NO179006B

NO179006B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,3-dioxolanderivater

Info

Publication number: NO179006B
Application number: NO915036A
Authority: NO
Inventors: Keith A M Walker; Pamela M Burton; David C Swinney
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 1996-04-09
Also published as: HU210718A9; MX9102703A; DK0492474T3; HU914024D0; EP0492474B1; KR920011484A; FI916018A0; ITTO910999A0; IL100430A0; CA2058068A1; FI916018A; ATE149495T1; HUT61998A; PT99859A; IT1250362B; DE69124956D1; EP0492474A1; TW230208B; ZA9110019B; NO915036D0

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av 1,3-dioksolanderivater som er anvendelige for behandling av mennesker og pattedyr som lider av sykdomstilstander kjennetegnet ved hyperkolesterolemi.

Ketokonazol er et 1,3-dioksolanderivat som er nyttig som et soppdrepende antibiotikum som er kjent for å inhibere kolesterolsyntesen, se f.eks. Journal of Lipid Research

(1988), vol. 29, sider 43-51; The American Journal of Medicine

(1986) vol. 80, sider 616-621; Eur. J. Clin. Pharmacol.

(1985), vol. 29, sider 241-245; The Journal of Pharmacology

and Experimental Therapeutics (1986), vol. 238, nr. 3, sider 905-911.

Fungicid aktivitet av individuelle enantiomerer av et annet 1,3-dioksolanderivat, etakonazol, er omtalt i Pesticide Chemistry, Human Welfare and the Environment, Proe, Int.

Congr. Pestic. Chem. 5. (1983), vol. 1, sider 303-308.

Forskjellige 1,3-dioksolanderivater som er anvendelige som soppdrepende, antibakterielle og antineoplastiske midler, er beskrevet i US patentskrifter nr. 4 078 071 (Syntex); 4 144 346 (Janssen); 4 321 272 (Syntex); 4 335 125 (Janssen); 4 359 475 (Syntex); 4 375 474 (Syntex); 4 490 540 (Janssen) og 4 518 607 (Syntex) og i europeisk patentsøknad nr. 52 905 (Janssen).

Spermicidal aktivitet av visse 2-(imidazol-l-yl)-metyl-2-(2-fenyletyl)-4-(fenoksymetyl)-1,3-dioksolanderivater er omtalt i Journal of Andrology (1987), vol. 8, sider 230-237 og Male Contraception: Advances and Future Prospects (1985), kapittel 25, sider 271-292. Antiparasittvirkning av et lignende derivat er omtalt i Am. J. Trop. Med. Hyg. (1987), vol. 37, nr. 2 sider 308-313.

De nye 1,3-dioksolanderivater som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har den generelle formel (I):

hvor:

n er 2 eller 3,

p er 0, 1 eller 2,

q er 0, 1 eller 2,

X er oksygen eller S(0)t hvor t er 0, 1 eller 2,

hver R<1> uavhengig av den eventuelle andre er halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl,

hver R2 uavhengig av den eventuelle andre er halogen eller lavere alkyl,

R<3> er ni tro eller -N(R<5>)R<6>, hvor

R<5> er hydrogen eller lavere alkyl,

R6 er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylsulfonyl eller —C(Y)R<7> hvor Y er oksygen eller svovel og R<7> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, eller —N(R<8>)R<9> hvor R<8> er hydrogen eller lavere alkyl og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, eller

R5 og R6 sammen med N er pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin eller piperazin, hvor piperazin eventuelt er substituert i 4-stillingen med —C(0)R<10> hvor R<10> er hydrogen, lavere alkyl,

lavere alkoksy eller amino, og

R4 er hydrogen eller lavere alkyl,

i form av én enkelt stereoisomer eller i form av en blanding av stereoisomerer, eller i form av et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav.

De nye forbindelser er beregnet å skulle inngå i farmasøytiske preparater som er anvendelige for behandling av mennesker og pattedyr som lider av en sykdomstilstand kjennetegnet ved hyperkolesterolemi. Preparatene omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med den ovenfor angitte formel (I), i form av én enkelt stereoisomer eller i form av en blanding av stereoisomerer, eller i form av et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, og en i far-masøytisk henseende aksepterbar eksipient.

Slik de benyttes i beskrivelsen og i kravene, har de følgende ord og betegnelser de følgende betydninger, med mindre annet spesifikt angitt: Betegnelsen "lavere alkyl" refererer seg til et rett-kjedet eller forgrenet, enverdig radikal som består uteluk-kende av karbon og hydrogen, som ikke inneholder noen umettet-het, og som har fra 1-4 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1,1-dimetyletyl 1-metylpropyl o. 1.

