PT99859A - Processo para a preparacao de derivados de 1,3-dioxolano uteis como agentes redutores do teor de colesterol - Google Patents

Description

Âmbito do invento O presente invento diz respeito a deriçados de 1,3-dioxolano úteis no tratamento de mamíferos em estados patológicos caracterizados por uma hipercolesterolemia.

Publicações relacionadas

Sabe-se que o cetoconazole, que é um derivado de dioxolano útil como antibiótico antifúngico, inibe a síntese do colesterol. Cf., por exemplo, Journal ou Lipid Research, vol. 29, pp. 43-51, 1988; The American Journal of Medicine, vol. 80, pp. 616-621, 1986; Eur. J. Clin. Pharmacol.. vol. 29, pp. 241-245, 1985; The Journal of Pharmacoloqv and Experimental Therapeutics. vol. 238, na 3, pp. 905-911, 1986. A actividade fungicida dos enantiómeros individuais de outro derivado de 1,3-dioxolano, o etaconazole, encontra-se descrita em "Pesticide Chemistry, Human Welfare and the Environ-ment" (Química dos Pesticidas, Saúde Pública e Ambiente), Proc. Int. 5th Conar. Pestic. Chem.. vol.l, pp. 303-308, 1983.

Diversos derivados de dioxolano que são úteis como agentes antifúngicos, antibacterianos e antineoplãsticos são descritos nas patentes nos E.U.A. na 4 078 071, concedida a Syntex, na 4 144 346, concedida a Janssen, na 4 359 475, concedida a Syntex, na 4 375 474, concedida a Syntex, ns 4 490 540, concedida a Janssen e na 4 518 607, concedida a Syntex, e na pedido de patente europeia na 0 052 905, depositado por Janssen. A actividade espermicida de determinados derivados 2-(imidazol—1-il)metil—2-(2-feniletil)-4-(fenoximetil)-1,3-dioxo-lano encontra-se descrita em Journal of Androlocv. vol. 8, pp. 230-237, 1987, e em Male Contraception: Advances and Future Prospects (Contracepção masculina: Progressos e Perspectivas Futuras), cap. 25, pp. 271-292, 1985. A actividade antiparasítica de um derivado semelhante encontra-se descrita em Am. J. Trop. Med. Hvct.. vol. 37, na 2, pp. 308-313, 1987.

As informações divulgadas nestas e noutras publicações citadas no âmbito do presente invento foram incorporadas na sua totalidade no presente texto.

Sumário do invento

Num dos seus aspectos, o presente invento diz respeito a um método para o tratamento de um mamífero num estado patológico caracterizado por uma hipercolesterolemia, método esse que se caracteriza por administrar-se a um mamífero necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I,

em que n representa 2 ou 3, p representa 0, 1 ou 2, -5-

q representa 0, 1 ou 2, X representa oxigénio ou S(0)^f em que t representa 0, 1 ou 2, 1 cada um dos grupos R representa, mdependentemente dos outros, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo, 2 cada um dos grupos R representa, mdependentemente dos outros, halo ou alquilo inferior, 3 5 6 R representa nitro ou -N(R )R , em que 5 R representa hidrogénio ou alquilo inferior e 6 · · · · R representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil infe- n rior)sulfonilo ou -C(Y)R , em que

J R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi 8 9 inferior ou -N(R )R , em que

Q R representa hidrogénio ou alquilo inferior e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo, ou 5 6 . ..... R e R , em conjunto com N, representam pirrolidmo, piperi- dino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, estando o piperazino facultativamente substituído na posição 4 com -C(0)R10, em que -6- R10 representa hidrogénio, alquilo inferior,' alcoxi inferior ou amino, e R4 representa hidrogénio ou alquilo inferior, sob a forma de estereómeros isolados ou sob a forma de misturas de estereómeros, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto, o presente invento diz respeito a uma composição farmacêutica útil para o tratamento de um mamífero num estado patológico caracterizado por uma hipercolesterolemia, composição essa que é constituída por uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto da fórmula I atrás definida, sob a forma de um estereõmero isolado ou de uma mistura de estereõme-ros, ou de um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, e por um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto, o presente invento diz respeito a 12 3 4 composto da fórmula I em que n,p,q, R,R,R eR tem os significados atrás mencionados e em que X representa S(O)^., em que t representa 0, 1 ou 2, sob a forma de estereómeros isolados ou de misturas de estereómeros, ou a sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. )

Num outro aspecto, o presente invento diz respeito a 12 4 compostos da fórmula I em que n, p, q, R , R e R tem os signi- 3 ficados atrás mencionados e em que X representa oxigénio e R . 5 6 5 representa nitro ou -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou g alquilo inferior, R representa hidrogénio, alquilo inferior, . . . . 7 (alquil inferior) sulfomlo ou -C(Y)R , em que Y representa 7 oxigénio ou enxofre e R representa hidrogénio, alquilo inferior 8 9 8 · ou -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior 9 e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi -7- • . . 5 6 inferior)carbomlo, ou em que R e R , em conjunto com N, representam morfolino, tiomorfolino ou piperazino, estando o pipera-zino facultativamente substituído na posição 4 com -C(0)R10, em que R10 representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino, sob a forma de estereómeros isolados ou de misturas de estereõmeros, ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Num outro aspecto, o presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos da fórmula I, sob a forma de estereõmeros isolados ou de misturas de estereómeros, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. >

Memória descritiva

Definições

No âmbito da presente memória descritiva e das reivindicações anexas e salvo menção em contrário, os seguintes termos e expressões têm os significados que aqui lhes são atribuídos: ) A expressão "alquilo inferior" designa a um radical monovalente de cadeia linear ou ramificada constituído apenas por carbono e hidrogénio, em que não existe insaturação e em que o número de átomos de carbono está compreendido entre um e quatro, por exemplo metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo, etc. A expressão "alcoxi inferior" designa um radical da fórmula -0R . em que R, representa alquilo inferior tal como foi α α. atrás definido, por exemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metile-toxi, n-butoxi, etc. -8- 0 termo "halo” rdesigna um radical halogéneo, isto é, fluoro, cloro, bromo ou iodo. O termo "amino" designa o radical -NH2. A expressão " (alquil inferior) amino" designa um radical amino, tal como foi atrás definido, substituído com vim radical alquilo inferior, tal como foi atrás definido, por exemplo metilamino, etilamino, n-propilamino, n-butilamino, 2,2-dimetil-amino, etc. A expressão "di(alquil inferior)amino" designa um radical amino, tal como foi atrás definido, substituído com dois radicais alquilo inferior, tal como foi atrás definido, por exemplodimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-n-butil-amino, etc. O termo "acetilo" designa o radical -C(0)CH3· 0 termo "acetamido" designa o radical -NHC(0)CH3. o termo "aminocarbonilamino" designa o radical -nhc(o)nh2·

0 termo "aminotiocarbonilamino" designa o radical -NHC(S)NH2. A expressão "(alquil inferior)sulfonilo" designa um radical da fórmula -S(0)2Rb, em que representa alquilo inferior tal como foi atrás definido, por exemplo metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, 2-metilpro-pilsulfonilo, etc. A expressão "(alcoxi inferior)carbonilo designa o radical da fórmula -C(0)R , em que R representa alcoxi inferior tal como foi atrás definido, por exemplo metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo, n-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, 2-metilpropo-xicarbonilo, etc. A expressão(alcoxi inferior)carbonilamino" designa o radical da fórmula -NHR^, em que R^ representa (alcoxi inferior)-carbonilo tal como foi atrás definido, por exemplo metoxicar-bonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, n-butoxi-carbonilamino, 2-metilpropoxicarbonilamino, etc. A expressão "(alquil inferior)sulfonilamino" designa o radical da fórmula -NHR , em que R representa (alquil inferior)-sulfonilo tal como foi atrás definido, por exemplo metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, 2-metilpropilsulfonilamino, etc. 0 termo "alcanol" designa um hidrocarboneto alifãtico de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono a que está ligado um radical hidroxilo. 0 termo "estereórneros" designa compostos com uma fórmula molecular, uma natureza ou uma sequência de ligações idênticas mas que diferem na disposição espacial dos átomos componentes. 0 termo "enantiómero" designa estereórneros que são especularmente simétricos um do outro. A expressão "grupo dissociado" designa um grupo que pode ser dissociado numa reacção nucleófila, por exemplo halo, tal como bromo, ou ésteres de aril ou alquil sulfonato, por exemplo o éster mesílico ou o éster tosílico. São grupos dissociados preferidos no âmbito do presente invento os ésteres mesílico e tosílico. 0 termo "facultativamente" significa poderem ou não ocorrer o acontecimento ou circunstância subsequentemente descritos e abranger a memória descritiva tanto as situações em que o acontecimento ou circunstância ocorrem como aquelas em que não ocorrem. A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" designa aqueles sais que mantêm a sua eficácia biológica e as propriedades das bases livres de acordo com o presente invento e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Estes sais podem ser preparados a partir quer de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc., quer de ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzõico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfó-nico, etc. 0 termo "mamífero" abrange os seres humanos e todos os animais domésticos e selvagens, incluindo, de uma forma não limitativa, bovinos, equídeos, ovinos, caprinos, canídeos, felinos, etc. 0 termo "hipercolesterolemia" designa a existência de quantidades excessivas de colesterol no sangue. -11 A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" designa aquela quantidade de um composto da fórmula I que, depois de administrada a um mamífero dela necessitado, é suficiente para tratar, na acepção atrás definida, estados patológicos caracteri-zados por uma hipercolesterolemia. A quantidade de um composto da fórmula I que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" variará consoante o composto, o estado patoogico e a sua gravidade e o mamífero sob tratamento, podendo contudo ser determinado de vim modo rotineiro pelos especialistas do assunto com base nos seus conhecimentos e na presente memória descritiva.

Os termos "tratar" ou "tratamento" abrangem, no âmbito do presente invento, o tratamento de um estado patológico num mamífero, em particular um ser humano, caracterizado por uma hipercolesterolemia que consiste em: i) evitar o estado patológico em que se encontra o mamífero, em particular quendo esse mamífero revela uma predisposição para esse estado patológico em que ainda não manifestou encontrar-se na sequência de um diagnóstico; ii) inibir o estado patológico, isto é, interromper o seu desenvolvimento; ou í iii) minorar o estado patológico, isto é, provocar a regressão do estado patológico. 0 rendimento de cada uma das reacções descritas na presente memória é apresentado como percentagem do rendimento teórico. A nomenclatura utilizada na presente memória descritiva é, basicamente, uma forma modificada da nomenclatura da I.U.P.A.C. em que os compostos de acordo com o presente invento são designados derivados de 1,3-dioxolano. As posições nos compostos são numeradas do seguinte modo:

Os compostos da fórmula I têm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos na sua estrutura, nomeadamente os átomos de carbono que se encontram nas posições 2 e 4 do anel dioxolano, podendo consequentemente existir sob a forma de quatro estereóme-ros distintos, em particular sob a forma de dois pares de enantió-meros. os compostos da fórmula I em que X representa S(0)^_, onde t representa 1, têm um centro de assimetria adicional que se situa no átomo de enxofre. Todos estes isómeros, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, se pretendem abrangidos pelo âmbito do presente invento.

No âmbito do presente invento, o termo "mistura", quando usado isoladamente em relação a isómeros dé' compostos da fórmula, abrange as misturas racémicas, não racémicas e diastere-oméricas dos isómeros. 0 par de enantiômeros em que o substituinte do carbono na posição 4 e o substituinte imidazolilmetilo do átomo de carbono na posição 2 se encontram do mesmo lado do plano do anel -13 -13

dioxolano, por exemplo os compostos das seguintes fórmulas Ic e If,

(If)

são aqui designados por enantiõmeros cis dos compostos da fórmula I.

Os enantiómeros em que o substituinte do carbono na posição 4 e o substituinte imidazolilmetilo do átomo de carbono na posição 2 se encontram em lados opostos do plano do anel dioxolano, por exemplo os compostos das seguintes fórmulas Id e Ie, -14- e )

<ld) (ie) )

são aqui designados por enantiómeros trans dos compostos da fórmula I.

Um descritor absoluto, R ou S pode ser ser atribuído aos centros quirálicos nos enantiómeros individuais de acordo com a "Regra de Sequenciação" de Cahn, Ingold e Prelog.

Para efeitos do presente invento, as msituras racémicas dos enantiómeros cis de compostos da fórmula I e os seus intermediários são caracterizados pelo símbolo "(±)" e pela fórmula do -15-

2S-cis-enantiómero isolado. Por exemplo, os compostos da fórmula Ia são misturas racémicas de compostos das fórmulas Ic e If e são aqui caracterizados pelo símbolo " (+)" e pela fórmula Ic (a fórmula do 2S-çis-enantiómero). De modo semelhante, as misturas racémicas dos enantiómeros trans da fórmula I e os seus intermediários são aqui caracterizados pelo símbolo "(±)" e pela fórmula do 2S-trans-enantiómero isolado. Por exemplo, os compostos da fórmula Ib são misturas racémicas de compostos das fórmulas Id e Ie e são aqui caracterizados pelo símbolo "(±)" e pela fórmula Ie (a formula do 2S-trans-enanti6mero). Por exemplo, uma mistura racémica dos enantiómeros cis da fórmula i em que n representa 2, p representa 1, q representa 0, X representa -S(O)., em que t l . 5 representa 0, R representa cloro na posição 4, R representa . 4 .... -NH2 na posição 4 e R representa hidrogénio, e aqui designada por (+)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4- -(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano, enquanto que os enantiõme- ros cis são designados por (2S.4S)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)- -2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano e por (2R,4R)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil- -4-(4-aminofeniltio)metil-1,3-dioxolano.

Deve notar-se que a atribuição de descritores absolutos, R e S, ao átomo de carbono na posição 4 depende do substi-tuinte "X" na fórmula I e não reflecte a configuração cis ou trans.

Os racematos (+¾-cis dos compostos da fórmula I podem ser separados dos correspondentes racematos (±)-trans dos compostos da fórmula I mediante diversos métodos, por exemplo mediante cristalização selectiva ou mediante cromatografia, e/ou pelos métodos aqui descritos. Os enantiómeros individuais de compostos da fórmula I podem ser resolvidos por métodos convencionais conhecidos dos especialistas do assunto, por exemplo mediante cristalização dos sais diastereoméricos dos compostos da fórmula I, ou de intermediários adequados destes, com um ácido opticamen-te activo. Alternativamente, os enantiómeros individuais de compostos da fõrmual I podem ser preparados com o auxílio de reagentes quirálicos, tal como é aqui descrito, ou mediante uma combinação de separação física e de síntese quirãlica.

Utilidade e administração A. Utilidade

Os compostos da fórmula I, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e as composições que os contêm, inibem a síntese do colesterol sendo consequentemente de grande utilidade no tratamento de estados patológicos caracterizados por uma hipercolesterolemia. Em particular, os compostos da fórmula I inibem a síntese do colesterol por intermédio da inibição da 14a-desmetilase de lanosterol, uma enzima citocromo P-450. Determinados compostos da fórmula I, em particular aqueles compostos da fórmula I em que o átomo de carbono na posição 2 do anel dioxolano tem a configuração S, são mais eficazes na inibição da 14a-desmetilase de lanosterol que na inibição de outras enzimas citocromo P-450, em particular daquelas enzimas que contribuem para a degradação do colesterol e para a esteroidogé-nese gonadal e adrenal. Em conformidade, estes compostos são úteis no tratamento de estados patológicos caracterizados por uma hipercolesterolemia, tendo um efeito mínimo sobre as funções fisiológicas das enzimas citocromo P-450 fundamentais. B. Avaliação A capacidade manifestada pelos compostos da fórmula I para inibir eficazmente a síntese do colesterol pode ser determinada por uma variedade de testes in vitro conhecidos dos especialistas do assunto. Cf., por exemplo, Kraemer e outros, J. Pharmacol. and Exp. Ther.. vol. 238, p. 905, 1986. Além disso, a capacidade manifestada por determinados compostos da fórmula I, em particular aqueles compostos da fórmula I em que o átomo de carbono na posição 2 do anel dioxolano tem a configuração s, de serem inibidores mais eficazes da 14a-desmetilase de lanosterol do que de outras enzimas citocromo P-450, por exemplo a 7a-hidro-xilase de colesterol, a 17a/20 liase de progesterona, a HB-hi-droxilase de desoxicorticosterona e a sintase de estrogénio, pode ser determinada, por exemplo, mediante um dos testes descritos por M.J. Bossard e outros em Bioora. Chem.. vol. 17, pp. 385-399, 1989, por J. M. Trzaskos e outros em J. Biol. Chem.. vol. 261, pp. 16937-16942, 1986, por N.B. Myant e outros em J. Lipid Research, vol. 18, pp. 135-153, 1977, P.B. Hylemon e outros em Anal. Biochem.. vol. 175, pp. 219-226, 1988, por S. Nakajin e outros em J. Biol. Chem.. vol. 256, pp. 3871-3876, 1981, por K. Yanagibashi e outros em J. Biol. Chem.. vol. 261, pp. 3556-3562, 1986 ou por E.A. Thompson Jr. e outros em J. Biol. Chem.. vol. 249, pp. 5364-5372, 1974, ou ainda utilizando modificações destes testes. A capacidade manifestada pelos compostos da fórmula I de reduzir eficazmente a quantidade de colesterol no soro sanguíneo também pode ser demonstrada através de testes in vivo bem conhecidos, em particular os testes in vivo que fazem uso de modelos animais consistentes com as vias fisiológicas da síntese e da degradação do colesterol nos seres humanos, cf., por exemplo, o artigo de P.M. Burton e outros em Como. Biochem. e Phvsiol.. vol. 92, p. 667, 1989. 0 soro é recolhido e testado em relação aos níveis de colesterol utilizando, entre outros dispositivos de diagnóstico comercializados, por exemplo, por Sigma Chemical Co. Estes dispositivos baseiam-se geralmente numa modificação do método descrito por C.A. Allain e outros em Clin. Chem.. vol. 20, p. 470, 1974, para determinar os níveis de colesterol no soro sanguíneo. C. Administração geral A administração dos compostos da fórmula I ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sob a forma pura ou sob a forma de uma composição farmacêutica adequada, pode ser efectuada por intermédio de qualquer uma das vias de administração, de aceitação geral, de agentes que servem fins semelhantes. Assim, a administração pode realizar-se, por exemplo, por via oral, nasal, paretérica, tópica, transdérmica ou rectal, sob a forma de formas de dosagem sólidas, semi-sólidas, liofilizadas ou líquidas tais como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de gelatina elásticas moles e duras, pós, soluções, suspensões ou aerossóis, etc., de preferência unitárias a adequadas â administração simples de doses precisas. A composição incluirá um suporte ou excipiente farmacêutico e um composto da fórmula I como o/um agente activo, além de, facultativamente, outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, suportes, adjuvantes, etc.

Em geral, consoante o modo de administração previsto, as composições farmaceuticamente aceitáveis conterão percentagens ponderais, referidas a um excipiente farmacêutico adequado, de (um) composto(s) da fórmula I ou de sais farmaceuticamente aceitáveis deste(s) composto(s) compreendidas entre cerca de 1% e cerca de 99%. De preferência as composições farmaceuticamente aceitáveis conterão percentagens ponderais, referidas a um excipiente farmacêutico adequado, de (um) composto(s) da fórmula I ou de sais farmaceuticamente aceitáveis deste(s) composto(s) compreendidas entre cerca de 5% e cerca de 75%. A via de administração preferida é a via oral, sendo o regime de dosagens diário ajustado ao grau de hipercolesterolemia sob tratamento. Para uma tal administração por via oral, prepara--se uma composição farmaceuticamente aceitável contendo (um) composto(s) da fórmula I ou (um) seu(s) sal/sais farmaceuticamente aceitável/eis mediante a incorporação de qualquer um dos excipientes normalmente utilizados tais como, por exemplo, manitol, lactose, amido, amido pregelatinizado, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, derivados de celulose etérea, glucose, gelatina. sucrose, citrato, propil gaiato, etc., com qualidade farmacêutica. Estas composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações de libertação retardada, etc.

De preferência, estas composições tomam a forma de cápsulas ou comprimidos, podendo, consequentemente, conter também um diluente tal como lactose, sucrose, fosfato dicálcico, etc., um desintegrante tal como croscarmelose sódica ou dericados desta, um lubrificante tal como estearato de magnésio, etc. e um agente de ligação tal como amido, goma de acácia, polivinilpirro-lidona, gelatina, derivados de celulose eerea, etc.

Os compostos da fórmula I também podem ser formulados como supositórios contendo, por exemplo, uma quantidade de ingrediente activo compreendida entre cerca de 0,5% e cerca de 50% distribuída num suporte que se dissolve lentamente no interior do corpo, por exemplo, polioxietileno glicóis e polietileno glicóis (PEG), por exemplo PEG 1000 (96%) e PEG 4000 (4%).

As composições líquidas farmaceuticamente administráveis podem ser preparadas, por exemplo, mediante dissolução, dispersão, etc., de (um) composto(s) da fórmula I entre cerca de 0,5% a e cerca de 20%) ou de (um) seu(s) sal/sais farmaceut icamente aceitável/eis e de adjuvantes farmacêuticos facultativos num suporte tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol, etc., a fim de obter--se uma solução ou suspensão.

Se desejado, uma composição farmacêutica de acordo com o presente invento pode conter também quantidades mínimas de substâncias auxiliares tais como agentes molhantes ou emulsionan-tes, agentes tampão, antioxidantes, etc., tais como, por exemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanol-amina, hidroxitolueno butilado, etc.

Os métodos actuais para a preparação destas formas de dosagem são métodos conhecidos ou de fácil dedução pelos especialistas do assunto; cf., por exemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences”, 18^ edição, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvâ-nia, E.U.A., 1990. A composição a ser administrada conterá, em qualquer um dos casos, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (um) composto(s) da fórmula I ou de (um) sal/sais farmaceutica-mente aceitável/eis deste(s) composto(s), para alívio da hiperco-lesterolemia quando administrada em conformidade com os ensinamentos do presente invento.

Em geral, os compostos da fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados em quantidades terapeuticamençte eficazes que variarão consoante o paciente e o estado patológico caracterizado por uma hipercolesterolemia a ser tratado. Tipicamente, uma dose diária terapeuticamente eficaz está compreendida entre 0,14 mg e cerca de 14,3 mg/(kg de peso corporal) de um composto da fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência entre cerca de 0,7 mg e cerca de 10 mg/(kg de peso corporal) e, com maior preferência, entre cerca de 1,4 mg e cerca de 7,2 mg/(kg de peso corporal). Por 21 21

exemplo, no caso de a administração ser a uma pessoa que pese 70 kg, a dose do composto da fórmula I ou de um seu sal farmaceutica-mente aceitável estaria compreendida entre cerca de 10 mg e cerca de 1,0 g por dia, de preferência entre cerca de 50 mg e cerca de 700 mg por dia e, com maior preferência, entre cerca de 100 mg e cerca de 500 mg por dia.

Formas de execucão preferidas

Uma das formas de execução preferidas do presente.. invento diz respeito a compostos da fórmula I,

(I) em que n representa 2 ou 3, p representa 0, 1 ou 2, q representa 0, 1 ou 2, X representa oxigénio ou S(0)t, em que t representa 0, 1 ou 2, -22- ι cada um dos grupos R representa, independentemehte dos outros, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo, 2 cada um dos grupos R representa, mdependentemente dos outros, halo ou alquilo inferior, 3 . 5 6 R representa nitro ou -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior e g R representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil infe-rior)sulfonilo ou -C(Y)R , em que Y representa oxigénio ou enxofre e R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi 8 9 inferior ou -N(R )R , em que q R representa hidrogénio ou alquilo inferior e 9 R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo, ou

R1 2 e R6, em conjunto com N, representam pirrolidino, piperi-dino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, estando o piperazino facultativamente substituído na posição 4 com -C(0)R^, em que R10 representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino, e 1 2 R representa hidrogénio ou alquilo inferior, sob a forma de estereómeros isolados ou sob a forma de misturas de estereómeros, bem como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Num subgrupo preferido destes compostos o átomo de carbono na posição 2 do anel dioxolano tem a configuração S. Numa classe preferida destes compostos n representa 2, q representa 0 4 e R representa hidrogénio. Uma subclasse preferida destes compostos é aquela em que R se encontra na posição 4 e represen-5 6 5 ta -N(R ) R , em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior g e R representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior) sulfonilo ou -C(Y)R7, em que Y representa oxigénio ou 7 enxofre e R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi 8 9 8 inferior ou -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo . . 9 inferior e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo.

