzymen. Man beobachtete auch, daß die getestete Verbindung der Formel (I) ein wirksamerer und selektiverer Inhibitor von Lanosteroldemethylase als Ketoconazol war. Die Daten zeigen auch an, daß man erwarten würde, daß die Verbindung der Formel (I) wirksam bei der Erniedrigung von Cholesterol in vivo mit einem minimalen Potential für die Wechselwirkung mit anderem Cytochrom P450 ist.

BEISPIEL 18

In-vitro-Assay

Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel (I), die intrazelluläre cholesterol-Synthese zu hemmen, wurde unter Verwendung von menschlichen Hautfibroplasten mittels einer Modifikation des Verfahrens getestet, das von Kraemer et al., oben, beschrieben wird. Menschliche Hautfibroplasten waren ein Pool, der von 2 weiblichen und 2 männlichen Spendern in einem Alter zwischen einer Woche und einem Monat erhalten wurden, und waren von der American Type Culture Collection (Rockville, MD) erworben worden. Die Fibroplasten wurden bis zu ungefähr 90% Konfluenz in 10% fetalem Rinderserum (FBS Gibco) in 60 mM-Kulturgefäßen kultiviert. Sie wurden 24 Stunden vor dem Assay bei 37ºC in einem Medium ohne Lipoprotein (hergestellt durch Einstellen der Dichte von FBS auf 1,21 g/ml mit KBr und Entfernen der Lipoproteine durch Ultrazentrifugation bei 100000 xg über 16 Stunden bei 5ºC) inkubiert. Die Fibroplasten wurden zweimal mit serumfreiem Medium (modifiziertem Eagles-Medium, Gibco) gewaschen und mit einer Testverbindung inkubiert, die in Ethanol auf Endkonzentrationen von 10&supmin;&sup6; &supmin; 10&supmin;¹² M gelöst war. Natrium-2-[¹&sup4;C]acetat (New England Nuclear, spezifisches Gewicht = 50 Ci/Mol) wurde dann dazugegeben, und die Zellen wurden 2 Stunden bei 37ºC inkubiert. Sie wurden dann auf Eis gegeben, dreimal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung, pH 7,4 (PBS), gewaschen, von der Platte abgekratzt und in 0,5 ml PBS dispergiert. Nach Entfernen einer Aliquote für die Proteinbestimmung wurden Trägercholesterol (250 µg), Lanosterol (250 µg) und [³H]-Cholesterol (New England Nudear, 20000 dpm, 52 Ci/mMol) dazugegeben. Die Suspensionen wurden durch die Zugabe eines gleichen Volumens von 15% KOH in 90%-igem Ethanol (15 g KOH in 100 ml Ethanol:Wasser, 90:10) und 2-stündiges Inkubieren bei 80ºC verseift. Die Verseifungsprodukte wurden dann viermal mit 2 Volumina Petrolether extrahiert, mit N&sub2; zur Trockne eingedampft, in 200 µl Hexan gelöst, und 120 µl wurden mittels TLC auf 250 µ-Kieselgel-H-Platten (Analtech) in einer 25% Ethylacetat-75% Hexan-Lösungsmittelmischung fraktioniert. Die Platten wurden getrocknet, I&sub2;-Dampf ausgesetzt, und Flächen, die authentischen Proben von Cholesterol, Lanosterol, Squalenoxid und Squalen entsprachen, wurden von den Platten abgekratzt, und die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Beckman LS-5000 TA-Flüssigkeitsszintillationsspektrophotometers gemessen. Die Aktivität wurde als dpm pro Milligramm Zeliprotein pro Stunde ausgedrückt, und IC&sub5;&sub0;-Werte wurden graphisch bestimmt.

Ergebnisse

(2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan und sein Dihydrochloridsalz wurden gemäß dem obigen Verfahren bei Konzentrationen von 10&supmin;¹² - 10&supmin;&sup6; M (dreifache Bestimmungen) bezüglich der Wirkung auf die Cholesterol-Synthese getestet. Beide Verbindungen hemmten die Cholesterol-Synthese aus 2-[¹&sup4;C]Acetat unter Verwendung von menschlichen Hautfibroplasten duch Hemmung der Demethylierung von Lanosterol und/oder Dihydrolanosterol. Man fand, daß die IC&sub5;&sub0;-Werte der freien Basen- und Dihydrochloridsalz-Verbindungen 0,09 nM bzw. 0,2 nM betrugen. Man fand auch, daß beide Verbindungen wirksamer als Ketoconazol (IC&sub5;&sub0; 48 nM) bei der Hemmung der Cholesterol-Synthese waren.