Med betegnelsen "lavere alkoksy" refereres det til et radikal med formelen —0Ra hvor Ra er lavere alkyl som ovenfor definert, f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, 1-metyletoksy, n-butoksy, o.l.

Betegnelsen "halogen" refererer seg til et halogen-radikal, dvs. til fluor, klor, brom eller jod.

Med betegnelsen "amino" menes radikalet —NH2.

Med betegnelsen "lavere monoalkylamino" menes et aminoradikal, som ovenfor definert, som er substituert med ett lavere alkylradikal, som ovenfor definert, f.eks. metylamino, etylamino, n-propylamino, n-butylamino, 2,2-dimetyletylamino o.l.

Med betegnelsen "lavere dialkylamino" menes et aminoradikal, som ovenfor definert, som er substituert med to lavere alkylradikaler, som ovenfor definert, f.eks. dimetyl-amino, dietylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, o.l.

Betegnelsen "acetyl" refererer seg til radikalet

-C(0)CH3.

Betegnelsen "acetamido" refererer seg til radikalet

-NHC(0)CH3.

Betegnelsen "aminokarbonylamino" refererer seg til radikalet -NHC(0)NH2.

Betegnelsen "aminotiokarbonylamino" refererer seg til radikalet -NHC(S)NH2.

Med betegnelsen "lavere alkylsulfonyl" menes et radikal med formelen —S(0)2Rb hvor Rb er lavere alkyl som ovenfor definert, f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfo-nyl, n-butylsulfonyl, 2-metylpropylsulfonyl o.l.

Med betegnelsen "lavere alkoksykarbonyl" menes radikalet med formelen —C(0)Rc hvor Rc er lavere alkoksy, som ovenfor definert, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propo-ksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, 2-metylpropoksykarbonyl o.l.

Med betegnelsen "lavere alkoksykarbonylamino" menes radikalet med formelen —NHRd hvor Rd er lavere alkoksykarbonyl, som ovenfor definert, f.eks. metoksykarbonylamino, etoksykar-bonylamino, n-propoksykarbonylamino, n-butoksykarbonylamino, 2-metylpropoksykarbonylamino o.l.

Med betegnelsen "lavere alkylsulfonylamino" menes radikalet med formelen —NHRe hvor Re er lavere alkylsulfonyl, som ovenfor definert, f.eks. metylsulfonylamino, etylsulfonyl-amino, n-propylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, 2-metyl-propylsulf onylamino o.l.

Betegnelsen "alkanol" refererer seg til et forgrenet eller uforgrenet alifatisk hydrokarbon med 1-10 karbonatomer, hvortil det er bundet ett hydroksylradikal.

Betegnelsen "stereoisomerer" refererer seg til forbindelser som har identiske molekylformler og er identiske med hensyn til arten eller sekvensen av bindinger, men som skiller seg fra hverandre med hensyn til hvordan deres atomer er anordnet i rommet.

Betegnelsen "enantiomer" refererer seg til stereoisomerer som er speilbilder av hverandre.

Betegnelsen "diastereomerer" refererer seg til stereoisomerer som ikke er speilbilder av hverandre.

Betegnelsen "uttredende gruppe" refererer seg til en gruppe som kan fortrenges i en nukleofil reaksjon, f.eks. halogen som f.eks. brom, eller aryl- eller alkylsulfonat-estere, f.eks. metylester eller tosylester. Foretrukne uttredende grupper for oppfinnelsens formål er mesylester og tosylester.

Uttrykket "i farmasøytisk henseende aksepterbart salt" refererer seg til de salter som bibeholder den tilsvarende bases virkning og egenskaper, og som ikke er uønskede i biologisk henseende eller på annen måte. Disse salter kan fremstilles fra enten uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller fra organiske syrer som f.eks. eddiksyre, oksalsyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, malonsyre, rav-syre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansul-fonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.

Betegnelsen "pattedyr" innbefatter alle husdyr og ville pattedyr, deriblant kveg, hester, svin, får, geiter, hunder, katter o.l.

Betegnelsen "hyperkolesterolemi" refererer seg til overdrevent store mengder kolesterol i blodet.