Num grupo preferido destes compostos, R^ representa cloro, fluoro, metilo ou metoxi. Num subgrupo preferido destes compostos, R^ representa hidrogénio e R® representa hidrogénio ou -C(Y)R , em que Y representa oxigénio e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior. Os compostos sobretudo preferidos no âmbito deste subgrupo são aqueles em que t representa 0 e R1 representa cloro na posição 4. Os compostos sobretu- g do preferidos são os enantiómeros cis em que R representa hidrogénio ou acetilo.

Uma outra forma de execução preferida do presente invento diz respeito a compostos da fórmula I, -24

(D em que n representa 2 ou 3, p representa 0,1 ou 2, q representa 0, 1 ou 2, X representa oxigénio, cada um dos grupos R1 representa, independentemente dos outros, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo, 2 cada um dos grupos R representa, independentemente dos outros, halo ou alquilo inferior, 3 5 6 R representa nitro ou -N(R )R , em que 5 . . R representa hidrogénio ou alquilo inferior e 6 R representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil infe- . . 7 nor) sulfonilo ou -C(Y)R , em que Y representa oxigénio ou enxofre e 7 R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi

D Q inferior ou -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior e 9 ... R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo, ou 5 6 R e R , em conjunto com N, representam morfolino, tiomorfo-lino ou piperazino, estando o piperazino facultativamente substituído na posição 4 com -C(0)R10, em que 10 R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino, e 4 R representa hidrogénio ou alquilo inferior, sob a forma de estereómeros isolados ou sob a forma de misturas de estereómeros, bem como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um subgrupo preferido destes compostos é aquele em que o átomo de carbono na posição 2 do anel dioxolano tem a configuração S. Uma classe preferida destes compostos é aquela em que n representa 2, q representa 0 e R4 representa hidrogénio. Uma . 3

subclasse preferida destes compostos é aquela subclasse em que R se encontra na posição 4 e representa -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior e R6 representa hidrogénio, . . 7

alquilo inferior, (alquil inferior)sulfonilo ou -C(Y)R , em.que Y 7 representa oxigénio ou enxofre e R representa hidrogénio, 8 9 8 alquilo inferior ou -N (R )R , em que R representa hidrogénio ou

9 alquilo inferior e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo.

Num grupo preferido destes compostos, R1 representa cloro, fluoro, metilo ou metoxi. Num subgrupo preferido destes compostos, R5 representa hidrogénio e R6 representa hidrogénio ou 7 7 -C(Y)R , em que Y representa oxigénio e R representa hidrogénio ou alquilo inferior. Os compostos sobretudo preferidos no âmbito i deste subgrupo são aqueles em que R representa cloro na posição 4. Os compostos sobretudo preferidos são os enantiómeros cis g individuais em que R representa hidrogénio ou acetilo.

Presentemente, os compostos sobretudo preferidos no âmbito do presente invento são os seguintes: (2S,4S)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano e (2£3,4S) -çis-2- (2- (4-clorofenil) etil-2- (imidazol-l-il) metil— 4-(4-acetamidofeniltio)metil-l,3-dioxolano ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.

Preparação dos compostos da fórmula I

Os compostos da fórmula I são compostos de uma das fórmulas Ia, Ib, Ic, Id, Ie e If e são preparados pelos seguintes procedimentos: A.

Preparação dos compostos da fórmula A em que n representa 2 4 ou 3 e R representa hidrogénio -27-

Os compostos da fórmula A são usados na preparação dos compostos da fórmual I. Os compostos da fórmula A em que n representa 2 ou 3 e R4 representa hidrogénio são preparados do modo indicado no seguinte Esquema de Reacção 1, em que n representa 2 ou 3, m representa 1 ou 2, p representa 0, l ou 2, cada um dos radicais R^· representa, independentemente dos outros, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo, R4 representa hidrogénio e cada um dos radicais z representa, independentemente dos outros, cloro, bromo ou iodo:

ESQUEMA DE REACCÃO 1 1.

(Aa)

(Ab)

(Ab)

(CH^^MgZ (Ac)

(CH.) -CH=CH„ Zn 2 (Ad) 3. (Ad)

(Ae) )

(Ae) + HN^N W

, . · (CH.) -Ç-CH -N N 2 n h y=j

OH (A) O imidazole e os compostos da fórmula Aa estão comercializados, por exemplo por Aldrich Chemical Co., ou podem ser facilmente preparados por métodos conhecidos dos especialistas do assunto, por exemplo, mediante redução do ácido fenilacético apropriado.

Os compostos da fórmula Aa são tratados com um agente de halogenação, por exemplo com N-bromosuccinimida e trifenilfos-fina, sob condições anidras, por exemplo em tetrahidrofurano anidro a baixa temperatura, a fim de obter-se compostos da fórmula Ab. Os reagentes de Grignard da fórmula Ac são então preparados sob as condições usuais, isto é, em solventes etéreos anidros e a temperaturas compreendidas entre cerca de -20°C e cerca de 50°c, de preferência entre cerca de 0°C e cerca de 20°C. Os reagentes de Grignard são então tratados com um haleto de alilo, por exemplo brometo de alilo, a fim de obter-se os alque-nos da fórmula Ad. A epoxidação destes compostos é realizada mediante o tratamento com um perácido, por exemplo ácido peracé-tico, num solvente aprõtico, por exemplo em diclorometano, à temperatura de refluxo, a fim de obter-se compostos da fórmula Ae. A preparação de compostos da fórmula A em que n representa 2 ou 3 e R4 representa hidrogénio é realizada por abertura de um terminal epóxido da fórmula Ae com imidazole. Esta reacção é geralmente efectuada com o auxilio de pelo menos uma mole, e de preferência com um excesso, de imidazole em relação ao epóxido. A reacção pode ser realizada quer na ausência de solvente quer, de preferência, num solvente orgânico inerte, por exemplo um solvente tal como dimetilformamida, hexametilfosforamida, acetonitrilo, etc. A abertura do epóxido é realizada de preferência com o auxílio de um sal metálico (de preferência um sal de metal alcalino) de imidazole, por exemplo o sal de sõdi de imidazole, usado cataliticamente na presença de base isenta de imidazole como fonte de protões. Um solvente preferido é a dimetilformami-da. A temperatura normalmente empregada na abertura de um tal epõxido está compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 100°C, de preferência entre cerca de 20°C e cerca de 85°C. B. Preparação de compostos da fórmual B em que R representa alquilo inferior 4 os compostos da fórmula B em que R representa alquilo inferior são usados na preparação de compostos da fórmula I e são preparados do modo descrito no seguinte Esquema de Reacção 2, em que n representa 2 ou 3, p representa 0, 1 ou 2, cada um dos radicais Rx representa, independentemente dos outros, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo, representa alquilo inferior, w representa um grupo protector volumoso, por exemplo trifenilmetilo, e Z representa cloro, bromo ou iodo:

ESQUEMA DE REACCÃO 2

1. N NH

N N-W J >

R

R (Ba) (Bb) 2. (Bb) + (R1)

0 (CH2)n-C-CH2-Z (Bc) (Bd) 3. (Bd) "z’ 0

(CH0) —C—CH0—N ) (R ). A_/ 2 n 2

>=J (B)

Os imidazoles da fórmula ba em que R4 representa alquilo inferior estão comercializados, por exemplo por Aldrich Chemical Co. ou podem ser facilmente preparados por métodos conhecidos dos especialistas do assunto.

Os compostos da fórmula Bc podem ser preparados, por exemplo, pelos métodos descritos na patente nos E.U.A. ns 4 375 474 ou pelos métodos conhecidos dos especialistas do assunto, por exemplo, mediante a oxidação do correspondente álcool com, por exemplo, reagente de Jones. (Os correspondentes alcoóis podem ser preparados pelos métodos descritos em J. Med. Chem.. vol. 21, p. 840, 1978, e em J. Amer. Chem. Soc.. vol. 52, p. 1164, 1930.) 4

Em geral, os compostos da fórmula B em que R representa alquilo inferior são preparados primeiro mediante o tratamento de um imidazole da fórmula Ba, em que R4 representa alquilo inferior, com um agente protector de azoto volumoso adequado, por exemplo com cloreto de trifenilmetilo, num solvente aprótico, de preferência dimetilformamida, a fim de obter-se compostos da fórmula Bb. Os compostos da fórmula Bc são então tratados com os compostos da fórmula Bb num solvente orgânico inerte, tal como acetonitrilo ou dimetilformamida, a fim de obter-se um sal de imidazólio intermediário Bd que é depois hidrolisado in situ ou num passo separado a fim de obter-se os compostos da fórmula B. C. Preparação de compostos das fórmula Ia e Ib

Um composto da fórmula Ia é uma mistura racémica de enantiómeros cis de um composto da fórmula I, em que n representa 2 ou 3, p representa 0, 1 ou 2, q representa 0, 1 ou 2, X representa oxigénio ou S(0)., em que t representa 0, cada um dos 1 ^ radicais R representa, independentemente dos outros, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo, cada um dos radicais R representa, independentemente dos outros halo ou alquilo inferior, R representa nitro ou -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior, R6 representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior)sulfonilo ou -C(Y)R7, em . ^ . 7 que Y representa oxigénio ou enxofre e R representa hidrogénio, qq 8 alquilo inferior, alcoxi inferior ou -N(R )R , em que R repre-

Q senta hidrogénio ou alquilo inferior e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo, ou R5 e R6, em conjunto com N, representam pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino ou piperazini, estando o piperazino facultativamente substituído na posição 4 com -C(0)R10, em que R10 representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino, e R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior.

Um composto da fórmula Ib é a correspondente mistura racémica de enantiômeros trans.

Os compostos das fórmulas la e Ib são preparados do modo indicado no seguinte Esquema de Reacção 3, em que n, p, q, 1 2 3 4 . R , R , R e R têm os significados atrás indicados, X represen- 11 . a ta oxigénio ou enxofre e R representa um grupo dissociado: ESQUEMA DE REACCÃO 3

rs 11 0 0 jg^cvr^cvN(R )_ >

‘ N (±)-cís (Da) 3. (D) / \ ku 00 ^ I—» ' . ? (r1). f+l-trans (Db) ESQUEMA DE REACCÃO (continuação)

(±)—trans (Ib) -36-

Os compostos da fórmula A em que n representa 2 ou 3 e 4 R representa hidrogénio podem ser preparados de acordo com os métodos descritos nas patentes nos E.U.A. ns 4 518 607 e na 4 078 071 concedidas a Syntex ou pelos métodos descritos em J. Med. Chem. Soc.. vol. 21, p. 840, 1978 e J. Amer. Chem Soc.. vol. 52, p. 1164, 1930 ou ainda pelo método descrito na Secção A precedente. Os compostos da fórmula B em que n representa 2 ou 3 e R representa alquilo inferior podem ser alternativamente preparados por métodos conhecidos dos especialistas do assunto ou pelos métodos descritos na Secção B adiante apresentada.

Os fenóis e tiofenóis da fórmula E estão comercializados, por exemplo por Aldrich Chemical Co., ou podem ser facilmente preparados por métodos conhecidos dos especialistas do assunto, por exemplo pelos métodos descritos em Coll. Czech. Chem. Commun.. vol. 6, ns 211, 1934, em J. Amer. Chem. Soc., vol. 75, p. 5281, 1953, em Orq Prep. Procedures. vol. 46, pp. 237-40, 1952, ou em Coll. Czech. Chem. Commun.. vol. 51, pp. 937-947, 1986. os tiofenóis também podem ser preparados, por exemplo, a partir dos apropriados fenóis substituídos pelo método descrito em J. Orq. Chem.. vol. 31, p. 3980, 1966, isto é, mediante a pirólise do tionacarbamato e a hidrólise do resultante tiolcar- bamato. Alternativamente, os fenóis e tiofenóis da fórmula E em 3 5 6 5 que R representa -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou g alquilo inferior e R representa (alquil inferior)sulfonilo ou 7 7 -C/Y)R , em que Y representa oxigênbio ou enxofre e R representa i · · 8 9 hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou . -N(R )R , em 8 9 que R representa hidrogénio ou alquilo inferior e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo, podem ser preparados de modo semelhante ao descrito adiante para os compostos das fórmula Ia e Ib a partir dos correspondentes e . . 3

facultativamente O-protegidos compostos da fórmula E em que R 5 6 5 . representa -N (R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo 37- 37-

g inferior e R representa hidrogénio, e mediante a subsequente libertação do grupo -OH ou -SH livre, se apropriado.

Em geral, os compostos das fórmulas Ia e Ib são preparados primeiro mediante a oxidação de um álcool da fórmula A, por exemplo pelo método de Swern com o auxilio de dimetil sulfóxido activado por cloreto de oxalilo, por exemplo, a fim de obter-se a 4 cetona da fórmula B em que R representa hidrogénio (cf., por exemplo, a patente nos E.U.A. n^ 4 375 474 concedida a Syntex e J. Ora. Chem.. vol. 44, ns 23, p. 4148). Alternativamente, os compostos da fórmula B em que R^ representa alquilo inferior podem ser preparados pelo método descrito adiante na Secção B.

Os compostos da fórmula B ou os seus sais são em seguida cetalizados a fim de formarem um composto da fórmula C mediante o tratamento com glicerol na presença de concentrações de um ácido ou de um ácido de Lewis compreendidas entre 1,02 equivalentes molares e 2,0 equivalentes molares, por exemplo de ácido p-toluenossulfónico, ácido perclórico, ácido sulfúrico fumegante, trifluoreto de boro, cloreto de zinco, etc. Um ácido sulfónico, em particular o ácido p-toluenossulfónico é o preferido. Quando é usado um sal de um composto da fórmula B só é necessária uma quantidade catalítica do ácido de Lewis. A reacção é geralmente realizada com 1 a 10 moles, de preferência com 1 a 5 moles de glicerol por cada mole do composto da fórmula B. A água â preferencialmente removida sob a forma de azeotropo com um solvente, por exemplo com um hidrocarboneto tal como ciclohexano ou com um hidrocarboneto aromático tal como benzeno ou tolueno, a uma temperatura suficiente para viabilizar uma tal remoção azeotrópica, por exemplo entre cerca de 75°C e cerca de 150°C.

Os compostos da fórmula B também podem ser cetalizados a fim de obter-se compostos da fórmula C mediante a reacção com -38- -38-

glicerol numa proporção molar de cerca de 1:1, num excesso de um álcool simples, por exemplo metanol, etanol, n-butanol ou álcool benzílico, na presença de uma quantidade apropriada (tal como atrás se descreveu) de um ácido ou de um ácido de Lewis, por exemplo ácido p-toluenossulfónico, trifluoreto de boro, cloreto de estanho (IV), etc, a dim de obter-se compostos da fórmula C.

Os compostos da fórmula c também podem ser preparados por outros métodos conhecidos dos especialistas da técnica, tais como por permuta com o cetal de uma cetona de baixo ponto de ebulição.

Oos compostos da fórmula C são então convertidos no haleto ou éster sulfonato mediante processos bem conhecidos dos especialistas da técnica. Por exemplo, o composto pode ser halogenado com o auxílio de um agente de halogenação tal como o cloreto de tiolino ou o brometo de tionilo, quer isoladamente quer num solvente orgânico inerte tal como o diclorometano ou o cloroféormio, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°c e cerca de 80°C, de preferência a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 80°C. A reacção de halogenação pode ser realizada na presença de um equivalente molar ou um excesso de uma base, por exemplo de piridina, se desejado. Os procedimentos alternativos de halogenação incluem, por exemplo, a utilização de trifenilfosfina quer com tetracloreto de carbono ou com tetrabrometo de carbono quer com N-cloro- ou N-bromo-succini-mida. Os ésteres sulfonato podem ser preparados pelo procedimento padrão de tratamento de vim álcool com uma quantidade pelo menos estequiométrica a um excesso de cerca de 100% (de preferência com um escesso de 10% a um excesso de 20%) de, por exemplo, cloreto de mesilo ou cloreto de tosilo, de preferência cloreto de mesilo, na presença de uma base, por exemplo piridina ou trietilamina, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de -39-

50°C/ de preferência entre cerca de 0°C e cerca de 20°C/ a fim de obter-se compostos da fórmula D.

Os compostos da fórmula D são então separados nos compostos da fórmula Da que são misturas racémicas de enantióme-ros cis de compostos da fórmula D e nos compostos da fórmula Db que são misturas racémicas dos enantiómeros trans de compostos da fórmula D. Esta separação é realizada mediante, por exemplo, cristalização fraccionada ou cromatografia em coluna.

Alternativamente, os compostos da fórmula C podem ser esterifiçados mediante o tratamento com um haleto de acilo, por exemplo cloreto de benzoí ou cloreto de 4-fenilbenzoílo. Os compostos resultantes podem ser então separados nas misturas racémicas de enantiómerios cis e trans individuais que podem ser em seguida hidrolisadas a fim de obter-se o álcool correspondente mediante, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino m metanol aquoso ou em dioxano. Os alcoóis resultantes podem ser então tratados quer com cloreto de mesilo quer com cloreto de tosilo, tal como atrás se descreveu, a fim de obter-se os compostos apropriados das fórmulas Da e Db.

Os compostos das fórmulas da e Db são então obrigados a reagir com um composto da fórmual E, facultativamente na presença de uma base, ou com um sal de um composto da fórmula E a fim de formarem os correspondentes compostos das fórmulas Ia e Ib. Os sais metálicos de um composto da fórmula E em que X representa enxofre podem ser preparados, por exemplo, mediante o tratamento do composto com bases adequadas, tais como carbonatos, hidróxidos ou alcóxidos de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, na presença de um solvente tal como acetona ou metanol, ou usando um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio num solvente inerte. 0 sal de um composto da fórmula E em que Xa representa oxigénio pode ser preparado mediante o tratamento do composto com uma base, por exemplo um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio, na presença de um solvente tal como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano, etc.

Alternativamente, os compostos das fórmulas Da e Db podem ser obrigados a reagir com um composto da fórmula E sob condições de transferência de fase, por exemplo numa mistura de um solvente orgânico inerte tal como um hidrocarboneto clorinado (por exemplo cloreto de metileno) e de uma base aquosa tal como um hidróxido de metal alcalino aquoso (por exemplo hidróxido de sódio) na presença de sal de amónio ou fosfónio quaternário tal como um sal de tetrabutilamónio a fim de obter-se os correspondentes compostos das fórmulas Ia e Ib.

Alternativamente, os compostos das fórmulas Ia e Ib podem ser preparados primeiro mediante a cetalização de uma α-halo cetona da fórmula Bc sob condições de reacção semelhantes às atrás descritas para a preparação de compostos da fórmula C mas utilizando apenas uma quantidade catalítica do ácido, por exemplo entre cerca de 0,01 equivalentes molares e cerca de 0,2 equivalentes molares. Os alcoóis resultantes podem ser depois convertidos nos haletos ou sulfonatos tal como atrás se descreveu. Os compostos resultantes podem ser então tratados com um fenol ou tiofenol da fórmula E na presença de uma base ou com um seu sal, tal como um seu sal de metal alcalino, num solvente orgânico inerte tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetona, metanol, etc., a uma temperatura compreendida entre 20°C e 120°C a fim de obter-se compostos da seguinte fórmula G, -41- -41-

12 3 em que n, p, q, R , R e R têm os significados atrás indicados para os compostos das fórmulas Ia ou Ib, X& representa oxigénio ou enxofre e 2 representa bromo ou iodo. Estes compostos podem α ser separados por métodos convencionais nas misturas racémicas dos enantiómeros cis ou trans individuais. Estes compostos podem então ser tratados com imidazole ou com um composto da fórmula Bb ou com um seu sal, de preferência um seu sal de metal alcalino, por exemplo o sal de sódio de imidazole, num solvente orgânico inerte tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, etc., a uma temperatura compreendida entre 20°C e 165°C, facultativamente na presença de um iodeto de metal alcalino tal como iodeto de sódio ou de potássio, a fim de obter-se compostos das fórmulas Ia e Ib. Esta alquilação do imidazole seria geralmente realizada com uma quantidade de imidazole compreendida entre 1 e 5 moles e/ou com uma quantidade de sal metálico compreendida entre 1 e 2 moles por cada mole do composto de partida. 3

Os compostos das fórmulas la e Ib em que R representa 5 6 5 -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior e 6 7 7 R representa -C(Y)R em que Y representa enxofre e R representa 8 9 8 9 -N(R )R , em que R representa hidrogénio e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo, por 3 exemplo em que R representa ammotiocarbonilamino, podem ser preparados a partir de compostos das fórmulas Ia ou Ib em que R3 representa amino ou mono(alquil inferior)amino mediante a reacção com um isotiocianato de (alquil inferior) ou (alcoxi inferior)car-bonilo ou com um isotiocianato de metal alcalino, de preferência na presença de uma base tal como trietilamina, num solvente adequado tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, cloreto de metileno, etc. 3

Os compostos das fórmulas Ia e Ib em que R representa 5 6 5 -N(R ) R , em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior e 6 7 7 R representa -C(Y)R em que Y representa enxofre e R representa 8 9 8 9 -N(R )R , em que R representa hidrogénio e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo, por exemplo em que R representa aminotiocarbonilamino, podem ser . „ 3

preparados a partir de compostos das formulas Ia ou Ib em que R representa amino ou mono(alquil inferior)amino mediante a reacção com um isocianato de (alquil inferior) ou (alcoxi inferior)carbonilo ou com um isocianato de metal alcalino, por exemplo isocianato de potássio, de preferência na presença de uma base tal como trietilamina, num solvente adequado tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, cloreto de metileno, etc. A reacção precedente pode ser realizada de acordo com metodologias cohecidas, por exemplo mediante a agitação conjunta dos reagentes, de preferência sob aquecimento, num apropriado solvente inerte no que diz respeito à reacção, por exemplo em 1,4-dioxano, facultativamente na presença de uma base tal como trietilamina. Também pode ser apropriada a utilização de um cianato de metal alcalino apropriado em meio aquoso, sendo o ácido livre libertado mediante a adição a àquele de um ácido adequado, por exemplo ácido acético. -43- -43-

3

Os compostos das fórmulas Ia e Ib em que R representa 5 6 5 6

-N (R ) R em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior e R

representa (alquil inferior)sulfonilo ou -C(Y)R , em que Y 7 representa enxofre ou oxigénio e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior, por exemplo em que R3 representa (alquil inferior)sulfonilamino, podem ser preparados mediante a acilação ou a sulfonilação da amina de uma das fórmulas Ia ou Ib apropriadas com um agente de acilação ou de sulfonilação apropriado segundo procedimentos de N-acilação ou de N-sulfonilação convencionais. São agentes de acilação ou de sulfonilação adequados, entre outros, os haletos ou anidridos de acilo ou os haletos de sulfonilo derivados dos correspondentes ácidos carboxílico, tiocarboxílico ou sulfónico apropriados, incluindo o anidrido fórmico-acético no caso de ser desejada a formilação. Para se preparar compostos em que R representa 3 alcoxi inferior, isto é, em que R representa (alcoxi inferior)-carbonilamino ou (alcoxi inferior)(tiocarbonil)amino, pode usar-se carbono-halidatos apropriados, de preferência carbonoclo-ridatos, tais como cloroformiato de metilo ou (tiocarbonil)cloreto de etilo.

Alternativamente, os compostos das fórmulas Ia e Ib em que Y representa enxofre podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos em que Y representa oxigénio mediante o tratamento com um agente de tiação tal como P4S10 ou ° reagente de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil) -1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto). 3

Os compostos das formulas Ia e Ib em que R representa 5 6 5 -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior e 6 7 R representa -C(Y)R , em que Y representa oxigénio ou enxofre e 7 8 9 8 9 R representa -N(R )R , em que R e R representam, -44-

índependentemente um do outro, alquilo inferior, podem ser . 3 preparados a partir de compostos em que R representa amino ou mono(alquil inferior)amino mediante a acilação com um haleto de dialquilcarbamoílo ou um haleto de dialquiltiocarbamoílo num solvente orgânico inerte tal como THF, CH2C12, etc., facultativamente na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina.