BEISPIEL 19

In-Vivo-Assays

Acht männlichen Lak:LVG (SYR)-Hamstern, die 90 - 110 g wogen, wurde eine Testverbindung in 0,5 ml Propylenglycol durch Schlundsonde einmal täglich über 3 oder 14 Tage verabreicht. In der Nacht vor der Opferung erhielten die Tiere keine Nahrung, und man entnahm ihnen Blut entweder duch Herzpunktur unter Nembutal-Anästhesie oder vom retro-orbitalen Sinus unter leichter Ether-Anästhesie. Serum wurde gesammelt und bei -20ºC gelagert, bis es analysiert wurde.
Die Gesamt-Serum-Cholesterolspiegel wurden unter Verwendung von entweder (a) eines enzymatischen Kit-Assays, erhalten von Sigma Chemical Company (Procedure No. 352), in dem Proben plus Reagenzien in ELIZA- Platten mit 96 Vertiefungen gemischt wurden und optische Dichten mit einem Plattenablesegerät, erhalten von Molecular Devices (Variationskoeffizient = 2%), gemessen wurden; oder (b) enzymatischen Kit-Reagenzien, erhalten von Pharmacia Diagnostics, die in einem Gemeni-Miniaturzentrifugenanalysiergerät verwendet wurden (Variationskoeffizient = 3,5%), bestimmt.

Ergebnisse

Als (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl- 4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan 3 Tage bei den Hamstern getestet wurde, erniedrigte es die Cholesterolspiegel um 63% bei der 100 mg/kg/Tag- Dosis. Als es in einem 14 Tage-Assay getestet wurde, erniedrigte die gleiche Verbindung Cholesterolspiegel signifikant bei allen getesteten Dosen (z.B. 5, 10, 25, 50, 75 und 100 mg/kg/Tag). Es wurde auch gezeigt, daß die Verbindung wirksamer als Ketoconazol war, das die Cholesterolspiegel bei der 50 mg/kg/Tag-Dosis nicht signifikant beeinflußte.
Man fand, daß das Dihydrochloridsalz von (2S,4S)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl- 1,3-dioxolan bei allen Dosen zwischen 5 - 100 mg/kg/Tag im Vergleich zu der freien Base in einem 14 Tage-Assay gleich in der Aktivität war. Das Salz erschien jedoch bei 125 mg/kg/Tag wirksamer zu sein als die freie Base. Man fand auch, daß das Salz mindestens 3 mal potenter war als Ketoconazol.

BEISPIEL 20

Toxizität

Intravenös

Fünf männlichen und fünf weiblichen Mäusen wurde eine einzige Dosis von 30 mg/kg (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolandihydrochlorid verabreicht. Es traten keine Todesfälle auf und es gab keine mit der Behandlung in Beziehung stehenden Veränderungen im Körpergewicht oder nach der post-mortem-Untersuchung.

Oral

Fünf männlichen und fünf weiblichen Mäusen wurde eine einzige Dosis von 500 mg/kg (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolandihydrochlorid verabreicht. Es traten keine Todesfälle auf und es gab keine mit der Behandlung in Beziehung stehenden Veränderungen im Körpergewicht oder nach der post-mortem-Untersuchung.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Säugers mit einem Krankheitszustand, der als Hypercholesterinämie gekennzeichnet wird:

worin

n 2 oder 3 ist;

p 0, 1 oder 2 ist;

q 0, 1 oder 2 ist;

X für Sauerstoff oder S(O)t steht, wobei t 0, 1 oder 2 ist;

jedes R¹ unabhängig Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt;

jedes R² unabhängig Halogen oder Niederalkyl darstellt; R³ Nitro oder -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei

R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert;

R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt; oder

R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls in der 4- Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino repräsentiert; und

R&sup4; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und worin der Ausdruck "Nieder" 1 bis 4 Kohlenstoffatome bedeutet, als einzelnes Stereoisomer oder als eine Mischung davon; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I):

worin

n 2 oder 3 ist;

p 0, 1 oder 2 ist;

q 0, 1 oder 2 ist;