Med uttrykket "i terapeutisk henseende effektiv mengde" refereres det til den mengde av en forbindelse med formel (I) som, når den administreres til et menneske eller pattedyr som trenger behandling med forbindelsen, er tilstrekkelig til å avstedkomme behandling, som nedenfor definert, av sykdomstilstander kjennetegnet ved hyperkolesterolemi. Mengden av en forbindelse med formel (I) som utgjør en "i terapeutisk henseende effektiv mengde", vil variere i avhengighet av forbindelsen, sykdomstilstanden og graden av denne og mennesket eller pattedyret som skal behandles, men den vil kunne bestemmes rutinemessig av en gjennomsnittsfagmann på området på bak-grunn av egne kunnskaper og det foreliggende skrift.

Betegnelsen "behandling" som her benyttes, dekker behandling av en sykdomstilstand hos mennesker og pattedyr, spesielt hos mennesker, som kjennetegnes av hyperkolesterolemi, og innbefatter: (i) å hindre sykdomstilstanden i å forekomme hos et menneske eller pattedyr, spesielt når dette er predisponert for sykdomstilstanden, men denne ennu ikke er blitt diagnosti-sert, (ii) å inhibere sykdomstilstanden, dvs. å stoppe dens utvikling, eller (iii) å lindre sykdomstilstanden, dvs. å forårsake at sykdomstilstanden går tilbake.

Utbyttet av hver av de ovenfor beskrevne reaksjoner uttrykkes som en prosentandel av det teoretiske utbytte.

Den nomenklatur som her benyttes, er i hovedsak en modifisert form av I.U.P.A.C.-nomenklaturen, hvor de nye forbindelser betegnes som derivater av 1,3-dioksolan. Stillingene i forbindelsene er nummerert som følger:

Forbindelsene med formel (I) har minst to asymmetriske karbonatomer i strukturen, nemlig dioksolanringens 2-karbon og 4-karbon, og de kan derfor foreligge som fire distinkte stereoisomerer, spesielt som to par av enantiomerer. Forbindelsene med formel (I) hvor X er S(0)t og t er 1, har ytterligere et asymmetrisk senter som befinner seg ved svovelatomet. Alle disse isomerer og deres i farmasøytisk henseende aksepterbare salter anses for å omfattes innenfor rammen av oppfinnelsen.

For oppfinnelsens formål inkluderer betegnelsen "blanding", når den benyttes alene under henvisning til isomerer av forbindelser med formel (I), racemiske, ikke-racemiske og diastereomere blandinger av isomerene.

Paret av enantiomerer hvor C-4-substituenten og C-2-imidazolylmetylsubstituenten befinner seg på den samme side av dioksolanringens plan, f.eks. forbindelser med de følgende formler (Ic) og (If): og

betegnes her som cis-enantiomerer av forbindelser med formel

(I).

Enantiomerene hvor C-4-substituenten og C-2-imidazolylmetylsubstituenten befinner seg på den hver sin side av dioksolanringens plan, f.eks. forbindelser med de følgende formler (Id) og (le): og

betegnes her som trans-enantionierer av forbindelser med formel

(I).

En absolutt deskriptor, R eller S, kan tildeles chiralsentrene i de individuelle enantiomerer i henhold til "sekvensregelen" ifølge Cahn, Ingold og Prelog.

For nærværende formål betegnes racemiske blandinger av cis-enantiomerene med formel (I) og mellomproduktene for fremstilling av disse, ved (±)-symbolet og ved formelen for den individuelle 2S-cis-enantiomer. Eksempelvis er forbindelser med formel (Ia) racemiske blandinger av forbindelser med formler (Ic) og (If), og de betegnes her ved (±)-symbolet og formelen (Ic) (formelen for 2S-cis-enantiomeren). På tilsvarende måte betegnes racemiske blandinger av trans-enantiomerene med formel (I) og mellomproduktene for fremstilling av disse, med (±)-symbolet og ved formelen for den individuelle 2S-trans-enantiomer. Eksempelvis er forbindelser med formel (Ib) racemiske blandinger av forbindelser med formler (Id) og (le), og de betegnes her ved (±)-symbolet og formelen (le) (formelen for 2S-trans-enantiomeren). Eksempelvis blir en racemisk blanding av cis-enantiomerene med formel (I) hvor n er 2, p er 1, q er 0, X er -S(0)t hvor t er 0, R<1> er klor i 4-stillingen, R^ er —NH2 i 4-stillingen og R<4> er hydrogen, benevnt som (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, mens de individuelle cis-enantiomerer benevnes som (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan og (2R,4R)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan.