Alternativamente, os compostos das fórmulas Ia ou Ib em 3 5 6 5 que R representa -N (R ) R , em que R representa hidrogénio ou 6 7 alquilo inferior e R representa -C(Y)R , em que Y representa 7 8 9 oxigénio ou enxofre e R representa alcoxi inferior ou -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior e R representa alquilo inferior podem ser preparados a partir de compostos das fórmulas Ia e Ib em que R representa amino ou mono(alquil inferior)amino, que foram tratados com fosgénio ou com tiofosgé-nio ou com um seu precursor (por exemplo trifosgénio) ou um seu derivado reactivo (por exemplo 1,1-carbonildi-imidazole) e a subsequente reacção com uma di(alquil inferior)amina, (alquil inferior)amina ou alcanol. 3

Os compostos das formulas Ia e Ib em que R representa -N(R5)R6, em que R^ e R6, em conjunto com N, representam pipera- zino, estando o piperazino substituído na posição 4 com -C(0)R10, 10 . ... em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino, podem ser preparados pelos procedimentos atrás descritos a partir dos correspondentes compostos piperazino não substituído. - 3

Os compostos das formulas Ia e Ib em que R representa amino também podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos Ia e Ib em que r representa nitro mediante a redução com o auxílio de um catalisador de hidrogenação tal como paládio sobre carbono ou hidrogénio gasoso ou quelquer um dos agentes redutores conhecidos dos especialistas do assunto, tais como zinco em ácido acético, boro-hidreto de sódio com sais de metais de transição ou sais ferrosos, etc.

Alternativamente, a redução de um composto nitro das fórmulas Ia ou Ib na presença de lua anidrido ácido, por exemplo zinco em (ácido acético)/(anidrido acético) dá origem a compostos 3 5 6 5

das fórmulas Ia ou Ib em que R representa -N(R )R , em que R representa hidrogénio e R representa hidrogénio ou alquilo inferior.

Os compostos das fórmulas Ia ou Ib em que X representa enxofre podem ser novamente oxidados a fim de obter-se os correspondentes compostos sulfinilo e sulfonilo da fórmula I. São agentes de oxidação apropriados, por exemplo, os periodatos e peróxidos de metal alcalino tais como o peróxido de hidrogénio. O agente de oxidação preferido é o ácido m-cloroperbenzóico. D. Preparação de compostos das fórmulas Ic, Id, Ie e If

Os compostos das fórmulas Ic, Id, Ie e If são estereóme· ros individuais de compostos da fórmula I em que n representa 2 ou 3, p representa 0, 1 ou 2, q representa 0, 1 ou 2, X representa oxigénio ou S(0)., em que t representa 0, cada um dos radicais 1 ^ R representa, independentemente dos outros, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo, cada um dos radi- cais R representa, independentemente dos outros, halo ou alquilo 3 5 6 5 inferior, R representa nitro ou -N(R )R , em que R representa g hidrogénio ou alquilo inferior, R representa hidrogénio, alquilo 7 inferior, (alquil inferior)sulfonilo ou -C(Y)R , em que Y repre- 8 9 senta oxigénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo, ou R5 -46- -46-

6 · « · ' e R , em conjunto com N, representam pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, podendo o piperazino estar substituído na posição 4 com -C(0)R10, em que R10 representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino, e R4 representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou de sais farmaceuti-camente aceitáveis destes compostos.

Os compostos da fórmula Ic são (2S)-cis-enantiómeros; os compostos da fórmula Id são (2R)-trans-enantiómeros; os compostos da fórmula Ie são (2S)-trans-enantiómeros e os compostos da fórmula If são (2R)-cis-enantiómeros. Estes compostos são preparados do modo indicado nos seguintes Esquemas de Reacção 4a e 4b, em que n, p, q, R , R , R e R têm os significados atrás indicados, X& representa oxigénio ou enxofre e representa um grupo dissociado: -47- -47- (R1) 1.

r-r (B) + 0 0 X

R 11 ESOUEMA DE REACCÃO 4a l—Xr11 0 0 ch2 çh2-/% (Dc) (Fa) (R1)

CH

(2R)-trans (Dd) (R2). > ÇjU' 2. [(Dc) ##(Dd)] + (E) (R ).

C2S)-cis (Ic) ‘-y'

(Id) ESQUEMA DE REACCÃO 4b 1. (B) + 0 0

X (Fb)

r> (2R)-çis (Df)

(Ie) 3’Λ 2- [(De) flfò (Df)] + (E)

(If) -49-

11

Os compostos das formulas Fa e Fb em que R representa um grupo dissociado, por exemplo tosilato de S-solcetal e tosila-to de R-solcetal, respectivamente, estão comercializados, por exemplo por Aldrixh Chemical Co., por Fluka ou por Internatinal Bio-Synthetics (IBIS) ou podem ser preparados por métodos conhecidos dos especialistas do assunto. Os compostos da fórmula B são preparados do modo atrás descrito nas Secções B e C.

Tal como é demonstrado pelo precedente Esquema de Reacção 4a, os compostos das fórmulas Ic e Id são preparados primeiro mediante o tratamento de compostos da fórmula B com compostos da fórmula Fa. Esta reacção é geralmente efectuada sob condições anidras e usando uma quantidade de composto da fórmula Fa compreendida entre 1 e 10 mole, de preferência entre cerca de 1 e cerca de 5 mole, por cada mole do composto da fórmula B. A reacção é iniciada com a lenta adição de uma mistura anidra de um composto da fórmula Fa e de um álcool simples, por exemplo metanol, etanol ou n-butanol, num solvente inerte, por exemplo benzeno ou tolueno, a uma mistura anidra de um composto da fórmula B e de um ácido orgânico, por exemplo o ácido p-toluenos-sulfónico, num solvente inerte. A mistura de reacção resultante é aquecida até à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante cerca de 6 a 10 horas, de preferência durante cerca de 6 a 7 horas, sob remoção azeotrópica de água. O produto em bruto resultante é então submetido a técnicas convencionais de separação a fim de obter-se o (2S) -çis-diastereómero da fórmula Dc e o (2R)-trans-diastereómero da fórmula Dd. De preferência, estas técnicas de separação incluem a cromatografia "flash" e a croma-tografia em coluna.

Alternativamente, como é demonstrado no Esquema de Reacção 4b, os compostos da fórmula B são semelhantemente tratados com compostos da fórmula Fb, por exemplo tosilato de -50-

R-solcetal, a fim de obter-se o (2S)-trans-diastereómero da fórmula De e o (2R)-cis-diastereómero da fórmula Df.

Alternativamente, os compostos da fórmula B podem ser tratados com um diol quirálico da fórmula CH (OH)CH(OH)CH_R11, em 11 · ^ 2 que R representa um grupo dissocxado, sob condições semelhantes às atrás descritas para o tratamento com compostos das fórmulas

Fa e Fb, por exemplo condições ácidas anidras, a fim de obter-se os correspondentes diastereómeros das fórmulas Dc, Dd, De e Df.

Os dióis quirálicos da fórmula precedente podem ser preparados pelos métodos descritos em J. Oro. Chem.. vol. 43, p. 4876, 1978 ou por métodos conhecidos dos especialistas do assunto.

Os compostos da fórmula Dd podem ser reequilibrados na presença de um ácido orgânico anidro, por exemplo ácido p-toluenos-sulfónico, a fim de obter-se uma mistura de compostos das fórmula Dc e Dd, Por exemplo, a reacção pode ser realizada convenientemente num solvente de elevado ponto de ebulição, por exemplo um xileno, e na presença de um alcanol de elevado ponto de ebulição, por exemplo n-heptanol. De modo semelhante, os compostos da fórmula Dc podem ser reequilibrados a fim de obter-se uma mistui-ra de compostos das fórmulas Df e De; e os compostos das fórmulas Df podem ser reequilibrados de modo a obter-se uma mistura de compostos das fórmulas de e Df.

De modo semelhante à atrás descrita na Secção c para a preparação de compostos das fórmulas Ia e Ib, os compostos das fórmulas Dc, Dd, De e Df são então tratados com um composto da fórmula E a fim de obter-se os correspondentes compostos das fórmulas Ic, Id, Ie e If.

Alternativamente, de modo semelhante ao atrás descrito para os compostos das fórmulas Ia e Ib, os compostos das fórmulas -51- -51-

Ic, Id, Ie e If podem ser preparados primeiro mediante a cetaliza-ção de uma α-halo cetona da fórmula Bc com compostos das fórmulas Fa ou Fb. Os haletos resultantes podem então ser tratados com um composto da fórmula E a fim de formarem os correspondentes compostos de fenoxi e de feniltio que podem ser separados por métodos convencionais nos enantiómeros individuais. Os enantiõme-ros individuais podem então ser tratados com imidazole ou com um derivado de imidazole da fórmula Ba a fim de formarem os correspondentes compostos da sfórmulas Ic, Id, Ie ou If.

Alternativamente, os compostos da fórmula B podem ser tratados quer com um composto da fórmula fa quer com um composto da fórmula Fb, sob condições semelhantes às atrás descritas, a fim de formarem compostos da fórmula D que podem, por sua vez, ser tratados com compostos da fórmula E a fim de formarem as correspondentes misturas diastereoméricas dos enantiómeros individuais. Os diastereómeros podem ser então separados por métodos convencionais de separação diastereomérica a fim de obter-se os correspondentes compostos das fórmulas Ic, Id, Ie ou If.

Numa outra variante dos processos precedentes, os compostos da fórmula B ou os seus acetais simples são tratados com compostos das fórmulas Fa e Fb ou com um diol quirálico da 11 formula CH_ (OH)CH(OH)CH,R ou com um seu acetal simples, em que 11 ^ ^ R em Fa, Fb ou no diol representa (R2),

R

- X 3 -52-

a fim de obter-se directamente misturas Ic + Id ou Ie + If. A separação dos diastereómeros atrás indicados dá origem aos compostos das fórmulas Ic e Id ou Ie e If, respectivamente. Esta reacção é efectuada do modo atrás descrito mas utilizando equiva-. . . . 3 lentes do acido adicionais no caso de R representar um grupo básico (protonável). De modo semelhante, a utilização da mistura racémica Fa + Fb ou de um diol racémico da fórmula CH2(OH)CH(OH)CH2R11, em que R11 em Fa, Fb ou no diol tem o significado precedentemente indicado neste parágrafo, dá origem a uma mistura de la e Ib que é separada nos respectivos isómeros cis e trans Ia e Ib tal como precedentemente.

Os compostos das fórmulas Ic, Id, Ie e If, em que X α representa enxofre podem ser oxidados do modo descrito atrás para os compostos das fórmulas Ia e Ib a fim de formarem os correspondentes compostos de sulfinilo e de sulfonilo da fórmula I. 3

Os compostos das fórmulas Ic, Id, Ie e If, em que R 5 6 5 · representa -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo g inferior e R representa hidrogénio podem ser tratados do modo atrás descrito para os compostos das fórmulas Ia e Ib a fim de g

formarem compostos das fórmulas Ic, Id, Ie e If, em que R 7

representa (alquil inferior)sulfonilo ou -C(Y)R , em que Y . 7 representa oxigénio ou enxofre e R representa hidrogénio, 8 9 8 alquilo inferior, alcoxi inferior ou -N(R )R , em que R repre- senta hidrogénio ou alquilo inferior e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo, ou compostos das 5 6 fórmulas Ic, Id, Ie e If, em que R e R , em conjunto com N, representam piperazino não substituído na posição 4, que podem ser convertidos do modo atrás descrito em compostos das fórmulas Ic, Id, Ie e If em que o piperazino está substituído na posição 4 com -C(0)R10, em que R10 representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino.

Em resumo, os compostos da fórmula I que são compostos das fórmulas la, Ib, Ic, Id, Ie e If são preparados mediante; 1) a reacção de um composto da fórmula D, em que n represen- 4 ta 2 ou 3, p representa 0, 1 ou 2, R representa hidrogénio ou . · . 11 alquilo inferior e R representa um grupo dissociado, com um composto da fórmula E em que X representa oxigénio ou enxofre, q ^ 2 representa 0, 1 ou 2, cada um dos radicais R representa, inde- 3 pendentemente dos outros, halo ou alquilo inferior, R representa nitro ou -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo 6 inferior, R representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil *7 inferior)dulfonilo ou -C(Y)R , em que Y representa oxigénio ou 7 . . ... enxofre e R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi 8 9 8 inferior ou -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo 9 inferior e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior) carbonilo, ou R e R , em conjunto com N, representam pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, . _ io podendo o piperazino estar substituído na posição 4 com -C(0)R , em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino, a fim de obter-se compostos da fórmula I em que X representa oxigénio ou S(O). , em que t representa 0 e n, p, 1 2 3 4 . . . . q, R , R , R e R têm os significados atras indicados, ou 2) a reacção de um imidazole ou de um derivado de imidazole 4 da formula Bb, em que R representa alquilo inferior, com um

composto da fórmula G em que Z representa bromo ou iodo, X a 1 2 3 4 a representa oxigénio ou enxofre en,p,q,R,R,R e R têm os significados atrás indicados, a fim de obter-se compostos da fórmula I em que X representa oxigénio ou S(0). , em que t repre- 1 2 3 4 . . . senta 0 e n, p, q, R , R , R e R têm os significados atrás indicados, ou 3) o tratamento de vua composto da fórmula B ou de um seu acetal simples com um composto da fórmula Fa ou Fb ou com uma mistura destes ou um diol da fórmula CH-(OH)CH(OH)CH-R11 ou um seu acetal simples , em que Rrll „ , em Fa, Fb ou no diol representa

- X -R3 a fim de obter-se um composto da fórmula I, ou 4) a oxidação de um composto da fórmula I, em que n, p, q, 12 3 4 R , R , R e R têm os significados atrás indicados e X representa S(0)t, em que t representa 0 ou 1, com um agente de oxidação a fim de obter-se um composto da fórmula I em que X representa S(0). , em que t representa 1 (nos casos em que t representava 0) 12 ou 2 (nos casos em que t representava 0 ou 1) , e n, p, q, R , R , R3 e R4 têm os significados atrás indicados, ou 5) a redução de um composto da fórmula I em que n, p, q, R1, 2 3 4 ... . . R , R e R têm os significados atras indicados e X representa S (0) £, em que t representa 1 ou 2, com um agente redutor a fim de obter-se um composto da fórmula I em que X representa S(0)t, em que t representa 1 (nos casos em que t representava 2 ou 0 (nos 12 3 4 casos em que t representava 1 ou 2), e n, p, q, R , R , R e R têm os significados atrás indicados, ou 6) o tratamento de um composto da fórmula I, em que n, p, q, 12 3 4 R , R , R e R têm os significados atrás indicados, X representa . . 3 oxigénio ou S(0)t, em que t representa 0, 1 ou 2 e R representa amino ou mono(alquil inferior) amino, com um isotiocianato ou com -55-

ácido isotiociânico a fim de obter-se um composto da fórmula I em que t, n, p, q, X, R1, R2 e R4 têm os significados atrás indica-3 5 6 5 dos e R representa -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou 6 7 alquilo inferior e R representa -C(Y)R , em que Y representa 7 8 9 8 enxofre e R representa -N(R )R , em que R representa hidrogénio 9 e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior) carbonilo, ou 7) o tratamento de um composto da fórmula I em que n, p, q, 12 4 ... R , R e R têm os significados atrás indicados, X representa 3 oxigénio ou S(0)^., em que t representa 0, 1 ou 2, e R representa amino ou mono(alquil inferior)amino, com um (alquil inferior) ou (alcoxi inferior)carbonil isocianato ou com um sal de isocianato

ou com ácido ciânico a fim de obter-se um composto da fórmula I 12 4 ... em que t, n, p, q, x, R , R e R têm os significados atras 3 5 6 5 indicados e R representa -N(R )R , em que R representa hidrogé- 6 7 nio ou alquilo inferior e R representa -C(Y)R , em que Y repre- 7 8 9 8 senta oxigénio e R representa -N(R )R , em que R representa . . 9 . ... hidrogénio e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo, ou 8) o tratamento de um composto da fórmula I em que n, p, q, 12 4 R , R e R têm os significados atrás indicados, X representa oxigénio ou S(0)t, em que t representa 0, l ou 2, e R representa amino ou mono(alquil inferior)amino, com um agente de acilação ou com um agente de sulfonação a fim de obter-se um composto da 12 4 ... formula I em que t, n, p, q, X, R , R e R têm os significados „ 3 5 6 5 atras indicados e R representa -N(R )R , em que R representa g hidrogénio ou alquilo inferior e R representa (alquil infe- 7 rior)sulfonilo ou -C(Y)R , em que Y representa enxofre ou oxigé- 7 nio e R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior 8 9 8 9 ou -N(R )R , em que R e R representam, independentemente um do outro, alquilo inferior, ou -56-

9) o tratamento de um composto da fórmula I em que n, p, q, 12 4 ... R , R e R têm os significados atrás indicados, X representa . · 3 oxigénio ou S(O)^., em que t representa 0, 1 ou 2, e R representa amino ou mono(alquil inferior)amino, que foi tratado com fosgénio ou com tiofosgénio ou com os seus percursores e derivados com uma di(alquil inferior)amina, uma (alquil inferior)amina ou um alcanol a fim de obter-se um composo da fórmula I em que t, n, p, q, X, R1, R2 e R4 têm os significados atrás indicados e R3 5 6 5 . representa -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo • 6 7 inferior e R representa -C(Y)R , em que Y representa enxofre ou 7 8 9 8

oxigénio e R representa alcoxi inferior ou -N (R )R , em que R g representa hidrogénio ou alquilo inferior e R representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou 10) o tratamento de um composto da fórmula I em que t, n, p, 12 4 ... . 3 q, X, R , R e R têm os significados atrás indicados e R representa -N(R )R , em que R e R , em conjunto com N, representam piperazino não substituído na posição 4 com um agente de acilação, um isocianato ou ácido isociânico, a fim de obter-se um composto da fórmula I em que t, n, p, q, X, R , R e R têm os 3 5 6 5

significados atrás indicados e r representa -N(R )R , em que R 6 · e R , em conjunto com N, representam piperazino substituído na 10 10 posição 4 com -C(0)R , em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino, ou 11) a hidrólise de um composto da fórmula I em que t, n, p, 12 4 3 q, R , R e R têm os significados atrás indicados e R represen- 5 6 5 6 ta -N(R )R , em que R representa hidrogénio e R representa 7 . 7 -C(Y)R , em que Y representa oxigénio ou enxofre e R representa 8 9 8 9 -N(R )R , em que R representa hidrogénio e R representa (alcoxi inferior)carbonilo, a fim de obter-se um composto da fórmula I em que t, n, p, q, R^", R2 e R4 têm os significados atrás indicados e R3 representa -N(R5)R6, em que R5 representa hidrogénio e R6 -57-

7 7

representa -C(Y)R , em que Y representa oxigénio ou enxofre e R 8 9 1 8 9 representa -N(R )R , em que tanto R como R representam hidrogénio, ou 12) a redução de um composto da fórmula I em que t, n, p, q, 12 4 ... 3 X, R , R e R têm os significados atrás indicados e R representa nitro com um agente redutor adequado a fim de obter-se um 12 4 composto da formula I em que t, n, p, q, X, R , R e R têm os 3 5 6 5

significados atrás indicados e R representa -N(R )R , em que R 6 7 representa hidrogénio e R representa hidrogénio ou -C(Y)R , em *7 que Y representa oxigénio e R representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou 13) o tratamento de um composto da fórmula I em que t, n, p, 12 3 4

q, X, R , R , R e R têm os significados atrás indicados e Y representa oxigénio com um agente de tiação a fim de obter-se um 12 3 4 composto da formula I em que t, n, p, q, X, R , R , R e R têm os significados atrás indicados e Y representa enxofre, ou 14) a resolução de uma mistura de estereómeros de um composto da fórmula I a fim de obter-se os estereómros individuais, ou 15) a separação de uma mistura de estereómeros de um composto da fórmula I a fim de obter-se os estereómeros cis ou trans.

Além disto, todos os compostos da fórmula I que existem sob a forma de base livre podem ser convertidos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis mediante o tratamento com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado. Os sais de compostos da fórmula I também podem ser convertidos na base livre ou noutro sal. 1 1 1

As seguintes preparações específicas e os seguintes exemplos destinam-se a servir de guia para assistir à realização prática do presente invento não pretendendo constituir limitações do âmbito do presente invento. PREPARAÇÃO 1

Compostos da fórmula Ab A. Uma solução agitada de álcool 4-clorofennetílico (131 g) e de trifenilfosfina (241,3 g) em THF anidro (200 ml) a 0°C foi tratada com porções de N-bromosuccinimida (163,75 g) no decurso de 30 min. A solução negra resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, após o que o THF foi evaporado e o resíduo foi agitado com áter. A solução foi filtrada a fim de remover-se o óxido de trifenilfosfina e o filtrado foi evaporado e tratado com hexano. A mistura agitada foi filtrada, evaporada e o resíduo foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter-se o brometo de 4-clorofenetilo sob a forma de um líquido incolor, p.e. 85°C (3 mmHg). B. De modo semelhante, mas substituindo o álcool clorefenetílico por outros álcoois primários substituídos, se obtém os seguintes compostos: brometo de 4-fluorofenetilo; brometo de 4-metoxifenetilo; brometo de 4-metilfenetilo; brometo de 2,4-diclorofenetilo; brometo de 4-etoxifenetilo; brometo de 4-etilfenetilo e brometo de 4-trifluorometilfenetilo. PREPARAÇÃO 2

Compostos da formula Ad A. A um balão secado à chama contendo 7,75 g de aparas de magnésio sob éter foi adicionado brometo de clorefenetilo (70 g) em éter anidro (250 ml) a uma velocidade tal que permitisse manter um refluxo suave. Uma vez completada a adição, a mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo, mantida a essa temperatura durante mais uma hora e depois tratada gota a gota durante umá hora com brometo de alilo (27,6 ml, 38,6 g) em éter (75 ml) sob refluxo suave. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e vertida sobre 600 ml de ácido sulfúrico diluído gelado. O produto foi extraído com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados comcarbonato de potássio aquoso diluído, secados (MgS04) e evaporados. O óleo castanho resultante foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter-se 43 g de 5- (4-clorofenil)pent--l-eno, p.e. 74-80°C (2 mmHg) sob a forma de um líquido incolor. B. De modo semelhante, mas substituindo o brometo de 4-clorofenetilo por outros compostos apropriadamente substituídos da fórmula Ab, se prepara: 5-(4-fluorofenil)pent-l-eno; 5-(4-metoxifenil)pent-l-eno; 5-(4-metilfenil)pent-l-eno; 5-(2,4-diclorofenil)pent-l-eno; 5-(2,4-dietilfenil)pent-l-eno; 5-(3,5-di-n-propoxifenil)pent-l-eno; 5-(4-etoxifenil)pent-l-eno; 5-(4-etilfenil)pent-l-eno; 5-(4-trifluorometilfenil)pent-l-eno; -60-

4-(4-clorofenil)but-l-eno; 4-(4-fluorofenil)but-l-eno; 4-(4-metoxifenil)but-l-eno; 4-(4-metilfenil)but-l-eno; 4 - (2,4-diclorofenil)but-l-eno; 4- (2,4-dietilfenil)but-l-eno; 4-(3,5-di-n-propoxifenil)but-l-eno; 4-(4-etoxifenil)but-l-eno; 4-(4-etilfenil)but-l-eno; 4- (4-trifluorometilfenil)but-l-eno. PREPARAÇÃO 3 Compostos da fórmula Ae A. A uma solução de 5-(4-clorofenil)pent-l-eno (43,2 g) em diclorometano (400 ml) foi adicionada gota a gota, sob agitação, uma mistura de ácido peracético a 40% (200 ml) e de acetato de sódio (6,5 g). A mistura resultante foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante duas horas, depois foi arrefecida e agitada com água (400 ml). A fracção em diclorometano foi separada, lavada com carbonato de potássio aquoso diluído até â neutralidade e secada (MgS04) e evaporada até obter-se 46,7 g de 5-(4-clorofenil)-1,2-epoxipen-tano sob a forma de um óleo incolor. B. de modo semelhante, mas substituindo o 5-(4-clorofenil) pent-l-eno por outros compostos da fórmula Ad apropriadamente substituídos, obteve-se os seguintes compostos da fómrula Ae: 5- (4-fluorofenil)-1,2-epoxipentano; 5-(4-metoxifenil)-1,2-epoxipentano; 5-(4-metilfenil)-1,2-epoxipentano; \ 5-(2,4-diclorofenil)-1,2-epoxipentano; 5-(2,4-dietilfenil)-1,2-epoxipentano; 5-(3,5-di-n-propoxifenil) -1,2-epoxipentano; 5-(4-etoxifenil)-1,2-epoxipentano; 5-(4-etilfenil)-1,2-epoxipentano; 5-(4-trifluorometilfenil)-1,2-epoxipentano; 4-(4-clorofenil)-1,2-epoxibutano; 4-(4-fluorofenil)-1,2-epoxibutano; 4-(4-metoxifenil)-1,2-epoxibutano; 4-(4-metilfenil)-1,2-epoxibutano; 4-(2,4-diclorofenil)-1,2-epoxibutano; 4-(2,4-dietilfenil)-1,2-epoxibutano; 4-(3,5-di-n-propoxifenil)-1,2-epoxibutano; 4-(4-etoxifeni1)-1,2-epoxibutano; 4-(4-etilfenil)-1,2-epoxibutano e 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2-epoxibutano; PREPARAÇÃO 4 4