X für Sauerstoff oder S(O)t steht, wobei t 0, 1 oder 2 ist;

jedes R² unabhängig Halogen oder Niederalkyl darstellt;

R³ Nitro oder -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei

R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert;

R&sup4; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und worin der Ausdruck "Nieder" 1 bis 4 Kohlenstoffatome bedeutet, als einzelnes Stereoisomer oder als eine Mischung davon; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel (I) nicht (±) cis- 2-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)- 4-(4-piperidinophenoxy)methyl]-1,3-dioxolan oder cis- (±)-2-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-2-(1H-imidazol-1-yl- methyl)-4-[(4-ethoxycarbonylaminophenoxy)methyl]-1,3- dioxolan ist.

3. Verbindung der Formel (I):

worin

n 2 oder 3 ist;

p 0, 1 oder 2 ist;

q 0, 1 oder 2 ist;

X für S(O)t steht, wobei t 0, 1 oder 2 ist;

jedes R² unabhängig Halogen oder Niederalkyl darstellt;

R³ Nitro oder -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei

R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert;

R&sup4; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und worin der Ausdruck "Nieder" 1 bis 4 Kohlenstoffatome bedeutet, als einzelnes Stereoisomer oder als eine Mischung davon; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

4. Verbindung nach Anspruch 3, in welcher der 2-Kohlenstoff des Dioxolan-Ringes die S-Konfiguration aufweist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, in welcher n 2 ist, q 0 ist und R&sup4; für Wasserstoff steht.

6. Verbindung nach Anspruch 5, in welcher sich R³ in der 4- Stellung befindet und -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; bedeutet, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup8;)R&sup9; repräsentiert, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl steht.

7. Verbindung nach Anspruch 6, in welcher R¹ Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, in welcher R&sup5; Wasserstoff ist und R&sup6; für Wasserstoff oder -C(Y)R&sup7; steht, wobei Y Sauerstoff ist und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy darstellt.

9. Verbindung nach Anspruch 8, in welcher p 1 ist, t 0 ist und R¹ Chlor in der 4-Stellung bedeutet.

10. cis-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 9, in welcher R&sup6; Wasserstoff darstellt, das heißt (2S, 4S)- cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, insbesondere das Dihydrochlorid-Salz, desselben, gegebenenfalls zusammen mit dessen entsprechendem (2R, 4R)-cis-Enantiomer, das heißt (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol- 1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz desselben.

11. trans-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 9, in welcher R&sup6; Wasserstoff ist, das heißt (2S, 4R)-trans- 2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, gegebenenfalls zusammen mit dessen entsprechendem (2R,4S)-trans- Enantiomeren, das heißt (±)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz desselben.

12. cis-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 9, in welcher R&sup6; Acetyl bedeutet, das heißt (2S, 4S)-cis-2- (2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- acetamidophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, gegebenenfalls zusammen mit dessen entsprechendem (2R,4R)-cis- Enantiomeren, das heißt (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-acetamidophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz desselben.

13. trans-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 9, in welcher R&sup6; Acetyl bedeutet, das heißt (2S, 4R)-trans- 2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- (4-acetamidophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, gegebenenfalls zusammen mit dessen entsprechendem (2R, 4S)-trans- Enantiomeren, das heißt (±)-trans-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-acetamidophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz desselben.

14. Verbindung nach Anspruch 8, in welcher p 1 ist, t 0 ist und R¹ für Methoxy in der 4-Stellung steht.

15. cis-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 14, in welcher R&sup6; Wasserstoff bedeutet, das heißt (2S, 4S)- cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, gegebenenfalls zusammen mit dessen entsprechendem (2R, 4R)-cis- Enantiomeren, das heißt (±)-cis-2-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz desselben.

16. Verbindung nach Anspruch 8, in welcher p 1 ist, t 0 ist und R¹ für Fluor in der 4-Stellung steht.

17. cis-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 16, in welcher R&sup6; Wasserstoff bedeutet, das heißt (2S, 4S)- cis-2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl- 4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

18. Verbindung nach Anspruch 8, in welcher p 0 ist und t 0 ist.

19. cis-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 18, in welcher R&sup6; Wasserstoff bedeutet, das heißt (2S, 4S)- cis-2-(2-Phenylethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

20. Verbindung nach Anspruch 8, in welcher p 2 ist, t 0 ist und ein R¹ für Chlor in der 2-Stellung steht und das andere R¹ Chlor in der 4-Stellung ist.