Det er å merke at tildelingen av de absolutte deskriptorer, R og S, til 4-karbonatomet er avhengig av X-substituenten i formel (I) og ikke avspeiler cis- eller trans-konfigurasjon.

(±)-cis-racematene med formel (I) kan skilles fra de tilsvarende (±)-trans-racemater med formel (I) ved hjelp av forskjellige metoder, f.eks. ved selektiv krystallisasjon eller kromatografi, og/eller ved hjelp av metoder som her er beskrevet. De individuelle enantiomerer med formel (I) kan spaltes optisk ved hjelp av konvensjonelle metoder som vil være velkjente for fagfolk på området, f.eks. ved krystallisasjon av de diastereomere salter av forbindelsene med

formel (I), eller av egnede mellomprodukter, med en optisk aktiv syre. Alternativt kan de individuelle enantiomerer med formel (I) fremstilles ved bruk av chiral-reagenser, som her beskrevet, eller ved en kombinasjon av fysikalsk separasjon og chiral-syntese.

Anvendelse og administrering

A. AnvendeIse

Forbindelsene med formel (I), de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav og preparatene inneholdende dem, inhiberer kolesterolsyntese og er derfor anvendelige for behandling av sykdomstilstander som kjennetegnes ved hyperkolesterolemi. Spesielt inhiberer forbindelser med formel (I) kolesterolsyntesen ved å inhibere lanosterol-14a-demetylase, som er et cytokrom-P-450-enzym. Visse forbindelser med formel (I), spesielt de forbindelser hvor dioksolanringens 2-karbonatom har S-konfigurasjon, er mer effektive med hensyn til å inhibere lanosterol-14a-demetylase enn med hensyn til å inhibere andre cytokrom-P-450-enzymer, spesielt de enzymer som bidrar til gonadal og adrenal steroidogenesis og nedbrytning av kolesterol. Følgelig er disse forbindelser anvendelige for behandling av sykdomstilstander som kjennetegnes ved hyperkolesterolemi med minimal virkning på de fysiologiske funksjoner som utøves av viktige cytokrom-P-450-enzymer.

B. Testing

Evnen hos forbindelsene med formel (I) til effektivt å inhibere kolesterolsyntesen kan bestemmes ved hjelp av en rekke forskjellige "in vitro"-forsøk som er kjent for fagfolk på området, se f.eks. Kraemer et al., J. Pharmacol. and Exp. Ther. (1986), vol. 238, side 905. Dessuten kan den evne som finnes hos visse forbindelser med formel (I), spesielt de forbindelser hvor dioksolanringens 2-karbonatom har S-konfigurasjon, til å være mer effektive inhibitorer av lanosterol-14a-demetylase enn av cytokrom-P-450-enzymer, f.eks. kolesterol-7a-hydroksylase, progesteron-17a/20-lyase, deoksykortikosteron-lip-hydroksylase og østrogen-syntase, bestemmes for eksempel ved bruk av forsøkene beskrevet i Bossard, M.J. et al.,

Bioorg. Chem. (1989), vol. 17, sider 385-399, Trzaskos, J.M.

et al., J. Biol. Chem. (1986), vol. 261, sider 16937-16942, Myant, N.B. et al., J. Lipid Research (1977), vol. 18, sider 135-153, Hylemon, P.B. et al., Anal. Biochem. (1989), vol.

182, sider 212-216, Schatzman, G.L. et al., Anal. Biochem.

(1988), vol. 175, sider 219-226, Nakajin, S. et al., J.

Biol. Chem. (1981), vol. 256, sider 3871-3876, Yanagibashi,

K. et al., J. Biol. Chem. (1986), vol. 261, sider 3556-3562 eller Thomson, Jr., E.A. et al., J. Biol. Chem. (1974), vol. 249, sider 5364-5372, eller ved bruk av modifikasjoner av disse forsøk.

Evnen hos forbindelsene med formel (I) til effektivt

å nedsette kolesterolmengden i serum kan også vises ved velkjente "in vivo"-forsøk, spesielt ved "in vivo"-forsøk hvor det benyttes dyremodeller som samsvarer med de fysiologiske veier for kolesterolsyntese og kolesterolnedbrytning hos mennesker, se f.eks. Burton, P.M. et al., Comp. Biochem. and Physiol. (1989), vol. 92, side 667. Serum oppsamles og testes med hensyn på kolesterolinnholdet, under anvendelse bl.a. av diagnostiske sett som fåes i handelen, f.eks. fra Sigma Chemical Co. Slike sett er vanligvis basert på bruk av en modifikasjon av metoden beskrevet i Allain, CA. et al.,

Clin. Chem. (1974), vol. 20, side 470, for bestemmelse av kolesterolinnholdet i serum.