Compostos da fórmula A em que n representa 2 ou 3 e R representa hidrogénio A. A uma suspensão de hidreto de sódio (13,44 g de uma dispersão a 50% em óleo mineral) em DMF anidra (50 ml) sob azoto foi adicionado imidazole (20,62 g) em DMF anidra (50 ml), sob agitação a uma velocidade que permitisse manter a temperatura abaixo de 65°C (banho de gelo). Uma vez terminada a libertação de gás, adicionou-se gota a gota 5-(4-clorofenil)-1,2-epoxipentano e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução castanha resultante foi adicionada a 2,5 1 de água, extraída com acetato de etilo (3x400 ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água por três vezes, secados (MgS04) e evaporados até se obter um óleo cor de

laranja (52 g) que cristalizou. A lavagem do sólido com éter e a subsequente filtração permitiram obter 37,2 g de l-(5-(4-cloro-fenil)-2-hidroxipentil)imidazole, p.e. 84-85°C. B. De modo semelhante, mas substituindo o 5-(4-clorofe-nil)-i,2-epoxipentano por outros compostos da fórmula Ae apropria-) damente substituídos, preparou-se os seguintes compostos da fórmula A em que n representa 3: 1-(5-(4 -met oxif eni 1) -2 -hidr oxipent i 1) imidazole; ^ l-(5-(4-fluorofenil)-2-hidroxipentil) imidazole; 1- (5- (4-metilfenil) -2-hidroxipentil) imidazole; l-(5-(2,4-diclorofenil) -2-hidroxipentil) imidazole; l-(5-(2,4-dimetilfenil) -2-hidroxipentil) imidazole; 1-(5-(3,5-di-n-propoxifenil) -2-hidroxipentil) imidazole; l-(5-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxipentil) imidazole; l-(5-(4-etoxifenil) -2-hidroxipentil) imidazole; 1- (5- (4-trif luorometilfenil) -2-hidroxipentil) imidazole; l-(4- (4-metoxifenil) -2-hidroxibutil) imidazole; l-(4-(4-clorofenil)-2-hidroxibutil)imidazole; 1-(4-(4-fluorofenil) -2-hidroxibutil) imidazole; 1-(4-(4-metilfenil) -2-hidroxibutil) imidazole; 1-(4-(2,4-diclorofenil) -2-hidroxibutil) imidazole; ) l-(4-(2,4-dimetilfenil) -2-hidroxibutil) imidazole; 1-(4-(3,5-di-n-propoxifenil)-2-hidroxibutil)imidazole; 1-(4-(3,5-dif luorofenil) -2-hidroxibutil) imidazole; 1- (4- (4-etoxifenil) -2-hidroxibutil) imidazole; l-(4-(4-trifluorometilfenil)-2-hidroxibutil)imidazole. -63- -63-

PREPARACÃO 5 4-Metil-l-tritilimidazole A. Uma mistura agitada de 4(5)-metilimidazole (9,00 g) em DMF anidra (30 ml) aO°C foi tratada com porções de cloreto de tritilo sólido (5,6 g) . A mistura tratada foi mantida sob agitação de um dia para o outro e, em seguida, o produto foi retirado por filtração, lavado com uma pequena porção de DMF, seguida de acetonitrilo e secado a fim de obter-se um sólido branco elec-trostático (5,00 g). A recristalização a partir de (cloreto de meti leno)/acetona deu origem a 4,28 g do composto em epígrafe, o 4-metil-l-tritilimidazole, p.f. 218-220°C. B. De modo semelhante, mas substituindo o 4 (5)-metilimidazole por outros imidazoles apropriadamente substituídos, preparou-se os seguintes compostos: 4-etil-l-tritilimidazole; 4-n-propil-l-tritilimidazole; 4-n-butil-l-tritilimidazole e 4-(1-metiletil)-1-tritilimidazole. PREPARAÇÃO 6 4 ...

Compostos da fórmula B em que R representa alquilo inferior A. Uma mistura de 4-metil-l-tritiliimidazole (12,9 g, 39.8 mmol) e de l-bromo-4-(4-clorofenil)-butan-2-ona (12,5 g, 47.8 mmol, 1,2 equivalentes) em CH3CN («200 ml) foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante 16 horas. A mistura de reacção foi então arrefecida até à temperatura ambiente e foi-lhe adicionado HC1 2N (20 ml). A mistura de -64-

reacção foi entmo aquecida até à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante 30 minutos, depois foi arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com água («500 ml). A mistura resultante foi lavada com éter (»1x100 ml) e o pH foi ajustado para um valor compreendido entre 9 e 10 com NaOH 2N. A fracção aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x100 ml) e os extrac-tos combinados foram lavados com solução salina e sacados sobre Na2S04· Após filtração e concentração, o produto em bruto resultante (8,5 g) foi purificado mediante cromatografia em gel de sílica usando como eluente metanol a 1-8% em cloreto de metileno, obtendo-se 8,2 g de 4-(4-clorofenil)-l-(5-metilimidazol-l-il)bu-tan-2-ona (rendimento de 70%). 0 sal hidrocloreto foi recristali-zado a partir de metanol/(acetato de etilo) e tinha p.f. 227-228°C. B. De modo semelhante, mas substituindo o 4-metil-l-tri-tilimidazole por outros imidazoles apropriadamente 4-(alquil inferior)substituídos e a l-bromo-4-(4-clorofenil)butan-2-ona por a-halo cetonas apropriadamente substituídas, preparou-se os seguintes compostos: 4-(4-clorofenil)-l-(5-etilimidazol-l-il)-butan-2-ona; 4-(4-clorofenil)-1-(5-n-butilimidazol-l-il)-butan-2-ona; 4-(4-clorofenil)-1-(5-n-propilimidazol-l-il)-butan-2-ona; 4-(4-metoxifenil)-l-(5-etilimidazol-l-il)-butan-2-ona; 4-(4-metoxifenil)-1-(5-n-butilimidazol-l-il)-butan-2-ona; 4-(4-metoxifenil)-1-(5-n-propilimidazol-l-il)-butan-2-ona; 4-(4-metilfenil)-1-(5-etilimidazol-l-il)-butan-2-ona; 4-(4-metilfenil)-1-(5-n-butilimidazol-l-il)-butan-2-ona; 4- (4-metilfenil)-1-(5-n-propilimidazol-l-il)-butan-2-ona; 5- (4-clorofenil)-1-(5-etilimidazol-l-il)-pentan-2-ona; 5-(4-clorofenil)-1-(5-n-butilimidazol-l-il)-pentan-2-ona; 5-(4-clorofenil)-1-(5-n-propilimidazol-l-il)-pentan-2-ona; 5-(4-metoxifenil)-l-(5-etilimidazol-l-il)-pentan-2-ona; 5-(4-metoxifenil)-1-(5-n-butilimidazol-l-il)-pentan-2-ona; 5-(4-metoxifenil)-1-(5-n-propilimidazol-l-il)-pentan-2-ona; 5-(4-metilfenil)-1-(5-etilimidazol-l-il)-pentan-2-ona; 5-(4-metilfenil)-1-(5-n-butilimidazol-l-il)-pentan-2-ona; 5-(4-metilfenil)-1-(5-n-propilimidazol-l-il)-pentan-2-ona; 4-(2,4-diclorofenil)-1-(5-etilimidazol-l-il)-butan-2-ona; 4-(2,4-diclorofenil)-1-(5-n-butilimidazol-l-il)-butan-2-ona; 4-(2,4-diclorofenil)-1-(5-n-propilimidazol-l-il)-butan-2-ona. PREPARAÇÃO 7

Compostos da fórmula B em que R4 representa hidrogénio A. Uma solução de cloreto de oxalilo (74,8 g) em diclorometano anidro (1350 ml) a uma temperatura inferior a -70°C sob uma atmosfera de azoto foi tratada, gota a gota, no decurso de 15 a 20 minutos, com sulfóxido de dimetilo anidro (91,5 ml) em cloreto de metileno (270 ml) , sendo a temperatura de reacção mantida abaixo de -50°C. Passados mais 5 minutos, adicionou-se uma solução de (±)-l-(4-4-clorofenil)-2-hidroxibutil)imidazole (128,3 g) numa mistura de sulfóxido de dimetilo (50 ml) e de cloreto de metileno (200 ml) no decurso de 20 minutos e mantendo a temperatura da mistura de reacção abaixo de -65°C. Passados mais 15 minutos, adicionou-se rapidamente trietilamina anidra (300 ml) e passados 15 minutos deixou-se aquecer a mistura de reacção até atingir 0°C. Adicionou-se então água (20 ml) à mistura de reacção, removeu-se o cloreto de metileno por evaporação e a pasta resultante foi então tratada com água e filtrada. O resíduo da filtração foi cuidadosamente lavado com água gelada e acetato de etilo frio e depois secado ao ar a fim de obter-se 118, 0 g de 4-(4-clorofenil)-1-imidazol-l-il)butan-2-ona. 0 sal hidrocloreto cristalizou a partir de metanol/acetona e tinha um ponto de fusão compreendido entre 172,5°C e 174,0°C. B. De modo semelhante, mas substituindo o (±) -l-(4-4-clo-rofenil)-2-hidroxibutil) imidazole por outroscompostos da fórmula A apropriadamente substituídos, preparou-se os seguintes compostos da fórmula B: 4-fenil-l-(imidazol-l-il)butan-2-ona; 4-(4-metoxifenil)-1-(imidazol-l-il)butan-2-ona; 4- (2,4-diclorof enil) -1- (imidazol-l-il) butan-2-ona; 4-(4-metilfenil)-1-(imidazol-l-il)butan-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-1-(imidazol-l-il) butan-2-ona. c. De modo semelhante preparou-se os seguintes compostos da fórmula B: 4-(4-etoxifenil)-1-(imidazol-l-il)butan-2-ona; 4-(3,5-diclorofenil) -l-( imidazol-l-il) butan-2-ona; 4-(3,5-di-n-propoxifenil) -1-(imidazol-l-il)butan-2-ona; 4-(4-etilfenil)-1-(imidazol-l-il)butan-2-ona; 4- (4-trifluorometilfenil) -l-( imidazol-l-il) butan-2-ona; 5- fenil-1-(imidazol-l-il)pentan-2-ona; 5-(4-metoxifenil)-1-(imidazol-l-il)pentan-2-ona; 5- (2,4-diclorof enil) -1- (imidazol-l-il) pentan-2-ona; 5-(4-metilfenil) -l-( imidazol-l-il) pentan-2-ona; 5-(4-fluorofenil)-l-(imidazol-l-il)pentan-2-ona; 5- (4—clorofenil) -1-(imidazol-l-il)pentan-2-ona; 5-(4-etoxifenil)-l-( imidazol-l-il) pentan-2-ona; 5- (3,5-diclorofenil) -1- (imidazol-l-il) pentan-2-ona; 5- (3,5-di-n-propoxif enil) -1- (imidazol-l-il) pentan-2-ona; 5-(4-etilfenil)-1-(imidazol-l-il)pentan-2-ona e 5-(4-trifluorometilfenil)-1-(imidazol-l-il)pentan-2-ona e

PREPARAÇÃO 8 Compostos da fórmula C A. Uma mistura de 4-(4-clorofenil)-l-(imidazol-l-il)-butan-2-ona (50 g), de mono-hidrato do ácido p-toluenossulfõnico (42,07 g) e de glicerol (37 g) em tolueno (200 ml) foi aquecida até à temperatura de refluxo, sob agitação, através de uma válvula Dean-Stark, e mantida assim durante 6 horas. Deixou-se separar as duas fracções e o tolueno quente (fracção superior) foi decantado e eliminado. A fracção inferior foi vertida para dentro de hidróxido de sódio 2N (500 ml), a transferência foi completada mediante a lavagem do balão com hidróxido de sódio IN e cloreto de metileno e o produto foi extraído com cloreto de metileno (4x200 ml). Os extractos combinados foram secados (MgSO^) e evaporados e o resíduo foi recristalizado a partir de tolueno a fim de obter-se 61,4 g de (çis/trans)-2-(2-(4-clorofenil) etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano, p.f. 96-110eC. B. De modo semelhante, mas substituindo a 4-(4-clorofenil) -l-(imidazol-l-il)butan-2-ona pelo composto da fórmula B apropriadamente substituído, preparou-se os seguintes compostos da fórmula C: (çis/trans)-2-(2-(4-metoxifenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-h-idroximetil-1,3-dioxolano; (çis/trans)-2-(2-(4-fluorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-h-idroximetil-1,3-dioxolano; (çis/trans)-2-(2-feniletil)-2-(imidazol-l-il)meti1-4-hidroximetil -1,3-dioxolano; -68-

(cis/trans)-2-(2-(2,4-diclorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil— 4-hidroximetil-l,3-dioxolano; (çis/trans)-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(5-metilimidazol-l-il)met-il-4-hidroximetil-l,3-dioxolano. C. De modo semelhante, preparou-se os seguintes compostos da formula C: (çis/trans)-2-(2-(4-metilfenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-hi-| droximetil-l,3-dioxolano; (çis/trans)-2-(2-(4-etilfenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-hi-droximetil-1,3-dioxolano; (cis/trans)-2-(2-(3,5-diclorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil— 4-hidroximetil-l,3-dioxolano; (çis/trans)-2-(2-(3,5-dimetilfenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil— 4-hidroximetil-1,3-dioxolano; (çis/trans)-2-(2-(4-etoxifenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-hi-droximetil-l,3-dioxolano; > (çis/trans)-2-(2-(trifluorometilfenil)etil)-2-(imidazol-l-il)met-il-4-hidroximetil-l,3-dioxolano; (cis/trans)-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(5-etilimidazol-l-il)meti-1-4-hidroximetil-1,3-dioxolano; (cis/trans)-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(5-n-butilimidazol-l-il)m-etil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano; -69-

(cis/trans)-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(5-n-propilimidazol-l-il)-metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano; (çis/trans)-2-(2-(4-metoxifenil)etil)-2-(5-etilimidazol-l-il)-metil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano; (çis/trafis) -2-(2-(4-metoxifenil) etil) -2-(5-n-butilimidazol-l-il) -metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano; (çis/trans) -2-(2-(4-metoxifenil) etil) -2-(5-n-propilimidazol-l-il-)metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano; (çis/trans) -2- (2- (4-metilf enil) etil) -2- (5-etilimidazol-l-il) -metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano; (cis/trans) -2-(2- (4-metilf enil) etil) -2- (5-n-butilimidazol-l-il) -metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano; (çis/trans) -2- (-2- (4-metilf enil) etil) -2- (5-n-propilimidazol-l-il) -metil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano; (çis/trans)-2-(2-(4-clorofenil)propil) -2-(imidazol-l-il)metil-4--hidroximetil-1,3-dioxolano; (çis/trans) -2- (3- (4-metoxif enil) propil) -2- (imidazol-l-il)metil-4--hidroximetil-1,3-dioxolano; (çis/trans)-2-(3-(4-fluorofenil)propil) -2-(imidazol-l-il)metil--4-hidroximetil-l,3-dioxolano; (cis/trans)-2-(3-fenilpropil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-hidroxime-til-1,3-dioxolano; -70-

(çis/trans)-2-(3-(2,4-diclorofenil)propil)-2-(imidazol-l-il)-metil-4-hidrox imet i1-1,3-dioxolano; fcis/trans) -2- (3- (4-clorof enil) propil) -2-(5-metilimidazol-l-il) -metil-4-hidroximetil-l, 3-dioxolano; fcis/trans) -2- (3- (4-metilf enil) propil) -2- (imidazol-l-il) metil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano; (cis/trans)-2-(3-(4-etilfenil)propil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-hi-| droximetil-1,3-dioxolano; (çis/trans) -2-(3-(3,5-diclorof enil) propil) -2- (imidazol-l-il) -metil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano; fcis/trans)-2-(3-(3,5-dimetilfenil)propil)-2-(imidazol-l-il)-metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano; (cis/trans) -2-(3-(4-etoxifenil)propil) -2-(imidazol-l-il) metil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano; fcis/trans) -2-(3-(trifluorometilfenil)propil) -2-(imidazol-l-il) - metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano; > fcis/trans)-2-(3-(4-clorofenil)propil)-2-(5-etilimidazol-l-il)-metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano; fcis/trans)-2-(3-(4-clorofenil)propil) -2-(5-n-butilimidazol-l-il-, )metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano; fcis/trans)-2-(3-(4-clorofenil)propil)-2-(5-n-propilimidazol-l-i-1) meti 1-4-hidroximet i 1-1,3-dioxo lano; (çis/trans)-2-(3-(4-metoxifenil)propil)-2-(5-etilimidazol-l-il)-metil-4-hidroximetil-l, 3-dioxolano; (çis/trans)-2-(3-(4-metoxifenil)propil)-2-(5-n-butilimidazol-l-i-l)metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano; (cis/trans^-2-(3-(4-metoxifenil)propil)-2-(5-n-propilimidazol-l— il)-4-hidroximetil-1,3-dioxolano; (çis/trans)-2-(3-(4-metilfenil)propil)-2-(5-etilimidazol-l-il)-4--hidroximetil-l,3-dioxolano; (çis/trans)-2-(3-(4-metilfenil)propil)-2-(5-n-butilimidazol-l-il-)-4-hidroximetil-l,3-dioxolano e (çis/trans)-2-(3-(4-metilfenil)propil)-2-(5-n-propilimidazol-l-i-1)-4-hidroximetil-l,3-dioxolano. PREPARAÇÃO 9

Compostos das fórmulas D, Da e Db A. Tratou-se gota a gota, sob agitação, (çis e trans)-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-hidroxi-meti1-1,3-dioxolano (39,7 g) em piridina (150 ml) a 0°C com cloreto de metanossulfonilo (10,6 ml) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A massa sólida resultante foi agitada com éter (500 ml) a fim de esboroar o sólido, filtrada e bem lavada com éter a fim de obter-se o hidrocloreto de (cisl transi-2-(2--(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(metilsulfoniloxi)-metil-l,3-dioxolano. Uma amostra recristalizada a partir de diclorometano/isopropanol tinha p.f. l07-lli°c (coalescência). -72-

B. De modo semelhante, mas substituindo o (çis/trans)--2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-hidroxim-etil-1,3-dioxolano por outros compostos da fórmula C e neutralizando os sais resultantes, obtem—se os seguintes compostos da fórmula D: (çis/trans)-2-(2-(4-fluorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(-metilsulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (çis/trans)-2-(2-(2,4-diclorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil— | 4-(metilsulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano e (çis/trans)-2-(2-feniletil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(metilsul-foniloxi)metil-1,3-dioxolano; C. De modo semelhante, preparou-se os seguintes compostos da fórmula D: (çis/trans)-2-(2-(4-metilfenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(m-etilsulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (Çis/trans)-2-(2-(3,5-di-n-propoxifenil)etil)-2-(imidazol-l-il)m-etil-4-(metilsulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; > (çis/trans)-2-(2-feniletil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(metilsulfo-niloxi)metil-1,3-dioxolano; (çis/trans)-2-(2-(4-metilfenil)etil)-2-(5-metilimidazol-l-il)metil-4- (metilsulf oniloxi) metil-1, 3-dioxolano; (cis/trans)-2-(2-(3,5-di-n-propoxifenil)etil)-2-(5-etilimidazol--1-il)metil-4-(metilsulfoniloxi) metil-1,3-dioxolano; íeis/transi -2- (2- (4-metilf enil) propil) -2-(imidazol-l-il)metil-4- (metilsulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; íeis/transi -2-(2-(3,5-di-n-propoxifenil) propil)-2-(imidazol-l-il-)metil-4- (metilsulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (cis/trans)-2-(2-(3-fenilpropil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(metilsulf oniloxi) metil-1 ,3-dioxolano; íeis/transi -2- (2- (4-metilfenil)propil) -2-(5-metilimidazol-l-il)m-etil-4-(metilsulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano e (çis/trans) -2-(2-(3,5-di-n-propoxif enil) propil) -2-(5-etilimidaz-ol-l-il) metil-4-(metilsulf oniloxi) metil-1,3-dioxolano. D. O sólido remanescente da precedente parte A foi tornado básico com solução aquosa de carbonato de potássio, extraído com acetato de etilo (2x400 ml) e os extractos foram lavados, secados (MgSO^) e evaporados. A massa semicristalina resultante foi cromatografada sobre gel de sílica (900 g) usando inicialmente como diluente diclorometano e depois acetato de etilo aquoso (2,2% de água) a fim de obter-se 25,4 g de (±)-çis--2-(2- (4-clorof enil) etil) -2-(imidazol-l-il) metil-4-(metilsulf oniloxi) metil-1,3-dioxolano, sob a forma de vun sólido cor de neve, p.f. 93.5-96°C. Após nova eluição obteve-se, a partir de uma pequena fraeção mista, o (±)-trans-2-ί2-(4-clorofenil)etil)-2--(imidazol-l-il)metil-4-(metilsulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano sob a forma de um sólido branco, p.f. 93-95°C. (Os isómeros podem ser facilmente distinguidos com base nos seus espectros de RMN e pelo seu comportamento sobre gel de sílica em camada fina quando eluídos com acetato de etilo saturado com água). -74-

E. De modo semelhante, mas substituindo o (±)-(cis/trans)--2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il) metil-4-(metilsulfonil-oxi)metil-l,3-dioxolano por outros compostos da fórmula D, preparou-se os seguintes compostos das fórmulas Da e Db: (±)-çis-2-(2-(4-fluorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(meti-lsulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (±)-cis~2-(2-(2 r4-diclorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(m-etilsulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (±)-çis-2-(2-feniletil)-2-(imidazol-l-il) metil-4-(metilsulfoniloxi) metil-1,3-dioxolano (±)-trans-2-(2-(A-fluorofenil)etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-(metilsulf oniloxi) metil-1 ,3-dioxolano; (±)-trans-2-(2-(2,4-diclorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4— (metilsulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano e (±)-trans-2-(2-feniletil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(metilsulfoniloxi )metil-1,3-dioxolano. F. Alternativamente, de modo semelhante ao da preceden te parte A mas substituindo o (cis/trans)-2-(2-f4-clorofenil)etil) --2-(imidazol-l-il)metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano quer por (±)-ois-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-hidroxi-metil-1,3-dioxolano quer por (±)-trans-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano, do modo

adiante descrito na Preparação 10 e neutralizando os sais resultantes, preparou-se o (±)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol--1-il)metil-4-(metilsulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano, p.f. 93,5-96°C e o (±)-trans-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4--(metilsulfoniloxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 93-95°C. PREPARAÇÃO 10