21. cis-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 20, in welcher R&sup6; Wasserstoff bedeutet, das heißt (2S, 4S)- cis-2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)- methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-dioxolan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

22. cis-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 3, in welcher n 2 ist, p 1 ist, q 0 ist, t 1 ist, R¹ für Chlor in der 4-Stellung steht, R³ sich in der 4-Stellung befindet und -N(R&sup5;)R&sup6; repräsentiert, wobei sowohl R&sup5; als auch R&sup6; Wasserstoff darstellen, und R&sup4; Wasserstoff ist, das heißt (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2- (imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylsulfinyl)methyl- 1,3-dioxolan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

23. Verbindung nach Anspruch 22, in welcher das Isomer am Schwefelatom die S- oder R-Konfiguration aufweist.

24. cis-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 3, in welcher n 2 ist, p 1 ist, g 0 ist, t 2 ist, R¹ Chlor in der 4-Stellung darstellt, R³ sich in der 4-Stellung befindet und -N(R&sup5;)R&sup6; repräsentiert, wobei sowohl R&sup5; als auch R&sup6; Wasserstoff bedeuten, und R&sup4; Wasserstoff ist, das heißt (2S, 4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylsulfonyl)methyl-1,3- dioxolan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, gegebenenfalls zusammen mit dessen entsprechendem (2R, 4R)-cis-Enantiomeren, das heißt (±)- cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl- 4-(4-aminophenylsulfonyl)methyl-1,3-dioxolan, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz desselben.

25. cis-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 3, in welcher n 2 ist, p 1 ist, q 0 ist, t 1 ist, R¹ für Chlor in der 4-Stellung steht, R³ sich in der 4-Stellung befindet und -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff ist und R&sup6; -C(Y)R&sup7; darstellt, wobei R&sup7; Methyl ist und Y für Sauerstoff steht, und R&sup4; Wasserstoff ist, das heißt (2S,4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1- yl)methyl-4-(4-acetamidophenylsulfinyl)methyl-1,3- dioxolan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

26. Verbindung nach Anspruch 25, bei der es sich um das Isomer mit der S- oder R-Konfiguration am Schwefelatom handelt.

27. cis-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 3, in welcher n 2 ist, p 1 ist, q 0 ist, t 0 ist, R¹ für Chlor in der 4-Stellung steht, R³ sich in der 4-Stellung befindet und -N(R&sup5;)R&sup6; darstellt, wobei sowohl R&sup5; als auch R&sup6; Wasserstoff bedeuten, und R&sup4; Methyl ist, das heißt (2S, 4S)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-methylimidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3- dioxolan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, gegebenenfalls zusammen mit dessen entsprechendem (2R, 4R)-cis-Enantiomeren, das heißt (±)- cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(5-methylimidazol-1- yl)methyl-4-(4-aminophenylthio)methyl-1,3-diöxolan,oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz desselben.

28. Verbindung der Formel (I):

worin

n 2 oder 3 ist;

p 0, 1 oder 2 ist;

q 0, 1 oder 2 ist;

X für Sauerstoff steht;

jedes R² unabhängig Halogen oder Niederalkyl darstellt;

R³ Nitro oder -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei

R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert;

R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl oder -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt; oder

R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino repräsentiert; und

29. Verbindung nach Anspruch 28, in welcher der 2-Kohlenstoff des Dioxolan-Ringes die S-Konfiguration aufweist.

30. Verbindung nach Anspruch 29, in welcher n 2 ist, q 0 ist und R&sup4; für Wasserstoff steht.

31. Verbindung nach Anspruch 30, in welcher R³ sich in der 4-Stellung befindet und -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt und R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; repräsentiert, wobei Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R&sup7; für Wasserstoff, Niederalkyl oder -N(R&sup8;)R&sup9; steht, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl ist.

32. Verbindung nach Anspruch 31, in welcher R¹ Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy darstellt.

33. Verbindung nach Anspruch 32, in welcher R&sup5; Wasserstoff ist und R&sup6; Wasserstoff oder -C(Y)R&sup7; bedeutet, wobei Y Sauerstoff darstellt und R&sup7; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert.