C. Administrering

Administreringen av forbindelsene med formel (I) eller av deres i farmasøytisk henseende aksepterbare salter,

i ren form eller i et egnet farmasøytisk preparat, kan foretas etter en hvilken som helst av de anerkjente metoder for administrering av midler som tjener tilsvarende formål.

Således kan administreringen f.eks. foretas oralt, nasalt, parenteralt, topisk, transdermalt eller rektalt, i form av fast stoff, halvfast stoff, frysetørret pulver eller væske i doseringsformer som f.eks. tabletter, stikkpiller, piller,

myke elastiske og harde gelatinkapsler, pulvere, oppløs-ninger, suspensjoner eller aerosoler e.l., fortrinnsvis i enhetsdoseformer egnet for enkel administrering av nøyaktige

doser. Preparatene vil innbefatte en konvensjonell farmasøytisk bærer eller eksipient og en forbindelse med formel (I) som aktiv bestanddel og kan i tillegg inneholde også andre midler med medisinsk virkning, farmasøytiske midler, bærere, hjelpestoffer, osv.

Avhengig av den påtenkte administreringsmetode vil

de farmasøytiske preparater vanligvis inneholde fra 1 til 99 vekt% av én eller flere forbindelser med formel (I) eller av et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, og 99-1 vekt% av en egnet farmasøytisk eksipient. Fortrinnsvis vil preparatet inneholde fra 5 til 75 vekt% av én eller flere forbindelser med formel (I) eller av et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav idet resten utgjøres av egnede farmasøytiske eksipienter.

Den foretrukne administreringsmåte er oral administrering, under anvendelse av et passende daglig doserings-skjerna som kan tilpasses etter graden av den hyperkolesterolemi, som skal behandles. For slik oral administrering tilberedes et farmasøytisk akseptabelt preparat inneholdende én eller flere forbindelser med formel (I), eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, gjennom innlemmelse av en hvilken som helst av de normalt benyttede eksipienter, som f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, forgelatinert stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, celluloseeterderivater, glukose, gelatin, sukrose, citrat, propylgallat o.l. Slike preparater har form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater for avgivelse av den aktive bestanddel over tid, o.l.

Fortrinnsvis fremstilles slike preparater i form

av kapsler, tabletter e.l., og de vil derfor også inneholde et utspedningsmiddel som f.eks. laktose, sukrose, dikalsium-fosfat o.l., et desintegreringsmiddel som f.eks. kross-karmellose-natrium eller derivater derav, et smøremiddel som f.eks. magnesiumstearat o.l., og et bindemiddel som f.eks.

en stivelse, akasiegummi, polyvinylpyrrolidon, gelatin, celluloseeterderivater o.l.

Forbindelsene med formel (I) eller deres i farma-søytisk henseende aksepterbare salter kan også blandes ut for fremstilling av stikkpiller under anvendelse av f.eks.

fra 0,5 til 50% aktiv bestanddel anbragt i en bærer som langsomt oppløses inne i legemet, f.eks. polyoksyetylenglykoler og polyetylenglykoler (PEG), f.eks. PEG 1000 (96%) og PEG

4000 (4%).

Flytende, farmasøytisk administrerbare preparater kan fremstilles for eksempel ved at det oppløses, dispergeres, osv. én eller flere forbindelser med formel (I) (fra 0,5 til 20%), eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, og eventuelt farmasøytiske hjelpestoffer i en bærer som f.eks. vann, saltoppløsning, vandig dekstrose, glyserol, etanol o.l. for dannelse av en oppløsning eller oppslemning.

Om ønskes, kan et farmasøytisk preparat inneholdende en av de nye forbindelser også inneholde mindre mengder hjelpestoffer, som f.eks. fuktemidler eller emulgeringsmidler, pH-buffere, antioksydasjonsmidler o.l., som f.eks. sitronsyre, sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat, butylert hydroksytoluen osv.

Aktuelle fremgangsmåter for fremstilling av slike doseringsformer vil være kjent, eller de vil lett kunne tas i bruk av fagfolk på området, se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences 18. utgave, (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Preparatet som skal administreres, vil i ethvert tilfelle inneholde en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen eller forbindelsene med formel (I), eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav,

og det vil gi lindring av hyperkolesterolemi når det administreres i henhold til de retningslinjer som her er gitt.