Misturas racémicas individuais de compostos da fórmula C A. Uma solução de (çis/trans)-2-(2-(4-clorofenil)etil)--2-(imidazol-l-il)metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolano (10,0 g) em piridina (40 ml) a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C foi tratada no decurso de 5 minutos, sob agitação, com 4,2 ml de cloreto de benzoílo. Após agitação de um dia para o outro, a massa sólida foi tratada com éter (250 ml) e o sal hidrocloreto de (cis/trans)-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4--(benzoiloxi)metil-l,3-dioxolano em bruto resultante foi retirado por filtração e lavado com éter. Este sólido foi extraído duas vezes com acetona em ebulição (200 ml) e filtrado enquanto quente e o sólido resultante foi recristalizado a partir de metanol/ace-tona a fim de obter-se o hidrocloreto de (±)-trans-2-(2-(4-cloro-fenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(benzoiloxi)metil-l,3-dioxo-lano sob a forma de um sólido cor de neve (4,38 g), p.f. 198,5-202°C. Os extractos em acetona precedentes, quando deixados em repouso â temperatura ambiente, deram origem, por precipitação, ao hidrocloreto de (±)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imida-zol-l-il)metil-4-(benzoiloxi)metil-l,3-dioxolano que, recristalizado a partir de acetona, tinha p.f. 154,5-158°C. Para se obter mais material os licores-mãe e uma fracção mista precedente foram evaporados, tornados básicos mediante agitação com carbonato de potássio aquoso e acetato de etilo e cromatografados sobre gel de sílica usando acetato de etilo contendo 2,2% de água como eluente. A primeira fracção consistia em (i)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)--2-(imidazol-l-il)metil-4-(benzoiloxi)metil-l,3-dioxolano puro sob a forma de um óleo. Uma nova eluição deu origem, a partir de -76-

uma pequena fracção mista, ao (í)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)--2- (imidazol-l-il) metil-4- (benzoiloxi) metil-1,3-dioxolano puro sob a forma de um óleo que cristalizou ao ser deixado em repouso. B. Uma solução de (±)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2--(imidazol-l-il)metil-4-(benzoiloxi)metil-l,3-dioxolano (2,3 g) em metanol (50 ml) foi tratada com hidróxido de sódio (2,0 g) em água (15 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até completar-se a reacção. O metanol foi evaporado dando origem a um óleo que cristalizou espontaneamente no decurso do arrefecimento da mistura aquosa. A filtração e a recristalização a partir de acetato de etilo deram origem a 1,56 g de (±)-çis-2-(2-(4-clorofe-nil)etil)-2- (imidazol-l-il )metil-4-hidroximetil-l, 3-dioxolano, p.f. 116-117,5°C. Uma hidrólise semelhante do hidrocloreto de (±)-trans-2-(2-(4-clorofenil) etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-(benzoiloxi) metil-l,3-dioxolano (3,04 g) deu origem a 1,96 g de (±)-trans-2-(2-(4-clorofenil) etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-hidr-oximetil-l,3-dioxolano, p.f. 121-122,5°C. C, Alternativamente, usando cloreto de 4-fenilbenzoílo em vez de cloreto de benzoilo, obteve-se o f±)-cis e o (±)-trans--2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-fenilbenzoi-loxi)metil-1,3-dioxolano, separáveis, tal como atrás, mediante cromatografia sobre gel de sílica de modo a obter-se as respecti-vas misturas de isómeros: (±)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-fen-ilbenzoiloxi)metil-1,3-dioxolano sob a forma do seu sal hidrocloreto, p.f. 180-182,5°C e (±)-trans-2-(2-(4-clorofenil)etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-f-enilbenzoiloxi)metil-1,3-dioxolano, sob a forma do seu sal hidrocloreto, p.f. 135,5-140°C. -77-

D. A hidrólise dos ésteres preparados na precedente parte c do modo atrás descrito na parte B deu origem às correspondentes misturas racémicas 4-hidroximetílicas da precedente parte B. PREPARAÇÃO 11

Compostos da fórmula E A. Uma mistura de ácido 4-acetoxibenzõico (5,0 g) e de trietilamina (3,0 g) em acetona (150 ml) a 0°C foi tratada com cloroformiato de etilo no decurso de 5 minutos sob agitação. Passados mais 10 minutos, adicionou-se azida de sódio (21,5 g) em água (10 ml) e a mistura foi mantida a 5°C dirante 0,5 horas. A mistura foi então concentrada a 45°C sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tolueno (200 ml) lavado com água e secado (Na2S04). Após evaporação de 100 ml de tolueno sob pressão reduzida a solução foi aquecida até à temperatura de refluxo, mantida a essa temperatura durante 1 hora e arrefecida até 5eC antes de lhe ser adicionada n-propilamina (3 ml) . Passados mais 15 minutos a mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi dissolvido em metanol (50 ml) e aquecido com NaOH aquoso a 10% (10 ml) a 60°C durante 15 minutos. A evaporação do metanol e a adição de água e de HC1 6N deram origem a um sólido que foi filtrado, lavado com água e cristalizado a partir de acetona-éter a fim de obter-se 4-n-propilaminocarbonilaminofenol (3,2 g) . B. 4-Metoxianilina (10,5 g) em iodobutano (50 g) foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura de um dia para o outro. 0 excesso de iodometano foi retirado por destilação e os vestígios finais foram removidos sob vácuo. 0 resíduo em DMF (dimetilformamida) (50 ml) foi tratado com DABCO (l,4-diazobiciclo[2.2.2]octano] (20 g) e a mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante 2 horas. A maior parte da DMF foi então evaporada e o resíduo foi tomado em acetato de etilo, bem lavado com água e secado (Na^SO^). Apôs evaporação do solvente repetiu-se o procedimento precedente com iodobutano (50 ml) (de um dia para o outro) e tratou-se com DABCO (10 g). Após processamento o óleo resultante foi cromatogra-fado sobre gel de sílica usando acetato de etilo a 10% em hexano como eluente a fim de obter-se 4-metoxi-N,N-dibutilanilina (9,2 g) · C. A 4-metoxi“N,N-dibutilanilina (9,2 g) em ácido bromidrico a 48% (50 ml) foi aquecida até à temperatura de refluxo durante 2,5 horas e o ácido foi removido sob pressão reduzida. A adição de água e a neutralização com bicarbonato de sódio sólido deram origem a um precipitado que foi retirado por filtração, lavado com água e recristalizado a partir de metanol--éter a fim de obter-se 4-hidroxi-N,N-dibutilanilina. PREPARAÇÃO 12

Compostos das fórmulas Dc e Dd A. Uma mistura de 4-(4-clorofenil)-l-imidazol-l-il)bu-tan-2-ona anidra 84,08 g, 17,6 mmol) e de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (5,37 g, 28,2 mmol) em tolueno (100 ml) foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida sob refluxo através de uma válvula de Dean-Stark durante 1,5 horas, após o que foi considerada completa a remoção da água. Uma solução de tosilato de S-solcetal (6,06 g, 21,2 mmol) em tolueno (40 ml) foi secada separadamente mediante uma destilação azeotrópica semelhan· te sendo-lhe adicionado, após arrefecimento, n-butanol (1,95 ml, 21,2 mmol). A solução arrefecida de butanona foi novamente aquecida até à temperatura de refluxo num novo aparelho que incorporava um condensador no topo da válvula de Dean-Stark cheia de crivos moleculares de 4 A e a solução (tosilato de S-solcetal)-/butanol foi então adicionada em porções no decurso de uma hora. A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida sob refluxo durante mais 7 horas, depois foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo oleoso resultante foi dissolvido em acetato de etilo (200 ml). A solução resultante foi então lavada uma vez com carbonato de sódio aquoso, secada sobre N2S04 e evaporada sob pressão reduzida. A mistura de produto em bruto resultante (8,25 g de sólido) foi separada mediante cromatografia "flash" sobre uma coluna de gel de sílica de (10 polegadas)x(3 polegadas) O.D. A eluição foi iniciada com uma solução de NU40H a 0,1% e de metanol a 5% numa mistura 3:3:2 de acetato de etilo, cloreto de metileno e hexano e depois gradualmente alterada para uma solução de NH^OH a 0,2% e metanol a 10% na mesma mistura solvente. A recristalização do primeiro produto eluído deu origem a 2,45 g do estereómero puro, f2S.4S)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)--2-(imidazol-l-il)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-l,3-dioxol-ano, (29%), p.f. 120-122°C. 0 produto mais polar era o (2R,4S)--trans-2-(2-(4-clorofenil)etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-(p-toluenossulf oniloxi)metil-l,3-dioxolano (3,67 g, 47%), p.f. 154-155°C. B. De um modo semelhante, mas substituindo a 4-(4-cloro-fenil)-1-(imidazol-l-il)butan-2-ona por outros compostos da fórmula B, preparou-se os seguintes compostos das fórmulas Dc e Dd: (2S,4S)-çis-2-(2-(4-metoxifenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(-p-toluenossulfoniloxi)metil-l,3-dioxolano; (2R,4S)-trans-2-(2-(4-metoxifenil) etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4- -(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; -80- (25.45) -cis-2-(2-(2,4-diclorofenil)etil) -2-(imidazol-l-il)metil— 4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-l,3-dioxolano; (2R,4S)-trans-2-(2-(2,4-diclorofenil) etil)-2-(imidazol-l-il)meti-1-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (25.45) -cis-2-(2-f4-fluorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(-p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano e (2R,4S)-trans-2-(2-(4-fluorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-| (p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano. C. De um modo semelhante, preparou-se os seguintes compostos das fórmulas Dc e Dd: (25.45) -çis-2-(2-(4-metoxifenil)etil)-2-(5-metilimidazol-l-il)me-til-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4S)-trans-2-(2-(4-metoxifenil)etil)-2-(5-metilimidazol-l-il-)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano. (25.45) -cis-2-(2-(2,4-diclorofenil) etil) -2-(5-etilimidazol-l-il)-metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R, 4S)-trans-2-(2-(2,4-diclorofenil)etil)-2-(5-etilimidazol-l— il)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2S, 4S) -çis-2- (2- (3,5-di-n-propoxifenil) etil) -2-(imidazol-l-il)m-etil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R, 4S)-trans-2-(2-(3,5-di-n-propoxifenil)etil)-2-(imidazol-l-il-)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; -81-

(25.45) -çis-2-(2-(4-etoxifenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(-p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4S)-trans-2-(2-(4-etoxifenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4--(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (25.45) -cis-2-(2-(3 ,5-dimetilfenil)etil)-2-(imidazol-l-il)m-etil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4S)-trans-2-(2-(3,5-dimetilfenil)etil)-2-(imidazol-l-il)m-etil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (25.45) -cis-2-f2-feniletil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(p-toluenos-sulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4S)-trans-2-(2-feniletil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(p-toluenossulf oniloxi )metil-1,3-dioxolano; (25.45) -cis-2-(3-(4-clorofenil)propil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(-p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4S)-trans-2-(3-(4-clorofenil)propil)-2-(imidazol-l-il)m-etil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (25.45) -çis-2-(3-(4-metoxifenil)propil)-2-(imidazol-l-il)m-etil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4S)-trans-2-(3-(4-metoxifenil)propil)-2-(imidazol-l-il)m-etil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (25.45) -cis-2-(3-(2,4-diclorofenil)propil)-2-(imidazol-l-il)m-etil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R, 4S) -trans-2-(3-(2,4-diclorof enil) propil) -2- (imidazol-l-il)m-etil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-l,3-dioxolano; (25.45) -cis-2-(3-(4-fluorofenil)propil)-2-(imidazol-l-il)rn-etil^-íp-toluenossulfoniloxijmetil-l^-dioxolano; (2R,4S)-trans-2-(3-(4-fluorofenil)propil)-2-(imidazol-l-il)m-etil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-l,3-dioxolano; (25.45) -cis-2-(3-(3,5-di-n-propoxifenil)propil)-2-(imidazol-l-il-)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-l,3-dioxolano; (2R,4S)-trans-2-(3-(3,5-di-n-propoxifenil)propil)-2-(imidazol-1— il)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-l,3-dioxoláno; (25.45) -cis-2-(3-(4-etoxifenil)propil)-2-(imidazol-l-il)metil-4--(p-toluenossulfoniloxi)metil-l,3-dioxolano; (2R,4S)-trans-2-(3-(4-etoxifenil)propil)-2-(imidazol-l-il)m-etil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-l,3-dioxolano; (25.45) -cis-2-(3-(3,5-dimetilfenil)propil)-2-(imidazol-l-il)m-etil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-l,3-dioxolano; (2R,4S)-trans-2-(3-(3,5-dimetilfenil)propil)-2-(imidazol-l-il)m-etil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-l,3-dioxolano; (25.45) -çis-2-(2-feniletil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(p-toluenossulf oniloxi) metil-l ,3-dioxolano e (2R,4S)-trans-2-(2-feniletil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(p-tolue- nossulfoniloxi)metil-l,3-dioxolano- D. De modo semelhante, mas substituindo o tosilato de S-solcetal por tosilato de R-solcetal, preparou-se os seguintes compostos das fórmulas De e Df: (2S.,4R)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-(-p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)-trans-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4--(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-cis-2-(2-(4-metoxifenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(-p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)-trans-2-(2-(4-metoxifenil) etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4--(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)-cis-2-(2-(2,4-diclorofenil) etil) -2-(imidazol-l-il)-metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-(2-(2,4-diclorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)-met il-4-(p-toluenossulfoniloxi)meti1-1,3-dioxolano; (2R,4R)-cis-2-(2-(4-fluorofenil)etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-(-p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano e (2S,4R)-trans-2-(2-(4-fluorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4--(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano. E. De modo semelhante, preparou-se os seguintes compostos das fórmulas De e Df: (2R,4R)-çis-2-(2-(4-metoxifenil)etil)-2-(5-metilimidazol-l--il)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi) metil-1,3-dioxolano; 84-

(2S,4R)-trans-2-(2-(4-metoxifenil)etil)-2-(5-metilimidazol-l-il)-metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)-cis-2-(2-(2,4-diclorofenil)etil)-2-(5-etilimidazol-l--il)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-(2-(2.4-diclorofenil)etil)-2-(5-etilimidazol-l-i-1)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)—eis—2—(2—(3,5-di-n-propoxifenil)etil)-2-(imidazol-l-il)-| metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R) -trans-2-(2-(3 f5-di-n-propoxifenil) etil)-2-(imidazol-l-il-)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolanó; (2R,4R)-cis-2-(2-(etoxifenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(-p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-(2-(etoxifenil)etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-(-p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)-cis-2-(2-(3,5-dimetilfenil)etil) -2-(imidazol-l-il)-metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano;

J w (2S,4R)-trans-2-(2-(3.5-dimetilfenil)etil)-2-(imidazol-l-il)- metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)-çis-2-(2-feniletil)-2-(imidazol-l-il) metil-4-(p-toluenos-sulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-(2-feniletil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(p-toluenos-sulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano;

(2R,4R)-çis-2-(3-(4-clorofenil)propil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-(3-(4-clorofenil)propil)-2-(imidazol-l-il)-metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)-çis-2-(3-(4-metoxifenil)propil)-2-(imidazol-l-il)metil-4--(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-(3-(4-metoxifenil)propil)-2-(imidazol-l-il)-| metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2E/4R)-cis-2-(3-(2,4-diclorofenil)propil)-2-(imidazol-l-il)-metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-(3-f 2.4-diclorofenil)propil)-2-(imidazol-l-il)-metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)-cis-2-(3-(4-fluorofenil)propil)-2-(imidazol-l-il)metil-4--(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-(3-(4-fluorofenil)propil)-2-(imidazol-l-il)-metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)-cis-2-(3-(3,5-di-n-propoxifenil)propil)-2-(imidazol-l-il-)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-(3-(3,5-di-n-propoxifenil)propil)-2-(imidazol-1— il)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)-cis-2-(3-(4-etoxifenil)propil)-2-(imidazol-l-il)metil-4--(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-(3-(4-etoxifenil)propil)-2-(imidazol-l-il)-metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)-cis-2-(3-(3,5-dimetilfenil)propil)-2-(imidazol-l-il)-metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-(3-(3,5-dimetilfenil)propil)-2-(imidazol-l-il)-metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)-cis-2-(2-feniletil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(p-toluenos-sulfoniloxi)meti1-1,3-dioxolano e (2S,4R)-trans-2-(2-feniletil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(p-toluenossulf oniloxi) metil-1 , 3-dioxolano . PREPARAÇÃO 13 íntese alternativa de compostos das fórmulas Dc e Dd A. Uma mistura de tosilato de S-solcetal (7,0 g, 2,45 mmol), de acetona (5 ml) e de HCl IN (aquoso, 15 ml) foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida sob refluxo durante 40 minutos. A mistura de reacção foi deixada arrefecer e foi evaporada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em CH2C12, secado (Na2SO^) e o solvente foi evaporado, 0 resíduo foi então secado sob pressão reduzida a fim de obter-se 6,0 g do 2S-diol. B. Uma mistura de 4-(4-clorofenil)-1-(imidazol-l-il)bu-tan-2-ona (2,0 g, 8,04 mmol) e de mono-hidrato do ácido p-toluenos-sulfónico (2,29 g, 12,06 mmol) em tolueno (100 ml) foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida sob refluxo através de uma válvula de Dean-Stark durante uma hora e meia após o que se considerou completada a remoção de água. A mistura de reacção foi -87-

deixada arrefecer, a válvula de Dean-Stark e o condensador foram substituídos por um condensador seco sobre uma nova válvula de Dean-Stark cheia de crivos moleculares de 4 A e adicionou-se uma emulsão do 2S-diol (precedentemente preparado) (2,38 g, 9,65 mmol) em tolueno («30 ml) . A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura de refluxo, mantida sob refluxo durante 4 horas e depois evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e carbonato de sódio aquoso. A fracção orgânica foi lavada por três vezes com água, secada (Na2SO^) e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso resultante (3,73 | g) foi separado mediante cromatografia “flash" sobre uma coluna de gel de sílica de (10 polegadas)x(52 mm). A eluição foi iniciada com uma solução de MeOH a 5,5% (contendo 2% de NH^OH) numa mistura 3:3:2 de (acetato de etilo)/diclorometano/hexano e gradualmente alterada para uma solução a 8,0% de MeOH (contendo 2% de NH^OH) no mesmo sistema solvente. A evaporação do primeiro produto eluído deu origem a 980 mg do estereómero puro, (2S,4S)-çis--2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(p-toluenossul-foniloxi)metil-l,3-dioxolano (25,5%), p.f. 120-122°C. O diol mais polar que não reagiu foi eluído em segundo lugar, seguido pelo (2R.4S)-trans-estereómero (1,313 g, 34,2%), p.f. 154-155eC. PREPARAÇÃO 14 >

Reequlíbrio dos compostos da fórmula Dd para obter-se compostos da fórmula Dc

Uma solução de mono-hidrato do ácido p-toluenossulfóni-co (1,90 g, 10 mmol) em xilenos (pontos de ebulição compreendidos entre 137°C e 141°C, 80 ml) foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida sob refluxo através de uma válvula de Dean-Stark durante 45 minutos após o que foi considerada completada a remoção da água. A solução foi então deixada arrefecer e -88- -88-

adicionaram-se-lhe o (2R,4S)-trans-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2- (imidazol-l-il)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-l,3-dioxolano (2,39 g, 5 xnmol) e n-heptanol anidro (3,5 ml, 25 mmol). A mistura resultante foi aquecida até à temperatura de refluxo num aparelho munido de uma nova válvula de Dean-Stark cheia de crivos moleculares de 4 A. Após 5 horas sob refluxo a mistura foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi então dissolvido em acetato de etilo (100 ml) e, em seguida, adicionou-se trietil-amina à solução resultante. A solução foi então lavada uma vez com carbonato de sódio aquoso e duas vezes com água, secada sobre Na2S04 e evaporada até à secura. A mistura do produto em bruto resultante foi separada mediante cromatografia "flash11 sob as mesmas condições que foram descritas na Preparação 12. A recrista-lização do primeiro produto eluído deu origem a 0,75 g do enantió-mero cis puro (2S,4S)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-1--il)metil-4-(p-toluenossulfoniloxi)metil-l,3-dioxolano (31%). o produto mais polar recuperado era o enantiómero trans inalterado, 1,11 g (46%). EXEMPLO 1

Compostos das fórmula Ia e Ib em que X representa enxofre A. Uma mistura de (±)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2--(imidazol-l-il)metil-4-(metilsulfoniloxi)metil-1,3-dioxolano (31,0 g), de 4-aminotiofenol (12,6 g) e de carbonato de potássio anidro (23,1 g) em acetona (250 ml) foi aquecida sob agitação e sob azoto até à temperatura de refluxo e mantida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura de reacção foi então evaporada até à secura e o resíduo resultante foi extraído com cloreto de metileno (300 ml) e filtrado. O resíduo sólido da filtração foi então laavado com cloreto de metileno (200 ml) . Os extractos em cloreto de metileno foram combinados e concentrados e depois -89-

submetidos a cromatografia "flash" sobre gel de sílica usando como eluente cloreto de metileno seguido por acetona a 30% em cloreto de metileno. Após separação da banda visível tiol/dissulfu-reto, a coluna foi novamente eluída com acetato de etilo contendo 2,2% de água a fim de obter-se o produto puro. O produto puro foi dissolvido numa quantidade mínima de acetato de etilo quente («125 ml), a solução foi diluída com um volume igual de hexano quente e deixada em repouso, obtendo-se 30,0 g de (±)-cis-2-f2-(4- - clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil--1,3-dioxolano, p.f. 121,500122,5°C. ) B. De modo semelhante, mas substituindo o (±)-çis-2-[2- - (4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(metilsulfoniloxi)-metil-l,3-dioxolano por outros compostos das fórmulas Da e Db e substituindo o 4-aminotiofenol por outros tiofenóis apropriadamente substituídos, preparou-se os seguintes compostos das fórmulas Ia e Ib, em que representa enxofre, ou sais destes cl compostos: di-hidrocloreto de (±)-cis-2-Γ2-(4-metoxifenil)etill-2-(imi-dazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 194-198°C; ^ bis(nitrato) de (±)-cis-2-Γ2-(4-clorofenil) etil]-2-(imidazol- -l-il)metil-4-(2-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 127-138°C; (±)-cis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-a-cetamidofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 128-129°C; (±)-cis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(3-a-minofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 94,5-98°C; sesquioxalato de (±)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol--1-il) metil-4- (4-pirrolidinof eniltio) metil-i, 3 -dioxolano, p. f. 152,5—155, 5 °C e (±)-trans-2-Γ 2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-a-minofeniltio)metil-1,3-dioxolano, p.f. 146-147°C. C. De um modo semelhante preparou-se os seguintes compostos das fórmulas Ia e Ib em que X representa enxofre: α (±)-çis-2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(-4-aminofeniltio)metil-1,3-dioxolano; (±)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-am-ino-2,6-diclorofeniltio)metil-1,3-dioxolano; (±)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-am- ino-2-metilfeniltio)metil-l,3-dioxolano e (±)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(5-etilimidazol-l-il)metil-4-- (4-amino-2-metilf eniltio) metil-1,3-dioxolano. EXEMPLO 2

Compostos das fórmulas Ia e Ib em que X representa oxigénio A. Uma mistura de 4-acetamidofenol (1,36 g) e de hidreto de sódio (440 mg de uma dispersão a 50% em óleo mineral) em DMSO anidro (30 ml) foi agitada sob azoto a 85°C até obter-se uma solução límpida. Adicionou-se então (±)-çis-2-[2-(4-clorofe-nil) etil]-2-(imidazol-l-il) metil-4-(4-metilsulfoniloxi) metil-1,3--dioxolano (3,0 g) e a mistura foi agitada de um dia para o outro

a 85°c. A mistura resultante foi então arrefecida até atingir a temperatura ambiente, diluída com água até ficar quase turva, deixada em repouso, agitada até se completar a cristalização e filtrada. O sólido resultante foi lavado com água, secado ao ar e recristalizado por duas vezes a partir de metanol-acetona, obtendo-se 2,08 g de (±)-cis-2-r2-í4-clorofenil)etill-2-fimidazol--l-il)metil-4-(4-acetamidofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 179-180°C.