34. cis-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 33, in welcher p 1 ist, R¹ Chlor in der 4-Stellung darstellt und R&sup6; Wasserstoff bedeutet, das heißt (2S, 4R)-cis-21-(2- (4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4- aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, gegebenenfalls zusammen mit dessen entsprechendem (2R,4S)-cis- Enantiomeren, das heißt (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-aminophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz desselben.

35. cis-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 33, in welcher p 1 ist, R¹ Chlor in der 4-Stellung darstellt und R&sup6; Acetyl bedeutet, das heißt (2S, 4R)-cis-2-(2-(4- Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-(4-acetamidophenoxy)methyl-1,3-dioxolan, gegebenenfalls zusammen mit dessen entsprechendem (2R,4S)-cis-Enantiomeren, das heißt (±)-cis-2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-2-(imidazol- 1-yl)methyl-4-(4-acetamidophenoxy)methyl-1,3-dioxolan.

36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):

worin

n 2 oder 3 ist;

p 0, 1 oder 2 ist;

q 0, 1 oder 2 ist;

X für Sauerstoff oder S(O)t steht, wobei t 0, 1 oder 2 ist;

jedes R² unabhängig Halogen oder Niederalkyl darstellt;

R³ Nitro oder -N(R&sup5;)R&sup6; bedeutet, wobei

R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl repräsentiert;

R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -NCR&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt; oder

R&sup4; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und worin der Ausdruck "Nieder" 1 bis 4 Kohlenstoffatome bedeutet, als einzelnes Stereoisomer oder als eine Mischung davon; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; mit der Maßgabe, daß wenn X für Sauerstoff steht, R&sup7; nicht Niederalkoxy ist und R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N nicht Pyrrolidino oder Piperidino darstellen, welches Verfahren umfaßt

a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (D):

worin

n 2 oder 3 ist;

p 0, 1 oder 2 ist;

R&sup4; Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet; und

R¹¹ eine Abgangsgruppe repräsentiert; mit einer Verbindung der Formel (E):

worin

q 0, 1 oder 2 ist;

Xa für Sauerstoff oder Schwefel steht;

jedes R² unabhängig Halogen oder Niederalkyl darstellt; und

R³ Nitro oder -N(R&sup5;)R&sup6; ist, wobei

R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet;

R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino bedeuten, wobei das Piperazino gegebenenfalls in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino ist;

um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in welcher X für Sauerstoff oder S(O)t steht, worin t 0 ist, und n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind; oder

(b) die Umsetzung von Imidazol oder eines Imidazols der Formel (Bb):

worin R&sup4; Niederalkyl darstellt und W eine Schutzgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (G):

worin

Za Brom oder Iod bedeutet;

Xa Sauerstoff oder Schwefel darstellt; und

n, p, q, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in welcher X für Sauerstoff oder S(O)t steht, worin t 0, 1 oder 2 ist, und n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind; oder

(c) die Behandlung einer Verbindung der Formel (B)

worin n, p, R¹ und R&sup4; wie oben definiert sind, oder eines einfachen Acetals derselben, mit einer Verbindung der Formel

oder einem Diol der Formel CH&sub2;(OH)CH(OH)CH&sub2;R¹¹ oder einem einfachen Acetal davon, worin R¹¹ für

steht, worin X, R², R³ und q wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden; oder

(d) die Oxidation einer Verbindung der Formel (I), in welcher n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und X für S(O)t steht, wobei t 0 oder 1 ist, mit einem Oxidationsmittel, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in welcher X für -S(O)t steht, worin t gleich 1 (aus t gleich 0) oder 2 (aus t gleich 0 oder 1) ist, und n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind; oder

(e) die Reduktion einer Verbindung der Formel (I), in welcher n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und X für S(O)t steht, wobei t 1 oder 2 ist, mit einem Reduktionsmittel, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in welcher X für S(O)t steht, worin t gleich 1 (aus t gleich 2) oder (aus t gleich 1 oder 2) ist, und n, p, q, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind; oder

(f) die Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in welcher n, p, q, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind, X für Sauerstoff oder S(O)t steht, worin t 0, 1 oder 2 ist, und R³ Amino oder Niedermonoalkylamino darstellt, mit einem Isothiocyanat oder Thiocyansäure, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in welcher t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ für -N(R&sup5;)R&sup6; steht, worin R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt und R&sup6; -C(Y)R&sup7; repräsentiert, worin Y für Schwefel steht und R&sup7; -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; Wasserstoff ist und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl ist; oder