De modo semelhante, mas substituindo o 4-acetamidofenol | por outros fenóis apropriadamente substituídos, preparou-se os seguintes compostos das fórmulas Ia e Ib, em que X representa a. oxigénio, ou sais destes compostos: (í)-cis-2-Γ 2-(4-metoxifenil)etill-2-(imidazol-l-il)metil-4--(4-aminofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 143-147°C; (±)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(4-aminofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 118-119°C; di-hidrocloreto de (±)-çis-2-[3-(4-clorofenil)propil]-2-(imi-dazol-l-il)metil-4-[4-(4-acetilpiperazino)fenoxi]metil-l,3-dioxolano, p.f. 144-46°C; > (±)-çis-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(4-acetamidofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 163,5-166°C; (±)-çis-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--[4-(4-acetilpiperaz ino)fenoxi]metil-1,3-dioxolano, p.f. 137-140°C; -92-

hidrocloreto de (±)-çis-2-[2-(4-clorofenil)propil]-2-(imidazol--l-il)metil-4-(2-acetamidofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 82,5-87,5°C; (±)-trans-2-f 2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(2-acetamidofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 138-139°C; (±)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(4-pirrolidinofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 120-123°C; | (±)-cis-2-Γ 2-(4-clorofeniUetil]-2-(imidazol-l-il)metil-4- -(4-piperidinofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 113-116°C; hidrocloreto de (±)-cis-2-Γ2-(4-clorofenil)etill-2-(imidazol--l-il)metil-4-(3-acetamidofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 190-193 °C; hidrogeno-oxalato de (±)-trans-2-(2-(4-clorofenil)etill-2-(imidazol-l-il)metil-4-(3-acetamidofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 122-124°C; (±)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(3-pirrolidinofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 81,5-83eC; (±)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(3-piperidinofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 82-87°C; nitrato de (±)-cis-2-f 2-(4-clorofenil)etill-2-(imidazol-1--il)metil-4-(4-nitrofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 159,5-161,5°C; (±)-trans-2-(2-(4-clorofeni1)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(4-acetamidofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 151-153°C; (±) -çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(4-propilaminocarbonilaminofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 126-128°C; (±)-cis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(4-metilaminofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 107-109°C; (±)-cis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(4-dimetilaminofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 115-116°C; (±)-cis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(4-dibutilaminofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 60-62°C; (±)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il) metil-4- -(4-pirrolidinofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 117-118°C; hidrogeno-oxalato de (±)-cis-2-Γ2-(4-clorofenil)etill-2- -(imidazol-l-il)metil-4-(4-pirrolidinofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 155-159°C; (±)-çis-2-[2-(4-clorofenil) etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(4-piperidinofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 106-107°C; di-hidrocloreto de (±)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il) metil-4- (4-piperidinofenoxi)metil-l, 3-dioxolano, p.f. 120-125°C (dec.) (Et20*H20); (±)-trans-2-f2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(4-piperidinofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 77-78°C; (±)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-pi-perazinofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 132-135°C;

tri-hidrocloreto de (±)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imida-zol-l-il)metil-4-(4-piperazinofenoxi) metil-1,3-dioxolano, p.f. 244-255°C; (±)-cis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-(4--formilpiperazino)fenoxi)metil-1,3-dioxolano, p.f. 120-123eC; (±)-cis-2-f 2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-(4--acetilpiperazino)fenoxi)metil-1,3-dioxolano, p.f. 144-145eC; J (±)-cis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-(4- -propionilcarbonilpiperazino) fenoxi) meti 1-1,3-dioxolano, p.f. 108-116°c e sesquioxalato de (±)-cis-2-Γ2-(4-clorofenil)etill-2-fimidazol--l-il)metil-4-(4-pirrolidino)fenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 159-163 °C. C. De modo semelhante preparou-se os seguintes compostos das fórmulas Ia e Ib em que X representa oxigénio: (±)-cis-2-Γ2-(2,4-dimetilfenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(-4-aminofenoxi)metil-1,3-dioxolano; (±)-cis-2-f2-(4-metoxifenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(-4-amino-2,6-dimetilfenoxi)metil-1,3-dioxolano; (±)-cis-2-Γ 2-(4-clorofenil]etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(-4-amino-2-fluorofenoxi)metil-1,3-dioxolano e (±)-cis-2-Γ 2-í4-trifluorometilfenil)etil]-2-(5-n-propilimidazol— l-il)metil-4-(4-amino-2-metilfenoxi) metil-1,3-dioxolano. EXEMPLO 3

Compostos das fórmulas Ic, Id, Ie e If em que X representa S(0). ,

U onde t representa 0 A. Uma mistura de (2S,4S)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]--2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-p-toluenossulfoniloxi)metil-l,3-dio-olano (1,00 g, 2,1 mmol), de 4-aminotiofenol (0,53 g, 4,2 mmol) e de carbonato de potássio (0,58 g, 4,2 mmol) em acetona (40 ml) foi aquecida até à temperatura de refluxo sob N2 e mantida sob refluxo durante quatro horas após as quais foi concentrada mediante evaporação sob pressão reduzida. A mistura foi duluída com acetato de etilo, lavada por três vezes cóm água, secada sobre Na2S04 e depois evaporada até à secura sob pressão reduzida. 0 óleo resultante foi purificado mediante cromatografia "flash" sobre uma coluna de gel de sílica de (7 polegadas)x(45 mm) OD, usando uma solução de NH^OH a 0,1% e de metanol a 6% numa mistura 3:3:2 de acetato de etilo, cloreto de metileno e hexano como eluente. A recristalização do produto recuperado a partir de acetato de etilo e hexano deu origem a 0,76 (84%) de (2S.4S)-cis--2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenil-tio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 121-121,5°C [a]D +16,1° (c=0,5, chci3). B. De modo semelhante, mas substituindo o (2S,4S)-cis--2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-p-toluenos-sulfoniloxi)metil-l,3-dioxolano por outros compostos das fórmulas Dc e Dd, ou substituindo o 4-aminotiofenol pelo 4-aminotiofenol apropriadamente substituído, preparou-se os seguintes compostos das fórmulas Ic e Id ou sais destes compostos: 96

(25.45) -çis-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(-4-aminofeniltio)metil-1,3-dioxolano, p.f. 94,9-95,5°C, [a]D +15,2° (0=0,4, CHC13); 2S,4S)-çis-2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 105,5-107,5eC, [a]Q +17,4° (c=0,4, CHC13); (25.45) -cis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(5-metilimidazol-l-il)metil-4- (4-aminof eniltio) metil-1, 3-dioxolano, p.f. 153,5-154,5°C, | [o]D +27° (c=0,4, MeOH); bis(hidrogeno oxalato) de (2S,4S)-çis-2-[2-(4-fluorofenil)etil] -2-(imidazol-l-il)metil—4—(4—aminofeniltio)metil—1,3—dioxolano, p.f. 174-176eC, [a]D +13,0° (c=0,4, MeOH); (2R,4S)-trans-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4— (4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 165,5-166,5°C, [a]D +13,6° (c=0,5, CHC13); bis(hidrogeno oxalato) de (2S,4S)-cis-2-[2-feniletil1-2-(imi-dazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-1,3-dioxolano, p.f. 158,5-160,5°C (dec.), [a]D+ll,8° (c=0,4, MeOH) e > sesquioxalato de (2S,4S)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imi-dazol-l-il)metil-4-(4-aminof eniltio) metil-1,3-dioxolano, p.f. 102-105°C, [e] +10,3° (c=0,46, MeOH). C. De modo semelhante, mas substituindo o (2S.4S)-cis-2--[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-p-toluenossul-foniloxi)metil-1,3-dioxolano por outros compostos das fórmulas De e Df, preparou-se os seguintes compostos da fórmulas Ie e If ou sais destes compostos:

(2R,4R)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4--aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 120-121°C, [a]D -27,9° (c=0,4, MeOH); (2R, 4R)-çis-2-[2-(4-metoxif enil) etil]-2-(imidazol-l-il) metil-4-(-4-aminoffeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 94-95°, [α]β -16,1° j (c=0,4, CHC13); (2R,4R)-cis-2-[2-(2,4-diclorofenil) etil]-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-aminofeniltio)metil-1,3-dioxolano, p.f. 109,5-110,5°, [a]D ^ -16,8° (C=0,4, CHC13); bis(hidrogeno oxalato) de (2R,4R)-çis-2-[2-(4-fluorofenil)-etil] -2- (imidazol-l-il) metil-4- (4-aminof f eniltio) metil-1,3-díoxo-lano, p.f. 175-176°, [a]D -10,4° (c=0,4, MeOH); bis(hidrogeno oxalato) de (2R,4R)-çis-2-[2-feniletil]-2-(imidazol-l-il) metil-4-(4-aminof f eniltio) metil-l, 3-dioxolano, p.f. 165-167° (espumas); (2S,4R)-trans-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4— (4-aminofeniltio)metil-1,3-dioxolano, p.f. 164-167°, [a]D -18,7° (C-0,7, CHC1 ) e oxalato de (2R,4R)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(5-metili-midazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio) metil-1,3-dioxolano, p.f. 155-157°, [a] -27,9° (c=0,4, MeOH). D. De modo semelhante preparou-se os seguintes compostos das fórmulas Ic, Id, Ie e If: (2S,4S)-çis-2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-aminofeniltio)metil-1,3-dioxolano; (25.45) -cis-2-Γ2-(4-clorofenil)etil] -2- (imidazol-l-il) metil-4- (4--amino-2,6-diclorofeniltio)metil-l,3-dioxolano; (25.45) -cis-2-Γ 2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4--amino-2-metilfeniltio)metil-l,3-dioxolano; (25.45) -cis-2-Γ 2-(4-clorofenil)etill -2-(5-etilimidazol-l-il)meti-1-4-(4-amino-2-metilfeniltio)metil-l,3-dioxolano; (2Rf 4R)—cis—2—f2-(2,4-diclorofenil) etil]-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano; (2R,4R)-cis-2-f 2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil— 4- (4-amino-2, e-diclorofeniltiojirietil-l, 3-dioxolano; (2R, 4R) -cis-2- Γ 2- (4-clorof enil) etil]-2-(imidazol-l-il) metil— 4-(4-amino-2-metilfeniltio)metil-l,3-dioxolano; (2R,4R)-cis-2-Γ2-(4-clorofenil)etil]-2-(5-etilimidazol-l-il)meti-1-4-(4-amino-2-metilfeniltio)metil-l,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-[2-(2,4-diclorofenil) etil]-2-(imidazol-l-il)meti-1-4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-f2-(4-clorofenil) etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4— (4-amino-2,6-diclorofeniltio)metil-l, 3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-[2-(4-clorofenil) etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4— (4-amino-2-metilfeniltio)metil-l,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(5-etilimidazol-l-il)metil- 4- (4-amino-2-metilf eniltio) metil-l, 3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-Γ 2-(2.4-diclorofenil) etil]-2-(imidazol-l-il)me-til- 4-(4-aminofeniltio)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4— (4-amino-2,6-diclorofeniltio)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-trans-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4— (4-amino-2-metilfeniltio)metil-1,3-dioxolano e (2S,4R)-trans-2-[2-(4-clorofenil) etil]-2-(5-etilimidazol-l-il)me-til- 4-(4-amino-2-metilfeniltio)metil-l,3-dioxolano. EXEMPLO 4

Compostos das fórmulas Ic, Id, Ie e If em que X representa oxigénio A. De modo semelhante ao atrás descrito no Exemplo 2, mas substituindo o 4-acetamidofenol por outros fenóis apropriadamente substituídos, preparou-se os seguintes compostos das fórmulas Ic, Id, Ie e If, ou sais destes compostos: (2S,4R)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-aminofenoxi)metil-1,3-dioxolano, p.f. 128-128,5°C, [a]D +2,8° (c=0,4, CHC13); (2S,4R)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-acetamidofenoxi)metil-1,3-dioxolano, p.f. 148-149,5°C, [a]p +5,2° (c=0,4, CHC13); (2R,4S) -çis-2-[2-(4-clorof enil) etil] -2-(imidazol-l-il) metil— 4-(4-acetamidofenoxi) metil-1,3-dioxolano, p.f. 149-151°C, [a]D -9,4° (c=0,4, CHC13);

(2S,4R)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-aminofenoxi)metil-l/3-dioxolano, p.f. 127-128,5°C, [a]Q -5,1° (c=0,4, CHC13); B- De modo semelhante preparou-se os seguintes compostos das fórmulas Ic, Id, Ie e If em que X representa oxigénio: (2S,4R) -cis-2-f 2-(2.4-diclorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-aminofenoxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4R)-çis-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-amino-2,6-dimetilfenoxi)metil-1,3-dioxolano; (22., 4R) -çis-2-[2-(4-clorof enil) etil]-2-(imidazol-l-il) metil— 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)meti1-1,3-dioxolano; (2S,4R) -cis-2-Γ2-(4-trifluorometilfenil)etil]-2-(5-propilimidazo-l-l-il)metil-4-(4-amino-2-metilfenoxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4S)-çis-2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4--(4-aminofenoxi)metil-1,3-dioxolano; (2R,4S)-çis-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4--amino-2,6-dimetilfenoxi)metil-1,3-dioxolano; (2R, 4S)-çis-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4--amino-2-fluorofenoxi)metil-1,3-dioxolano; (2 R, 4S)-cis-2-[2-(4-trifluorornetilfenil)etil]-2-(5-n-propi1imidazol-l-il) metil-4-(4-amino-2-metilfenoxi)metil-1,3-dioxolano; (2S,4S)-trans-2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil--4-(4-aminofenoxi)metil-1,3-dioxolano; (25.45) -trans-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-- (4-amino-2,6-dimetilfenoxi)metil-l,3-dioxolano; (25.45) -trans-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)metil-l,3-dioxolano; (25.45) -trans-2-r 2-(4-trifluorometilfenilletil]-2-(5-n-propilimi-dazol-l-il)metil-4-(4-amino-2-metilfenoxi)metil-l,3-dioxolano; (2R,4R)-trans-2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil--4-(4-aminofenoxi)metil-l,3-dioxolano (2R,4R)-trans-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-amino-2,6-dimetilfenoxi)metil-l,3-dioxolano; (2R,4R)-trans-2-[2-(4-clorofenil)etil]-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)metil-l,3-dioxolano e (2R,4R)-trans-2-Γ 2-(4-trifluorometilfenil)etil]-2-(5-n-propilimi-dazol-l-il)metil-4-(4-amino-2-metilfenoxi)metil-l,3-dioxolano. EXEMPLO 5 3 5 6 5

Compostos da fórmula I em que R representa N(R )R , onde R

6 V representa hidrogénio ou alquilo inferior e R representa -C(Y)R , 7 em que Y representa oxigénio e R representa alquilo inferior A. Uma mistura de (2S,4S)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)--2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano (300 mg) e anidrido acético (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente e sob azoto durante 2,5 horas. A mistura foi então diluída com éter e o produto (309 mg) foi retirado por filtração e recristalizado a partir de (acetato de etilo)/hexano , -102- obtendo-se o (2S,4S)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l--il)metil-4-(4-acetamidofeniltio)metil-l,3-dioxolano sob a forma de plaquetas brancas, p.f. 147-148°C/ [α]β +6,7° (c=0,2, CHC13). B. De modo semelhante, mas substituindo o (2S,4S)-cis--2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenil-tio)metil-l,3-dioxolano por um composto apropriadamente substituído da fórmula I, preparou-se os seguintes compostos: (±)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4--acetamidofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 135-137°C; hidrogeno-oxalato de (±)-cis-2-(2-f4-clorofenil)etil)-2-(imi-dazol-l-il)metil-4-(4-acetamidofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 118-121°C; (±)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(3--acetamidofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 122-125°C; (±)-trans-2-(2-(4-clorofenil)etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-(4--acetamidofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 146-147°C; (25.45) -çis-2-(2-(4-metoxifenil)etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-(-

4-acetamidofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 118-120°C, [a]D +7,2° (c=o,4, chc13); (2R,4R)-cis-2-(2-(4-metoxifenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(-4-acetamidofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 117-118°C, -16,8° (c=0,4, CHC13); (25.45) -çis-2-(2-(2,4-diclorofenil)etil) -2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-acetamidofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 150,5-151°C; (2R, 4R) -çis-2-(2-(2,4-diclorofenil) etil) -2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-acetamidofenirtio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 152,5-153°C; (2R,4R)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(-4-acetamidofeniltio)metil-1,3-dioxolano, p.f. 146-147°C, · [a]Q -13,8° (c=0,4, CHC13); (2S,4S)-çis-2-(2-feniletil)-2-(imidazol-l-il) metil-4-(4-acetamido-feniltio)metil-1,3-dioxolano, p.f. 135-137,5eC, [a]D +14,9° (c=0, 4, MeOH); (2R, 4R) -çis-2- (2-feniletil) -2- (imidazol-l-il)metil-4** (4-acetamido-feniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 130-131°C, [α]ρ -13,4° (c=0,4, MeOH); hidrogeno oxalato de (2S,4S^-cis-2-f2-f4-clorofenil}etill-2--(5-metilimidazol-l-il)metil-4-(4-acetamidofeniltio)metil-1,3-dioxolano, p.f. 121,5-125,5°C, [a]D +26,9° (c=0,4, MeOH) e hidrogeno oxalato de (2S,4R)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2--(5-metilimidazol-l-il)metil-4-(4-acetamidofeniltio)metil-1,3-dioxolano, p.f. 121—125°C, [a]D -28,9° (c=0,4, MeOH). C. De modo semelhante, mas substituindo o (2S.4S)-cis-2--(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il) metil-4-(4-aminofeniltio)-metil-l,3-dioxolano por (±)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imida-zol-l-il)metil-4-(4-aminofenoxi)metil-dioxolano e o anidrido acético por anidrido misto fórmico-acético, preparou-se os seguintes compostos: (±)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4--4-formamidofenoxi)metil-1,3-dioxolano, p.f. 157-158°C; (2S,4S)-(±)—cis—2—(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-4-formamidofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 108-112°C, [a]D +19° (c=0,4, MeOH) e (2R,4R)—(±)-çis**2-(2-(4-clorof enil)etil)-2-Cimidazol-l-il)metil— 4-(4-4-formamidofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 110-112°C, [a]D -25,4° (c=0,4, MeOH). EXEMPLO 6

Compostos da fórmula I em que R3 representa -N(R5)R6, onde R5 g representa hidrogénio ou alquilo inferior e R representa (alquil 7 7

inferior)sulfonilo ou -C(Y)R , em que Y representa oxigénio e R . . . 5 6 representa alcoxi inferior, ou onde R e R , em conjunto com N, 10 representam piperazino substituído na posição 4 com -C(0)R , em que Rx representa alcoxi inferior A. Uma solução de (±)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano (800 mg) em piperidina anidra (10 ml) foi arrefecida até -40°C, sob agitação, e tratada com cloroformiato de metilo (o,5 ml). A temperatura foi mantida drante 30 minutos e a mistura de reacção foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A piridina foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi agitada com água (30 ml) e éter (20 ml). 0 precipitado branco copioso resultante foi retirado por filtração, lavado com éter e água e secado ao ar. A recristalização a partir de (acetato de etilo)/éter deu origem ao (±)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il) metil-4-(4-metoxicarbonilaminofeniltio)metil-l,3-dioxolano (710 mg) sob a forma de um sólido esbranquiçado, p.f. 127-128 °C. B. De modo semelhante, mas substituindo o (±)-çis-2-(2--(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)me-til-1,3-dioxolano pelo composto da fórmula I apropriadamente substituído, preparou-se os seguintes compostos:

(±)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-(4— metoxicarbonilpiperazino)fenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 122-124°C (±)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-(4— etoxicarbonilamino)fenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 124-125°C; hidrogeno oxalato de (±)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il) metil-4- (4- (4-etoxicarbonilamino) fenoxi)metil-l,3-dioxo-lano, p.f. 122-124°C; (2S,4S)-(+)-çis-2-(2-(4-clorofenil) etil) -2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-metoxicarbonilaminofeniltio) metil-l,3-dioxolano, p.f. 122-122,5°C, [a]D +16,1° (c=0,4, MeOH); (2R,4R)-(±)-çis-2-(2-(4-clorofenil) etil)-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-metoxicarbonilaminofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 121-122°C, [a]D -20,8° (c=0,4, MeOH); hidrogeno-oxalato de (±)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol--1-il) metil-4- (4-metoxicarbonilaminof eniltio) metil-l, 3-dioxolano, p.f. 135-137°C; (2S, 4S) - (±) -çis-2-(2-(4-clorof enil) etil) -2-(imidazol-l-il) metil— 4-(4-etoxicarbonilaminofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 133-134/5°C, [a)D +13,5° (c=0,5, MeOH) e (2R, 4R) -(±)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-etoxicarbonilaminofeniltio)metil-1,3-dioxolano, p.f. 132-133°C, [a]D -11,6° (c=0,5, MeOH). C. De modo semelhante, mas substituindo o cloroformiato de metilo por cloreto de mesilo, preparou-se os seguintes compostos: (±)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-metilsulfonilaminofeniltio)metil-1,3-dioxolano, p.f.175-176; (2S,4S)-(+)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-metilsulfonilaminofeniltio)metil-1,3-dioxolano, p.f. 185,5-187,5°C, [α]β +12,3° (c=0,4, CH2Cl2/MeOH 2:1) e (2R,4R)-(±)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-metilsulfonilaminofeniltio)metil-1,3-dioxolano, p.f. 182-185°C, [a]D -13,0° (c=0,35, CH2Cl2/MeOH 2:1) e EXEMPLO 7 3 5 6 5

Compostos da fórmula I em que RJ representa -N(R°)R , onde g representa hidrogénio ou alquilo inferior e R representa 7 7 8 9 -C(Y)R , em que Y representa oxigénio e R representa -N(R )R , 8 9 5 6 onde R e R representam hidrogénio, ou onde R e R , em conjunto com N, representam piperazino substituído na posição 4 com -C(0)R10, em que R10 representa amino A. Uma mistura de (±)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2--(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-1,3-dioxolano (800 mg) e HC1 IN (2 ml) em água (20 ml) foi tratada com cianato de potássio (170 mg) e agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi então torriáda básica com carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etilo (2x50 ml). Os extractos foram lavados, secados (MgS04), evaporados e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando água a 2,2% em acetato de etilo como eluente. O produto puro cristalizou a partir de (acetato de etilo)/éter e fooi recristalizado a partir do mesmo solvente a fim de obter-se o (±)-çig-2-(2-(4-cloro-fenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminocarbonilaminofeniltio)-metil-l,3-dioxolano (400 mg), p.f. 120-121°C. B. De modo semelhante, mas substituindo o (±)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-l, 3-dioxolano por outros compostos da formula I apropriadamente substituídos, preparou-se os seguintes compostos: (±)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-aminocarbonilaminofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 183-184°C e (±)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-(4-aminocarbonil)piperazinofenoxi)metil-l,3-dioxolano, p.f. 193—195°C. EXEMPLO 8 3 ς g c

Compostos da fórmula I em que R representa -N(R )R , onde R

• 6 V representa hidrogénio ou alquilo inferior e R representa -C(Y)R - 7 8 9 em que Y representa oxigénio ou enxofre e R representa -N(R )R , 8 9 onde R representa hidrogénio e R representa alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo A. Uma mistura de (±)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il) metil-4- (4-aminof eniltio) metil-1,3-dioxolano (800 mg) e de isotiocianato de etilo (1 ml) em tetrahidrofurano anidro (20 ml) foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida sob refluxo suave durante dois dias. A evaporação do solvente deu origem a um óleo que cristalizou na sesuência da adição de (acetato de etilo)/hexano. A filtração e a recristalização a partir de acetato de etilo deram origem a (±)-cis-2-(2-í4-clorofe-nil) etil) -2- (imidazol-l-il)metil-4- (4 (etilamino (tiocarbonil) amino) -feniltio)metil-1,3-dioxolano (820 mg), p.f. 126-127,5°C. B. De modo semelhante, mas substituindo o (±) -cis-2-(2-- (4-clorof enil) etil) -2-(imidazol-l-il) metil-4-(4-aminofeniltio)me-til-l,3-dioxolano pelos compostos apropriadamente substituídos da fórmula I, preparou-se o seguinte composto: (±)-cis-2-(2-(4-clorofenil) etil) -2-(imidazol-l-il)metil— 4- (4- (etilamino (tiocarbonil) amino) fenoxi)metil-l, 3-dioxolano, p.f. 118-120°C; (2S,4S)-(±)-cis-2-(2-(4-clorofenil) etil) -2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-( etilamino (tiocarbonil) amino) f eni lt io) metil-1,3 -dioxolano, 104-107°C, [tt]D +14,8° (C=0,4, MeOH) e (2R,4R)-(±)-cis-2-(2-(4-clorofenil) etil)-2-(imidazol-l-il)metil— 4- (4- (etilamino (tiocarbonil) amino) feniltio) metil-1,3-dioxolano, 102-106°C, [tt] -15,0° (C=0,4, MeOH). C. De modo semelhante, mas substituindo o isotiocianato de etilo pelo isotiocianato ou isocianato apropriadamente substituídos, preparou-se o seguinte composto: -109-

(±)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4- (metilamino (carbonil) amino) feniltio) metil-1,3-dioxolano, p.f. 140-141°C e (±)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil— 4-(4-etoxicarbonilamino(tiocarbonil) aminofenoxi)metil-1,3-dioxol-ano, p.f. 185-186°C. EXEMPLO 9 ) A. Adicionou-se hidróxido de sódio (1,5 g) em água (15 ml) a uma suspensão de (±)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il) metil-4- (4-etoxicarbonilamino (tiocarbonil) aminofenoxi) -metil-l,3-dioxolano (550 mg) em metanol 8100 ml) e a solução resultante foi aquecida até 75eC e mantida a essa temperatura durante uma hora. A maior parte do metanol foi então evaporada sob pressão reduzida e o produto resultante foi cristalizado mediante a adição de água. A recristalização a partir de metanol-/(cloreto de metileno)/éter deu origem a (±)-cis-2-(2-(4-clorofe-nil) etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4- (4-(amino (tiocarbonil) aminofe-noxi)metil-l,3-dioxolano (350 mg), pf. duplo 163-165°C e 171-172°C. > EXEMPLO 10

Compostos da fórmula I em que X representa S(0)t onde t representa 1 A. Uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (80-85%) (1,42 g) em diclorometano (50 ml) foi adicionada gota a gota e sob agitação a uma solução a 0°C de (2S.4S)-cis-2-(2-(4-clorofe-nil) etil) -2- (imidazol-l-il)metil-4- (4-aminof eniltio) metil-1,3-dio- -110-

xolano (3,00 g) em diclorometano (50 ml) no decurso de 30 minutos. Passados mais 30 minutos, adicionou-se solução aquosa saturada de carbonato de potássio (50 ml) e a mistura foi agitada e separada. A fracção aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml) e os extractos combinados foram secados (Na^SO^) e evaporados até à secura. O sólido resultante foi dissolvido num pequeno volume de diclorometano/metanol e purificado mediante cromatografia "flash" (dimensão da coluna: (3 polegadas)x(10 polegadas)) usando metanol a 1-8% em diclorometano como eluente. Após eluição de uma porção do composto de partida e de um produto secundário menor obteve-se | o sulfóxido menos polar, (2S,4S)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2- -(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenilsulfinil)metil-l,3-dioxolano (0,85 g), p.f. 186-187,7eC, [a]D +4,7° (c=0,4, MeOH). B. De modo semelhante, mas substituindo o (2S,4S)-çis-2--(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)-metil-l,3-dioxolano por outros compostos da fórmula I em que X representa -S(o)^., em que t representa 1, preparou-se os seguintes compostos: (25.45) -çis-2-(2-(4-metoxifenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil--4“(4-aminofenilsulfinil)metil-l,3-dioxolano; ^ (2S,4S)-cis-2-(2-(2.4-diclorofeniDetil)-2-(imidazol-l-il)metil- 4-(4-aminofenilsulfinil)metil-l,3-dioxolano; (25.45) -cis-2-(2-M-clorofeniUetil)-2-(5-metilimidazol-l-il)me-til-4-(4-aminofenilsulfinil)metil-1,3-dioxolano; (25.45) -çis-2-(2-(4-fluorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenilsulfinil)metil-1,3-dioxolano; -111-

(2R,4S)-trans-2-{2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenilsulfinil)metil-1,3-dioxolano; (2S,4S)-cis-2-(2-feniletil)-2-(5-metilimidazol-l-il)metil-4-(4--aminofenilsulfinil)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenilsulfinil)metil-1,3-dioxolano e (2R,4R) -çis-2-(2-(4-metoxifenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenilsulfinil)metil-1,3-dioxolano. EXEMPLO 11

Compostos da fórmula I em que X representa S(0)^, onde t representa 2 A. Uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (o,94 g) em diclorometano (30 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de (2S,4S)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-| 4-(4-aminofenilsulfinil)metil-1,3-dioxolano (1,00 g) em diclorome tano a 0°c no decurso de 30 minutos. Passados mais 30 minutos a mistura de reacção foi tratada com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e as fracções foram separadas. A fracção aquosa foi extraída com acetato de etilo e as fracções orgânicas combinadas foram concentradas e submetidas a cromatografia "flash" (coluna de gel de sílica de (2,5 polegadas)x(12 polegadas) ). A eluição com metanol a 1-5% em diclorometano deu origem ao produto puro, (2S.4S)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol--1-il)metil-4-(4-aminofenilsulfonil)metil-1,3-dioxolano que foi -112- -112-

dissolvido em metanol e convertido no sal hidrogeno oxalato mediante a adição de éter seguida da adição ded ácido oxálico etéreo (anidro) até a precipitação se completar. O sólido foi retirado por filtração e recristalizado a partir de metanol-/(acetato de etilo), obtendo-se o sal mono(hidrogeno oxalato) (o,9 g), p.f. 181-182°C. B. De modo semelhante, mas substituindo o (2S.4S)-cis-2--(2-(4-clorofenil) etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenilsul-finil)metil-l,3-dioxolano por outros compostos da fórmula I em que X representa S(0)t, em que t representa 2, preparou-se os seguintes compostos: (2S, 4S) -cis-2-(2- (4-metoxif enil) etil) -2- (imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenilsulfonil)metil-1,3-dioxolano; (25.45) -çis-2-(2-(2,4-diclorofenil) etil) -2-(imidazol-l-il) metil-4-(4-aminofenilsulfonil)metil-1,3-dioxolano; (25.45) -cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(5-metilimidazol-l-il)met-il-4-(4-aminofenilsulfonil)metil-l,3-dioxolano; (25.45) -çis-2-(2-(4-fluorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenilsulfonil)metil-1,3-dioxolano; (2R,4S)-trans-2-(2-(4-clorofenil) etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenilsulfonil)metil-1,3-dioxolano; (25.45) -cis-2-T2-feniletil)-2-(5-metilimidazol-l-il)metil-4-(4-ami-nofenilsulfonil)metil-1,3-dioxolano; (2R,4R)-cis-2-(2-(4-clorofenil) etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenilsulfonil)metil-1,3-dioxolano e (2R,4R) —cis—2— (2- (4-metoxifenil) etil) -2-(imidazõÍ-l-il)metil-4-(4-aminofenilsulfonil)metil-l,3-dioxolano.

EXEMPLO

Sais de compostos da fórmula I A. O (2S,4S)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l--il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano (700 mg) em isopropanol (25 ml) foi aquecido sob agitação até à dissolução. Adicionou-se uma solução de ácido sulfúrico concentrado dissolvido em isopropanol até cessar a precipitação, após o que o balão foi colocado num banho de gelo e lhe foi adicionado acetato de etilo (quanto bastasse para perfazer 50 ml). A mistura arrefecida foi filtrada e o sólido branco resultante foi lavado com acetato de etilo e secado ao ar. Após recristalização a partir de água (25 ml) a mistura foi arrefecida num banho de gelo, filtrada e o sólido foi lavado com água gelada e secado, obtendo-se o sal mono(hidrogeno sulfato) de (2S,4S)-çis-2-(2-(4-clorofen*il)etil)--2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano sob a forma de finos microcristais brancos (733 mg), p.f. 198-200°C. B. Dissolveu-se ácido maleico (116 mg) em acetato de etilo (7 ml) mediante aquecimento. Esta solução foi então adicionada a uma solução de (2S,4S)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imi-dazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)raetil-1,3-dioxolano em acetato de etilo (7 ml) (igualmente preparada mediante aquecimento) . A solução resultante foi muito brevemente aquecida a fim de dispersar-se qualquer turvação menor. Depois de deixada em repouso e raspada a solução foi arrefecida e o sólido foi recolhido mediante filtração e lavado com acetato de etilo, obtendo--se o sal mono(hidrogeno maleato) de -114-

(25.45) -çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-i-il)metil-4-(4--aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano sob a forma de um pó amarelo cor de enxofre (370 mg), p.f. 101-103eC. C. Uma solução quente de ácido maleico (233 mg) em acetato de etilo (7 ml) foi adicionada a uma solução quente de (25.45) -çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil- 4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano (430 mg) em acetato de etilo (7 ml), tal como na secção precedente. A leitosidade resultante foi eliminada mediante a adição de algumas gotas de acetona sob breve aquecimento, após repouso e raspagem seguidos de arrefecimento e filtração obteve-se o sal bis(hidrogeno maleato) de (2S,4S)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)-metil-4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano sob a forma de um sólido amarelo (523 mg), p.f. 90-92°C. A lenta evaporação do licor mãe deu origem a agulhas cor de neve (50 mg) da mesma composição, p.f.112-114eC (decomposição a partir de 70°C). D. A uma solução de (2S.4S)-cis-2-f2-(4-clorofenil)etil)--2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano (430 mg) em acetato de etilo (18 ml) foi adicionado o sal mesila-to e a solução foi tratada gota a gota, sob agitação, com ácido metanossulfónico (>98%, 93 mg) em acetato de etilo (2 ml) e a solução foi agitada até o precipitado cristalizar. 0 produto foi filtrado sob um lençol de N2, lavado com acetato de etilo e recristalizado a partir de metanol/(acetato de etilo), obtendo-se o sal metanossulfonato de (2S,4S)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano (315 mg), p.f. 152-154°C. E. Uma suspensão de (2S. 4S)-cis-2-(2- (4-clorofenil)etil)--2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano (3,225 g) em MeOH (35 ml) foi tratada gota a gota, sob agitação, -115-

com H^PO^ a 86,2% (1,71 g, 2 equiv.)· A solução resultante foi evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi então dissolvido em água quente (15 ml), a solução resultante foi filtrada e o filtrado foi tratado gota a gota com isopropanol até turvar. Apôs repouso e raspagem formaram-se alguns cristais. Adicionou-se gota a gota isopropanol, sob raspagem, a fim de induzir a cristalização e até esta se completar (volume final 75 ml). Adicionou-se mais 75 ml de isopropanol, a mistura foi arrefecida sobre gelo, filtrada sob N2 e o sólido resultante foi lavado com isopropanol arrefecido em gelo e secado sob vácuo, obtendo-se 4,27 g do sal fosfato de (2S,4S)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)-metil-4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano sob a forma de um leve pó branco, p.f. 198-200°C (fusão parcial, 112-130°C). F. Uma suspensão de (2S,4S)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)--2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano (4,00 g) em 50 ml de metanol foi tratada com 25 ml de HCl IN (gás) em éter (Aldrich Chemical Co.) (>2 equivalentes). A solução resultante foi então evaporada até à secura sob vácuo e tratada com acetonitrilo (100 ml) e com 2 a 3 ml de água a fim de obter--se uma massa de agulhas brancas. A filtração (sob um lençol de N^), a lavagem com acetonitrilo húmido e depois com acetonitrilo e a secagem sob vácuo deu origem a 3,89 g do sal di-hidrocloreto de (2S,4S)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil- 4-(4-aminofeniltio)metil-l,3-dioxolano, p.f. 130-138°C (tipo espuma, fusão parcial 112-130°C). A cristalização do sal a partir de (álcool isopropílico)/(acetato de etilo) contendo 1 a 2% de água deu origem a um produto com p.f. «126° (dec.). EXEMPLO 13

Conversão dos sais de compostos da fórmula I nas respectivas bases livres

Uma solução do dal di-hidrocloreto do (2S.4S)-cis-2-(2--(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il) metil-4-(4-aminofeniltio)metil-1, 3-dioxolano (1,0 g) em água (10 ml) foi tratada com um excesso de uma solução aquosa de K2C03 e a mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno (2x20 ml). Os extractos combinados foram lavados, secados (MgS04) e evaporados até à secura. A recristalização a partir de (acetato de etilo)/hexano deu origem à base livre, (2S,4S)-eis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il) metil-4-(4-aminofeniltio)metil-1,3-dioxolano, p.f. 121-121,5°C. EXEMPLO 14

Este exemplo ilustra a preparação de uma formulação farmacêutica administrável por via oral representativa contendo um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo (2S,4S)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol--1-il) metil-4-(4-aminof eniltio) metil-1,3-dioxolano.

Ingredientes composto da fórmula I 200 mg lactose, secada por pulverização 148 mg estearato de magnésio 2 mg

Os precedentes ingredientes foram misturados e introduzidos numa cápsula de gelatina dura. Alternativamente, a mistura pode ser introduzida numa cápsula elástica mole. » »

Pode usar-se outros compostos da fórmula I, tais como os preparados de acordo com os Exemplos la 6, como composto activo para a preparação das formulações administráveis por via oral deste exemplo. EXEMPLO 15

Este exemplo ilustra a preparação de uma formulação farmacêutica injectável representativa contendo um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo (2S,4S)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-1,3-dioxolano.

Ingredientes composto da fórmula I 1,0% manitol 4,0% HC1 (IN) q.b. para pH 3 água para injecção q.b. para perfazer 100%

Pode usar-se outros compostos da fórmula X, tais como os preparados de acordo com os Exemplos la 6, como composto activo para a preparação das formulações injectãveis deste exemplo. EXEMPLO 16

Este exemplo ilustra a preparação de uma formulação farmacêutica representativa contendo um composto da fórmula I, ou ura seu sal farmaceuticamente aceitável, por exeraplõ (2S.4R)-cis-2--(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenoxi)-metil-1,3-dioxolano.

Preparou-se um supositório contendo um total de 2,5 g e com a seguinte composição: composto da fórmula I 500 mg

Witepsol H-15 q.b para o equilíbrio •fg ( triglicéridos de ácido gordo saturado vegetal, produzido por Riches-Nelson, Inc., Nova Iorque).

Pode usar-se outros compostos da fórmula I, tais como os preparados de acordo com os Exemplos la 6, como composto activo para a preparação dos supositórios deste exemplo. EXEMPLO 17

Testes in vitro

Nos testes que se seguem preparou-se microssomas e mitocôndrias pelos métodos descritos em Arch. Biochem. Biophys.f vol. 248, pp. 658-676, 1986, e Arch. Biochem. Biophvs.. vol. 117, pp. 660-673, 1966; os microssomas de rato para a 14a-desmetilase de lanosterol e a 7a-hidroxilase de colesterol foram obtidos a partir dos fígados de animais tratados com colestiramina. A proteína foi determinada pelo método de Lowery descrito em J. Biol. Chem.. vol. 193, pp. 265-275, 1951. A. 14QÍ-Desmetilase de lanosterol. As incubações de microssomas continham tampão fosfato (0,01 M, pH 7,0), -119-

ditiotreitol (0,3 mM) , Tween-20 (0,005%), gliçeroi (20%), G-6-P (5 mM), desidrogenase de G-6-P (uma unidade), microssomas de proteína (247 jug contendo 0,187 nmol de citocromo P-450) , um composto a testar (em 20 μΐ de metanol) e 14-metil-[3H]-di-hidrol- anosterol (40,8 nmol em 20 μΐ de etanol). A mistura foi submetida

a um vortex e mantida a 4°C até se iniciar a reacção com NADPH (0,01 M). Os tubos foram incubados durante 30 minutos a 37°C. As incubações foram terminadas com 250 μΐ de uma solução de TCA a 40%. As colunas de extracção Bond-Elut foram activadas com metanol (lxl ml) seguido por água desionizada (2x1 ml). Separa- 3 3 ram-se os produtos de reacção, [ H]-água e 14-metil-[ H]-di-hidrol-anosterol não reagido que foi retido nas colunas Bond-Elut activadas. Misturaram-se partes alíquotas de 400 μΐ do eluato duplicadas com fluido de cintilação líquido Beta-Blend e analisaram-se quanto a radioactividade. B. 7a-hidroxilase de colesterol. As incubações continham microssomas hepáticos (2 mg de proteína, 0,14 μπιοί de substrato de colesterol endógeno), NADPH (1,0 μπιοί), cloreto de magnésio (3 μπιοί) , EDTA (0,1 μιηοΐ) , hidrocloreto de cisteamina (20 μιηοΐ) e tampão fosfato de potássio, pH 7,4 (100 μιηοΐ) num volume total de l ml e foram agitadas a 37°C durante 10 minutos após a adição de NADPH. Um composto a testar (em 20 μΐ de metanol) foi adicionado aos tubobs de incubação e o solvente foi evaporado antes da adição dos outros componentes. Passados os 10 min do período de incubação, interromperam-se as reacções dependentes de NADPH mediante a adição de quelato de sódio (5 mg) a fim de solubilizar as membranas e os produtos foram convertidos nas respectivas 4-colesteno-3-onas mediante a adição de oxidase de colesterol (0,23 unidades dissolvidas em 100 μΐ de tampão fosfato de potássio 10 mM contendo 20% de glicerol e ditiotreitol a 1 mM) e a agitação a 37°C durante 20 minutos. Todas as reacções foram terminadas mediante a adição de 1 ml de metanol seguido por 5 ml -120-

de éter de petróleo. Após misturação e centrifugação das amostras, as fases orgânicas foram evaporadas sob um fluxo de azoto e os resíduos foram dissolvidos em 100 μΐ de isopropanol e analisados por CLER. A análise por CLER das reacções metabólicas foi realizada num cromatógrafo líquido Varian 5000, equipado com um auto-amostrador Wisp 710B e um detector de UV Kratos SF 769 (240 nm). A separação dos produtos foi efectuada com oo auxílio de duas colunas de sílica (5 μπι, 25 cm) (sílica Dupont Zorbax ou Beckman Ultrasphere) precedidas por uma coluna de guarda de 3 cm carregada com sílica. As colunas foram eluídas com hexano/isopropanol sob as seguintes condições: 12 min isocraticamente a 95/5; 5 min com um gradiente linear até 70/30 e 23 min isocraticamente a 70/30. Todas as separações cromatográficas foram realizadas à temperatura ambiente.

C. Clivagem das cadeias laterais do colesterol. O 3 26— [ H]-colesterol (10 μπιοί) em WR-1339 (razão ponderai 1:75) foi incubado com mitocôndrias do córtex adrenal bovino (l mg), citossol adrenal bovino (1 mg), albumina de soro bovino (0,25 mg), fosfato de potássio, pH 7,4 (20 μπιοί) , CaCl2 (0,5 μπιοί), MgCl2 (4 μπιοί) , EDTA (0,5 μπιοί), desidrogenase de glucose-6-fos-fato (2 unidades) , glucose-6-fosfato (5 μπιοί) , um composto a testar (em 20 μΐ de MeOH) e NADPH (1,0 μπιοί) num volume total de 1 ml durante uma hora. As reacções foram interrompidas com 2 ml de metanol e aplicadas a colunas de extracção Bond-Elut C1Q (3 lo ml) activadas com MeOH (1x3 ml) e água (2x1 ml) . A quantidade de ácido [14C]-isocapróico formada foi determinada a partir da radioactividade no eluente aquoso.

Resultados A potência e a selectividade para a inibição das enzimas do citocromo P 450 do composto da fórmula I foram comparadas com o agente redutor do colesterol clinicamente utilizado, o cetoconazole. Os resultados encontram-se resumidos no quadro seguinte: citocromo P 450 CI50 Composto A Cetoconazole 14a-Desmetilase de lanosterol 7a-Hidroxilase de colesterol Enzima de clivagem das cadeias laterais do colesterol 0,007 μΜ 9,7 μΜ 18,4 μΜ 0,113 μΜ 0,45 μΜ 1,4 μΜ

Composto A: (2S/4R)-çis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenoxi)metil-l/3-dioxolano 0 composto da fórmula I testado revelou ser selectivo para a inibição da desmetilase de lanosterol quando comparado com outras enzimas citocromo P 450 investigadas. 0 composto da fórmula I testado também revelou ser um inibidor mais eficaz e mais selectivo da desmetilase de lanosterol que o cetoconazole. Os dados também demonstram que o composto da fórmula é potencialmente eficaz como agente redutor do colesterol in vivo e tem um potencial mínimo para a interacção com outros citocromos P 450. EXEMPLO 18

Teste in vitro A capacidade manifestada pelos compostos da fórmula I para inibir a síntese do colesterol intracelular foi testada com o auxílio de fibroblastos de pele humana e por uma modificação do método descrito por Kraemer e outros, supra. Os fibroblastos de pele humana consistiam numa reunião obtida a partir de dois dadores femininos e dois dadores masculinos com idades compreendidas entre uma semana e um mês adquirida â American Type Culture Collection (Rockville, Middlesex, E.U.A.). Os fibroblastos foram cultivados atê uma confluência de 90% em soro de feto bovino a 10% (FBS Gibco) em placas de cultura de 60 mM. Foram incubados a 37°C durante 24 horas antes do teste num meio deficiente em lipoproteínas (preparado mediante o ajuste da densidade de FBS para 1,21 g/ml com KBr e a remoção das lipoproteínas por ultracen-trifugação a 100 000 xg durante 16 horas a 5°C). Os fibroblastos foram lavados por duas vezes com meio isento de soro (Modified Eagle's médium, Gibco) e incubados com um composto a testar dissolvido em etanol de modo a ter-se uma concentração final . -6 -12 . . 14 compreendida entre 10 e 10 M. Adicionou-se 2-[ C]-acetato de sódio (New England Nuclear, gravidade específica =50 Ci/mol) e as células foram incubadas durante 2 horas a 37 °C. Foram colocadas sobre gelo, lavadas por três vezes com solução salina tamponada com fosfato (PBS) pH 7,4, raspadas da placa e dispersadas em 0,5 ml de PBS. Após remoção de uma parte alíquota destinada à determinação da proteína, adicionou-se colesterol de suporte (250 Mg), lanosterol (250 Mg) e [3H]-colesterol (New England Nuclear, 20 000 dpm, 52 Ci/mmol). As suspensões foram saponifiçadas mediante a adição de um volume igual de KOH em etanol a 90% (15 g de KOH em 100 ml de etanol/água 90:10) e incubadas durante 2 horas a 80°C. Os saponatos foram extraídos por quatro vezes com -123-

2 volumes de éter de petróleo, evaporados até. à secura com N2, dissolvidos em 200 μΐ de hexano. 120 μΐ foram fraccionados mediante CCT sobre placas de gel de sílica de 250 μ (Analtech) numa mistura solvente (acetato de etilo a 25%)-(hexano a 75%). As placas foram secadas, expostas a vapor de I2 e as áreas correspondentes a amostras autênticas de colesterol, lanosterol, óxido de esqualeno e esqualeno foram raspadas da placa e a sua radioac-tividade foi medida com o auxílio de um espectrofotómetro de cintilação líquida Beckman LS-5000 TA. A actividade foi expressa em dpm por miligrama de proteína celular por hora e os valores CI50 foram determinados graficamente.

Resultados 0 (2S,4S)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)- metil-4-(4-aminofenoxi)metil-l,3-dioxolano e o seu sal di-hidroclo- reto foram testados pelo procedimento precedente em concentrações —12 —6 /ompreendidas entre 10 M e 10 M (determinações em triplicado) quanto ao efeito sobre a síntese do colesterol. Ambos os compostos inibiram a síntese do colesterol a partir de 2-[14C]--acetato usando fibroblastos de pele humana mediante a inibição da desmetilação do lanosterol e/ou do di-hidrolanosterol. Os valores CI,-A da base livre e do sal di-hidrocloreto determinados bu foram, respectivamente, 0,09 nM e 0,2 nM. Ambos os compostos se revelaram mais eficazes que o cetoconazole (CI50 40 nM) na inibição da síntese do colesterol. EXEMPLO 19

Testes in vivo A oito hamsters machos Lak:LVG(SYR), pesando entre 90 g e 110 g) foi compulsivamente administrado um composto a testar em 0,5 ml de propileno glicol (uma vez por dia durante 3 ou 14 dias). Os animais foram privados de alimentos na noite que precedeu o sacrifício e sangrados quer por punção cardíaca sob anestesia com nembutal quer a partir do seios retro-orbitais sob ligeira anestesia com éter. O soro foi recolhido e armazenado a -20°C até ser analisado.

Os níveis totais de colesterol no soro foram determinados quer (a) com um dispositivo de teste enzimático adquirido a Sigma Chemical Company (Procedimento nQ 352) em que as amostras e os reagentes são misturados em placas ELIZA com 96 depressões e a densidade óptica é medida a 490 nM com um leitor de placas adquirido a Molecular Devices (coeficiente de variação = 2%) quer (b) com um sistema de reagentes enzimáticos adquirido a Pharmacia Diagnostics num analisador centrífugo em miniatura Gemeni (coeficiente de variação = 3,5%).

Resultados

Quando testado no hamster durante 3 dias, o (2S,4S)-cis-2--(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenoxi)me-til-l,3-dioxolano reduziu os níveis de colesterol em 63% na dose de 100 mg/kg/dia. Quando testado num teste com 14 dias de duração, o mesmo composto reduziu significativamente os níveis de colesterol em todas as doses testadas (por exemplo 5, 10, 25, 50, 75 e 100 mg/kg/dia). 0 composto também revelou ser mais eficaz que o

cetoconazole que não alterou significativamente os níveis de colesterol na dose de 50 mg/kg/dia. 0 sal di-hidrocloreto do (2S,4S)-çis-2-(2-(4-clorofenil)-etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenoxi)metil-l/3-dioxolano revelou possuir uma actividade igual para todas as doses compreendidas entre 5 e 100 mg/kg/dia quando comparado com a bese livre num teste com 14 dias de duração. Contudo, o sal pareceu ser mais eficaz que a base livre na concentração de 125 mg/kg/dia. 0 sal também revelou ser pelo menos três vezes mais potente que o | cetoconazole. EXEMPLO 20

Toxicidade

Intravenosa

Administrou-se a cinco ratos machos e a cinco ratos fêmea uma dose única de 30 mg/kg de di-hidrocloreto de (2S,4S)--cis-2-(2-(4-clorofenil)etil) -2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofe-noxi)metil-l,3-dioxolano. Não houve mortalidade e não houve alterações imputáveis ao tratamento num exame post mortem. >

Oral

Administrou-se a cinco ratos machos e a cinco ratos fêmea uma dose única de 500 mg/kg de di-hidrocloreto de (2S,4S)--cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofe-noxijmetil-l,3-dioxolano. Não houve mortalidade e não houve alterações imputáveis ao tratamento num exame post mortem. * * * -126-

Apesar do presente invento ter sido descrito em função de formas de execução suas específicas, os especialistas do assunto devem ter em conta que podem ser efectuadas diversas alterações e substituições por equivalentes sem que isso constitua um afastamento em relação ao verdadeiro espírito e ao âmbito do presente invento. Além disso, podem efectuar-se diversas modoficações a fim de adaptar uma situação particular, o material, a composição do produto, o processo ou passos do processo ao objectivo, ao espírito e ao âmbito do presente invento. Todas estas modoficações se pretendem abrangidas pelo âmbito das reivindicações anexas ao presenta invento.