(g) die Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in welcher n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind, X für Sauerstoff oder S(O)t steht, worin t 0, 1 oder 2 ist, und R³ Amino oder Niedermonoalkylamino darstellt, mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxycarbonylisocyanat oder mit einem Isocyanat- Salz oder Cyansäure, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in welcher t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ -N(R&sup5;)R&sup6; darstellt, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup6; -C(Y)R&sup7; repräsentiert, wobei Y für Sauerstoff steht und R&sup7; -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, worin R&sup8; für Wasserstoff steht und R&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl ist; oder

(h) die Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in welcher n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind, X für Sauerstoff oder S(O)t steht, wobei t 0, 1 oder 2 darstellt, und R³ Amino oder Niedermonoalkylamino bedeutet, mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in welcher t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ für -N(R&sup5;)R&sup6; steht, worin R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und R&sup6; Niederalkylsulfonyl oder -C(Y)R&sup7; repräsentiert, wobei Y für Schwefel oder Sauerstoff steht und R&sup7; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder -N(R&sup8;)R&sup9; ist, wobei R&sup8; und R&sup9; unabhängig Niederalkyl darstellen; oder

(i) die Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in welcher n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind, X für Sauerstoff oder S(O))t steht, worin t 0, 1 oder 2 ist, und R³ Amino oder Niedermonoalkylamino darstellt, die mit Phosgen oder Thiophosgen oder deren Vorstufen oder Derivaten behandelt wurde, mit einem Niederdialkylamin, Niederalkylamin oder einem Alkanol, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in welcher t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ für -N(R&sup5;)R&sup6; steht, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R&sup6; -C(Y)R&sup7; repräsentiert, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; Niederalkoxy oder -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei R&sup8; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R&sup9; Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet; oder

(j) die Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in welcher t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind, R³ -N(R&sup5;)R&sup6; darstellt, wobei R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N in der 4-Stellung unsubstituiertes Piperazino bedeuten, mit einem Acylierungsmittel, Isocyanat oder Isocyansäure, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in welcher t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ für -N(R&sup5;)R&sup6; steht, wobei R&sup5; und R&sup6; zusammen mit N das Piperazino, das in der 4-Stellung durch -C(O)R¹&sup0; substituiert ist, bedeuten, wobei R¹&sup0; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Amino darstellt; oder

(k) die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I), in welcher t, n, p, q, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ -N(R&sup5;)R&sup6; darstellt, wobei R&sup5; Wasserstoff ist und R&sup6; -C(Y)R&sup7; bedeutet, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; -N(R&sup8;)R&sup9; repräsentiert, wobei R&sup8; Wasserstoff ist und R&sup9; Niederalkoxycarbonyl darstellt, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in welcher t, n, p, q, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ für -N(R&sup5;)R&sup6; steht, wobei R&sup5; Wasserstoff bedeutet und R&sup6; -C(Y)R&sup7; ist, wobei Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R&sup7; -N(R&sup8;)R&sup9; bedeutet, wobei sowohl R&sup8; als auch R&sup9; Wasserstoff bedeuten; oder

(l) die Reduktion einer Verbindung der Formel (I), in welcher t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ Nitro darstellt, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin t, n, p, q, X, R¹, R² und R&sup4; wie oben definiert sind und R³ für -N(R&sup5;)R&sup6; steht, wobei R&sup5; Wasserstoff ist und R&sup6; Wasserstoff oder -C(Y)R&sup7; bedeutet, wobei Y für Sauerstoff steht und R&sup7; Wasserstoff oder Niederalkyl ist; oder

(m) die Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in welcher t, n, p, q, X, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und Y Sauerstoff bedeutet, mit einem Thiatisierungsmittel, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, in welcher t, n, p, q, X, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und Y Schwefel bedeutet; oder

(n) die Spaltung einer Mischung einer Verbindung der Formel (I), um einzelne Stereoisomere zu erhalten; oder

(o) die Auftrennung einer Mischung einer Verbindung der Formel (I), um die cis- oder trans-Stereoisomeren zu erhalten; oder

(p) die Behandlung der freien Base einer Verbindung der Formel (I) mit einer organischen oder anorganischen Säure, um die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben zu bilden; oder

(q) die Umwandlung eines Salzes einer Verbindung der Formel (I) in ihre freie Base oder ein anderes Salz.