Claims (6)

Reivindicações ia - Processo para a preparação de um composto da fórmula (I): P h=/ Cl) / em que n representa 2 ou 3; p representa 0, 1 ou 2; q representa 0, 1 ou 2; X representa oxigénio ou S(0)^, em que t representa 0, 1 ou 2; 1 cada um dos grupos R representa, independentemente dos outros, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; cada um dos grupos R representa, independentemente dos outros, halo ou alquilo inferior; -128- -128-
1. -1,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. 34a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (X):

   em que n representa 2 ou 3; p representa 0, 1 ou 3; q representa 0, 1 ou
2. 2; X representa oxigénio cada um dos grupos R1 representa, independentemente dos outros, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; 2 cada um dos grupos R representa, mdependentemente dos outros, halo ou alquilo inferior; 3 . 5 6 R representa nitro ou -N(R )R , em que -146- -146-

   5 · R representa hidrogénio ou alquilo inferior; R6 representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior) sulfonilo ou -C(Y)R7, em que 7 R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi 8 9 inferior ou -N(R )R , em que g R representa hidrogénio ou alquilo inferior e g R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo: ou 5 6 R e R , em conjunto com N, representam pirrolidino, piperi- dino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, estando o piperazino facultativamente substituído na posição 4 com 10 -C(O)R , em que R1^ representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino; e R4 representa hidrogénio ou alquilo inferior; sob a forma de estereoisómeros individuais ou de uma mistura de estereoisómeros, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. 35a. - processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 34, caracterizado por o átomo de carbono na posição 2 do anel dioxolano ter a configuração S.

   362. - Processo para a preparação de- · um composto de acordo com a Reivindicação 35, caracterizado por n representar 2, 4 q representar 0 e R representar hidrogénio. 37a. - Processo para a preparação de um composto de 3 acordo com a Reivindicação 36, caracterizado por R encontrar-se . 5 6 5 na posição 4 e representar -N(R )R , em que R representa hidro- g génio ou alquilo inferior e R representa hidrogénio, alquilo . . . 7 inferior, (alquil inferior) sulfomlo ou -C(Y)R , em que Y repre- 7 senta oxigénio ou enxofre e R representa hidrogénio, alquilo 8 9 8 inferior ou -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo g inferior e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo. 38a. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 37, caracterizado por R1 representar cloro, fluoro, metilo ou metoxi.

   392. - Processo para a preparação de um composto de 5 acordo com a Reivindicação 38, caracterizado por R representar 6 V hidrogénio e R representar hidrogénio ou -C(Y)R , em que Y representa oxigénio e R representa hidrogénio ou alquilo inferior.

   402. - Processo de acordo com a Reivindicação 39, caracterizado por se preparar o enantiómero cis de um composto em X 6 que p representa 1, R representa cloro na posição 4, R representa hidrogénio, nomeadamente o (2S,4R)-çis-2-(2-(4-clorofenil)-etil-2-(imidazol-l-il)metil-4- (4-aminofenoxi)metil-l, 3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.

   412. - Processo de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por se preparar um composto e o correspondente -148-

   enantiômero (2R/4S)-çis, nomeadamente o (±)-015-^-2-(2-(4-clorofe-nil)étil)-2-(amidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenoxi)metil-1,3-di-oxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.

   423. - Processo de acordo com a Reivindicação 39, caracterizado por se preparar o enantiómero cis de um composto em 1 6 , que p representa 1, R representa cloro na posição 4, R repre senta acetilo, nomeadamente o (2S,4R)-çis-2-(2-(4-clorofenil)-etil-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-acetamidofenoxi)metil-1,3-dioxo-lano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. à 43â. - Processo de acordo com a Reivindicação 42, caracterizado por se preparar um composto e o correspondente enantiómero (2R,4S)-çis, nomeadamente o (±)-cis-2-(2-(4-clorofe-nil)etil)-2-(iraidazol-l-il)metil-4-(4-acetamidofenoxi)metil-l,3--dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. 44®. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil no tratamento de um mamífero no estado patoló gico associado a uma hipercolesterolemia, caracterizado por se incluir na referida composição um excipiente farmaceuticamente aceitável e por uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I): \> '

   em que n representa 2 ou 3; p representa 0f l ou 2; q representa 0, 1 ou 2; X representa oxigénio ou S(0)t, em que t representa 0, 1 ou 2; cada um dos grupos R1 representa, independentemente dos outros, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; 2 cada um dos grupos R representa, mdependentemente dos outros, halo ou alquilo inferior; 3 5 6 R representa nitro ou -N(R )R , em que 5 . „ . ... R representa hidrogénio ou alquilo inferior; g R representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil infe- . . 7 nor) sulfonilo ou -C(Y)R , em que 7 R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi 8 9 inferior ou -N(R )R , em que g R representa hidrogénio ou alquilo inferior e 9 R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo; ou -150- % -150- %
3. 3 5 6 ν R representa nitro ou -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior; g R representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior) sulfonilo ou -C(Y)R7, em que 7 , R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi 8 9 inferior ou -N(R )R , em que g R representa hidrogénio ou alquilo inferior e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo; ou 5 6 R e R , em conjunto com N, representam pirrolidmo, piperi- dino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, estando o piperazino facultativamente substituído na posição 4 com 10 -C(0)R , em que 10 R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou aminò; e
4. 4 R representa hidrogénio ou alquilo inferior; sob a forma de estereoisómeros iindividuais ou sob a forma de misturas de estereoisómeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 3§. - processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por o átomo de carbono na posição 2 do anel dioxolano ter a configuração S. 4a . - Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por n representar 2, 4 q representar 0 e R representar hidrogénio. 5a. - Processo para a preparação de um composto de O acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por R se encontrar . 5 6 5 na posição 4 e representar -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior e R® representa hidrogénio, alquilo 7 inferior, (alquil inferior)sulfonilo ou -C(Y)R , em que Y repre- 7 senta oxigénio ou enxofre e R representa hidrogénio, alquilo 8 9 8 inferior, alcoxi inferior ou -N(R )R , em que R representa o hidrogénio ou alquilo inferior e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo. 6a. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por R representar cloro, fluoro, metilo ou metoxi. de um composto 5 de representar 7a. - Processo para a preparação acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por R hidrogénio e R6 representar hidrogénio ou -C(Y)R7 em e γ 7 representa oxigénio e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior. 8 a. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por p representar 1, 1 t representar 0 e R representar cloro na posição 4. 9â. - Processo de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por se preparar o enantiômero cis de um composto em que R representa hidrogénio, nomeadamente o (2Sf4S)-cis-2-(2-(4-clo-rofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil- deste -1,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável composto, em particular o di-hidrocloreto deste composto. 10â. - Processo de acordo com a Reivindicação 9, caracterizado por se preparar vim composto e o correspondente enantiómero (2R.4R)-cis. nomeadamente o (í)-cis-2-(2-(4-clorofe-nil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-1,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. lia. - Processo de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por se preparar o enantiómero trans de um composto g em que R representa hidrogénio, nomeadamente o (2S,4R)-trans-2--(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio) metil-l, 3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. 12a. - Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por se preparar um composto e o correspondente enantiómero (2R.4S)-trans. nomeadamente o (±)-trans-2-(2-(4-clorofenil) etil)-2-(imidazol-l-il) metil-4-(4-aminofeniltio)metil--1,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. 13 â. - Processo de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por se preparar o enantiómero cis de um composto em g que R representa acetilo, nomeadamente o (2S,4S)-çis-2-(2-(4--clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il) metil-4-(4-acetamidofeniltio)-metil-1,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. o 14 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 13, caracterizado por se preparar um composto e o correspondente enantiómero (2R,4R)-cis. nomeadamente (±)-cis-2-(2-(4-clorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-ace-tamidofeniltio)metil-1,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.

   153. - Processo de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por se preparar o enantiómero trans de um composto g em que R representa acetilo, nomeadamente o (2S.4R)-cis-2-(2-(4--clorofenil)etil)-2- (imidazol-l-il) metil-4- (4acetamidof eniltio)-metil-1,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.

   163. - Processo de acordo com a Reivindicação 15, caracterizado por se preparar um composto e o correspondente enantiómero (2R.4S)-trans. nomeadamente o (±1-trans-2-(2-(4-clo-rofenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-acetamidofeniltio)me-til-l,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.

   173. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por se preparar um composto em que p representa 1, t representa 0 e R1 representa metoxi na posição 4. 3 - Processo de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por se preparar o enantiómero cis de um composto em 6 que R representa hidrogénio, nomeadamente o (2S,4S)-çis-2-(2-(4--metoxifenil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-1, 3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. 193. - processo de acordo com a Reivindicação 18, caracterizado por se preparar um composto e o correspondente enantiómero (2R.4R)-cis. nomeadamente o

   (±) -cis-2-(2-(4-metoxifenil) etil) -2-(imidazol-:HiÍ)metil--4-(4--aminofeniltio)metil-1,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. 20a. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por se preparar um composto em que p representa 1, t representa 0 e R representa fluoro na posição 4. 2ia - Processo de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por se preparar o enantiõmero cis de um composto em g que R representa hidrogénio, nomeadamente o (2S,4S)-çis-2-(2-(4--fluorofenil)etil)-2-(imidazol-l-il) metil-4-(4-aminofeniltio)me-til-l,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. 22a. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por se preparar um composto em que p representa 0 e t representa 0. 23a. - Processo de acordo com a Reivindicação 22, caracterizado por se preparar o enantiómero cis de um composto em g que R representa hidrogénio, nomeadamente o f2S.4S)-cis-2-(2-fe-niletil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-1,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. 24a. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por se preparar um composto em que p representa 2, t representa 0, um dos grupos R1 representa cloro na posição 2 e o outro grupo R1 representa cloro na posição 4. 25â. - Processo de acordo com a Reivindicação 24, caracterizado por se preparar o enantiómero cis de um composto em que R6 representa hidrogénio, nomeadamente o (2S, 4S) -cis-2- (2- (2,4-diclorofenil) etil) -2- (imidiázol-l-il) metil— 4—(4—aminofeniltio)metil-l,3—dioxolano, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste composto. 26a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar o enantiómero cis de um composto em que n representa 2, p representa 1, q representa 0, t representa 1 . 3 1, R representa cloro na posição 4, R encontra-se na posição 4 e representa -N(R^)R6, em que tanto R5 como R6 representam hidrogénio, e R4 representa hidrogénio, nomeadamente o (2S,4S)- -cis-2-(2-(4-clorofenil)etil-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofe- nilsulfinil)metil-l,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. 27a. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por ser um isómero com a configuração S ou R no que diz respeito ao átomo de enxofre. 28a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar o enantiómero cis de um composto em que n representa 2, p representa 1, q representa 0, t representa 1 .3 1, R representa cloro na posição 4, R encontra-se na posição 4 e representa -N(R5)R6, em que tanto R5 como R6 representam hidrogénio, e R4 representa hidrogénio, nomeadamente o (2S,4S)--cis-2-(2-(4-clorofenil)etil-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-amino-fenilsulfonil)metil-l,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. 29â. - Processo de acordo com a Reivindicação 28, caracterizado por se preparar um composto e o correspondente enantiómero (2R.4R)-cis, nomeadamente o (±)-cis-2-(2-(4-clorofe-nil)etil)-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-aminofenilsulfonil)metil- deste -1,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável composto. 30a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar o enantiómero cis de um composto em que n representa 2, p representa 1, q representa 0, t representa 1 .3 1, R representa cloro na posição 4, R encontra-se na posição 4 e representa -N(R5)R6, em que R^ representa hidrogénio e R® 7 7 representa -C(Y)R , em que R representa metilo e Y representa oxigénio, e R^ representa hidrogénio, nomeadamente o (2S.4S)-cis--2-(2-(4-clorofenil)etil-2-(imidazol-l-il)metil-4-(4-acetamidofe-nilsulfinil)metil-l,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. 31â. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por ser um isómero com a configuração S ou R no que diz respeito ao átomo de enxofre. 32a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar o enantiómero cis de um composto em que n representa 2, p representa 1, q representa 0, t representa 1 . 3 1, R representa cloro na posição 4, R encontra-se na posição 4 e representa -N(R^)R^, em que tanto R^ como R® representam . . 4 hidrogénio, e R representa metilo, nomeadamente o (2S.4S)-cis-2--(2-(4-clorofenil)etil-2-(5-metilimidazol-l-il)metil-4-(4-amino-feniltio)meti 1-1,3-dioxolano, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. 33a. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por se preparar um composto e o correspondente enantiómero (2R,4R)-çis, nomeadamente o (±)-çis-2-(2-(4-clorofe-nil)etil)-2-(5-metilimidazol-l-il)metil-4-(4-aminofeniltio)metil-

   3 5 6 R representa nitro ou -N(R )R , em que 5 R representa hidrogénio ou alquilo inferior; g R representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil infe- 7 rior)sulfonilo ou -C(Y)R , em que Y representa oxigénio ou enxofre e 7 R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi δ 9 inferior ou -N(R )R , em que 8 R representa hidrogénio ou alquilo inferior e Q R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo; ou R^ e R®, em conjunto com N, representam pirrolidino, piperi- dino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, estando o piperazino facultativamente substituído na posição 4 com 10 -C(0)R , em que R10 representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino; e R4 representa hidrogénio ou alquilo inferior; sob a forma de estereoisómeros individuais ou sob a forma de misturas de estereoisómeros, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste composto; caracterizado por: a) se fazer reagir um composto da fórmula (D):

   em que n representa 2 ou 3; p representa 0, 1 ou 2; 4 . ... R representa hidrogénio ou alquilo inferior; e 11 R representa um grupo separavel; com um composto da fórmula (E):

   em que q representa 0, 1 ou 2; -130- -130-

   X_ representa oxigénio ou enxofre; Cl 2 cada um dos grupos R representa, independentemente dos outros, halo ou alquilo inferior; e 3 5 6 R representa nitro ou -N(R )R , em que 5 R representa hidrogénio ou alquilo inferior; 6 R representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior) sulfonilo ou -C(Y)R7, em que Y representa oxigénio ou enxofre e 7 R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi 8 9 inferior ou -N(R )R , em que o R representa hidrogénio ou alquilo inferior e Q R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo; ou 5 6. ... R e R , em conjunto com N, representam pirrolidmo, pipen- dino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, estando o piperazino facultativamente substituído na posição 4 com 10 -C(0)R , em que R10 representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino; a fim de obter-se um composto da fórmula I em que X representa oxigénio ou S4(0)t, em que -131-

   t representa 0, e 12 3 4 n, p, q,R , R , R e R têm os significados atrás indicados, b) se fazer reagir um imidazole ou um derivado de imidazole fórmula (Bb): N N-W R

   ou da (Bb) em que 4 ... R representa alquilo inferior e W representa um grupo protector da fórmula (G):

   em que Z& representa bromo ou iodo; -132-

   X, representa oxigénio ou enxofre; e α r · 12 3 n, p, q, R , R e R têm os significados atrás indicados, a fim de obter-se um composto da fórmula I, em que X representa oxigénio ou S(0)., em que t representa o, 1 ou 2 e n, p, q, R1, r<í , kj e r4 têm QS significa(ios atrás indicados; ou c) se tratar um composto da fórmula (B):

   (R1) (CH2)n-c-CH,-N N y=J (B) em que 14. n, p, R e R têm os significados atrás definidos, ou um seu acetal simples com um composto da fórmula \ R11 0

   0 -133-

   ou com um diol da fórmula CH2 (OH) CH(OH) CH^1'1 ou com um seu acetal simples, em que 11 R representa

   ) em que 2 3 ... . X, R , R e q têm os significados atrás mencionados, a fim de obter-se um composto da fórmula I, ou d) se oxidar um composto da fórmula I, em que n, p, q, R , R , R e R1 têm os significados atrás indicados e X representa S(O)^., em que t representa 0 ou 1, com um agente oxidante a fim de obter-se um composto da fórmula I em que X representa S(0)t em que t representa l (nos casos em que t representa 0) ou 2 (nos casos em 12 3 4 que t representa 0 ou 1) e em que n, p, q, R , R , R e R têm os \ significados atrás indicados, ou 1 2 e) se reduzir um composto da fórmula I, em que n, p, q, R , R , R e R têm os significados atrás indicados e X representa S(O)^., em que t representa 1 ou 2, com um agente redutor a fim de obter-se um composto da fórmula I em que X representa S(O)^. em que t representa 1 (nos casos em que t representa 2) ou 2 (nos 12 3 casos em que t representa 1 ou 2) e em que n, p, q, R , R , R e 1 ... . . R têm os significados atras indicados, ou 12 f) se tratar um composto da fórmula I, em que n, p, q, R, R e R4 têm os significados atrás indicados e X representa S(0). , em 3 . que t representa 0 ou 1, e R representa ammo ou mono(alquil inferior) amino, com um isotiocianato ou com um ácido ácido tiociânico a fim de obter-se um composto da fórmula I em que t, 12 4 3 n/P/(3/x/R/R e R têm os significados atrás indicados e R 5 $ 5 representa -N(R3)R , em que R3 representa hidrogénio ou alquilo 6 7 inferior e R representa -C(Y)R , em que Y representa enxofre e 7 8 9 8 9 R representa -N(R )R , em que R representa hidrogénio e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)car- bonilo, ou 1 2 g) se tratar um composto da fórmula I, era que n, p, q, R , R e 4 R têm os significados atrás indicados e X representa oxigénio ou 3 S (0)^., em que t representa 0, 1 ou 2, e R representa ammo ou mono(alquil inferior)amino, com um isocianato de alquilo inferior ou de (alcoxi inf erior) carbonilo ou com um sal isocianato ou ácido ciânico a fim de obter-se um composto da fórmula I em que t, n, p, q, X, R,R eR têm os significados atrás indicados e 3 5 6 5 . R representa -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior e R representa -C(Y)R , em que Y representa 7 8 9 8 oxigénio e R representa -N (R )R , em que R representa hidrogé- Q nio e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo, ou h) se tratar um composto da fórmula I, em que n, p, q, R1, R2 e 4 ... . . R têm os significados atrás indicados e X representa oxigénio ou 3 S(O)^., em que t representa 0, 1 ou 2, e R representa amino ou mono(alquil inferior)amino, com um agente de acilação ou de sulfonilação a fim de obter-se um composto da fórmula I em que t, n, p, q, X, R1, R2 e R4 têm os significados atrás indicados e R3 5 6 5 representa -N (R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo 8 7 inferior e R representa (alquil inferior)sulfonilo ou -C(Y)R ,

   . 7 - - - em que Y representa enxofre ou oxigénio e R representa hidrogé- i o g o mo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou -N(R )R , em que R e 9 R representam, mdependentemente um do outro, alquilo inferior, ou i) se tratar um composto da formula I, em que n, p, q, R , R e R^ têm os significados atrás indicados e X representa oxigénio ou 3 S(0)t, em t representa 0, 1 ou 2, e R representa amino ou mono(alquil inferior)amino, que foi tratado com fosgénio ou tiofosgénio ou com precursores ou derivados destes, com um di(alquil inferior)amino ou um (alquil inferior)amino ou um alcanol a fim de obter-se um composto da fórmula I em que t, n, 12 4 ... . . 3 p, q, X, R , R e R têm os significados atrás indicados e R 5 6 5 representa -N(R )R , em que R representa hidrogénio ou alquilo 6 7 inferior e R representa -C(Y)R , em que Y representa oxigénio ou 7 8 9 8 enxofre e R representa alcoxi inferior ou -N(R )R , em que R Q representa hidrogénio ou alquilo inferior e R representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou . - 1 2 3) se tratar um composto da formula I, em que n, p, q, X, R , R e R têm os significados atrás indicados e R representa -N(R )R , em que R1 e R2, em conjunto com N, representam piperazino não substituído na posição 4, com um agente de acilação, um isociana- to ou um ácido isociânico a fim de obter-se um composto da 12 4 ... formula I em que t, n, p, q, X, R,R eR têm os significados atrás indicados e R representa -N(R )R , em que R e R , em conjunto com N, representam piperazino substituído na posição 4 com -C(0)R^, em que R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino, ou 1 2 k) se hidrolisar um composto da fórmula I, em que n, p, q, R , R 4 3 5 6 t e R têm os significados atrás indicados e R representa -N(R )R 1 »6 7 2 em que R representa hidrogénio e R representa -C(Y)R , em que Y

   7 8 9 representa oxigénio ou enxofre e R representa -N(R )R r em que 8 9 R representa hidrogénio e R representa (alcoxi inferior)carboni-lo, a fim de obter-se um composto da fórmula I em que t, n, p, q, X, R , R e R têm os significados atrás indicados e R represen- 5 6 5 .6 ta -N (R ) R , em que R representa hidrogénio e R representa 7 7 -C(Y)R , em que Y representa oxigénio ou enxofre e R representa 8 9 8 9 -N(R )R , em que tanto R como R representam hidrogénio, ou 1 2 l) se reduzir um composto da fórmula I, em que n, p, q, X, R , R 4 ... . 3 e R têm os significados atrás indicados e R representa nitro, com um agente redutor adequado a fim de obter-se um composto da 12 4 ... fórmula I em que t, n, p, q, X, R , R e R têm os significados 3 5 6 5 atrás indicados e RJ representa -N(R3)R°, em que R representa 6 7 hidrogénio e R representa hidrogénio ou -C(Y)R , em que Y η representa oxigénio e R representa hidrogénio ou alquilo inferior , ou 1 2 m) se tratar um composto da fórmula I, em que n, p, q, X, R,R, 3 4. R e R têm os significados atrás indicados e Y representa oxigénio, com um agente de tiação a fim de obter-se um composto da fórmula I em que t, n, p, q, X, R1, R2, R3 e R4 têm os significados atrás indicados e Y representa enxofre, ou n) se resolver uma mistura estereoisómeros de um composto da fórmula I a fim de obter-se estereoisómeros individuais desse composto, ou o) se separar uma mistura de estereoisómeros de vim composto da fórmula I a fim de obter-se os estereoisómeros cis ou trans. ou p) se tratar a base livre de um composto da fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico a fim de obter-se um sal farmaceuti-camente aceitável desse composto, ou -137-

   q) se converter um sal de um composto da fórmula I na sua base livre ou noutro sal desse composto da fórmula I. 2a - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto da fórmula (I):

   em que n representa 2 ou 3; p representa 0, 1 ou 2; q representa 0, 1 ou 2; X representa S(0)t, em que t representa 0# 1 ou 2; cada um dos grupos R representa, independentemente dos outros, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; cada um dos grupos R representa, independentemente dos outros, halo ou alquilo inferior; -138-
5. 5
6. 6 R e R , em conjunto com N, representam pirrolidino, piperi- dino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, estando o piperazino facultativamente substituído na posição 4 com 10 -C(0)R , em que Rlí3 representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino; e representa hidrogénio ou alquilo inferior; sob a forma de estereoisómeros individuais ou sob a forma de misturas de estereoisómeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 45a. - Método para o tratamento de um mamífero num estado patológico caracterizado por hipercolesterolemia, caracte-rizado por se administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I):

   n representa 2 ou 3; % %

   p representa Ο, 1 ou 2; q representa 0, 1 ou 2; X representa oxigénio ou S(0)t, em que t representa 0, 1 ou 2; cada um dos grupos R representa, independentemente dos outros, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; 2 cada um dos grupos R representa, mdependentemente dos outros, halo ou alquilo inferior; 3 5 6 R representa nitro ou -N(R )R , em que 5 R representa hidrogénio ou alquilo inferior; g R representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil infe- 7 rior)sulfonilo ou -C(Y)R , em que 7 . ... R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi 8 9 inferior ou -N(R )R , em que g R representa hidrogénio ou alquilo inferior e 9 R representa hidrogénio, alquilo inferior ou (alcoxi inferior)carbonilo; ou R e R , em conjunto com N, representam pirrolidino, piperi-dino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, estando o piperazino facultativamente substituído na posição 4 com -C(0)R10, em que -152-

   R10 representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou amino; e R4 representa hidrogénio ou alquilo inferior; sob a forma de estereoisómeros individuais ou sob a forma de misturas de estereoisómeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 19 de Dezembro de 1991

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