Vanligvis blir forbindelsene med formel (I) eller deres i farmasøytisk henseende aksepterbare salter admi-nistrert i en terapeutisk effektiv mengde som vil variere i avhengighet av individet og sykdomstilstanden som kjennetegnes ved hyperkolesterolemi. I typiske tilfeller vil den terapeutisk effektive daglige dose være på fra 0,14 til 14,3 mg/kg kroppsvekt pr. dag av en forbindelse med formel (I) eller av et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, fortrinnsvis fra 0,7 til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag og mest foretrukket fra 1,4 til 7,2 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Eksempelvis vil doseringsområdet, for administrering til en person som veier 70 kg, være fra 10 mg til 1,0 g pr. dag av en forbindelse med formel (I) eller av et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, fortrinnsvis fra 50 mg til 700 mg pr. dag, mest foretrukket fra 100 mg til 500 mg pr. dag.

Foretrukne utførelsesformer

En foretrukken undergruppe av de nye forbindelser med den generelle formel (I), hvor X er S(0)t hvor t er 0, 1 eller 2, har dioksolanringens 2-karbonatom i S-konfigurasjon. En foretrukken klasse av disse forbindelser har n = 2, q = 0 og R<4 >= hydrogen. En foretrukken underklasse av disse forbindelser utgjøres av den underklasse hvor R<3> står i 4-stillingen og er

—N(R<5>)R<6>, hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl, og R6 er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylsulfonyl eller —C(Y)R7 hvor Y er oksygen eller svovel og R7 er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller —N(R<8>)R<9> hvor R<8> er hydrogen eller lavere alkyl og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl. I en foretrukken gruppe av disse forbindelser er R<1 >klor, fluor, metyl eller metoksy. I en foretrukken undergruppe av disse forbindelser er R5 hydrogen, mens R<6> er hydrogen eller —C(Y)R<7> hvor Y er oksygen og R<7> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy. De mer foretrukne forbindelser innenfor denne undergruppe er de forbindelser hvor t er 0 og R<1> er klor i 4-stillingen. De mest foretrukne forbindelser er de individuelle cis-enantiomerer hvor R<6> er hydrogen eller acetyl.

En annen foretrukken undergruppe av de nye forbindelser med den generelle formel (I), hvor X er oksygen, har dioksolanringens 2-karbonatom i S-konfigurasjon. I en foretrukken klasse av disse forbindelser er n = 2, q = 0 og R4 = hydrogen. En foretrukken underklasse av disse forbindelser er den underklasse hvor R<3> står i 4-stillingen og er —N(R<5>)R<6>, hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl og R<6> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylsulfonyl eller —C(Y)R<7> hvor Y er oksygen eller svovel og R<7> er hydrogen, lavere alkyl eller —N(R<8>)R<9> hvor R<8> er hydrogen eller lavere alkyl og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl.

I en foretrukken gruppe av disse forbindelser er R<1>

klor, fluor, metyl eller metoksy. I en foretrukken undergruppe av disse forbindelser er R<5> hydrogen, mens R6 er hydrogen eller —C(Y)R<7> hvor Y er oksygen og R7 er hydrogen eller lavere alkyl. De mer foretrukne forbindelser i denne undergruppe er de forbindelser hvor R<1> er klor i 4-stillingen. De mest foretrukne forbindelser er de individuelle cis-enantiomerer hvor R<6> er hydrogen eller acetyl.

For tiden er de mest foretrukne av de nye forbindelser: (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan og

(2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl ) -metyl-4- ( 4-acetamidof enyltio ) -metyl-1 , 3-dioksolan og de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav.

Fremstillingen av forbindelser med formel ( I)

Forbindelsene med formel (I) er forbindelser med formler (Ia), (lb), (Ic), (Id), (le) og (If) og fremstilles ved hjelp av de følgende metoder.

A. Fremstilling av forbindelser med formel (A) hvor

n er 2 eller 3 og R4 er hydrogen.

Forbindelser med formel (A) anvendes for fremstilling av forbindelse med formel (I). Forbindelser med formel (A) hvor n er 2 eller 3 og R<4> er hydrogen, fremstilles som vist i det følgende Reaksjonsskjerna 1, hvor n er 2 eller 3, m er 1 eller 2, p er 0, 1 eller 2, hver R<1> uavhengig av eventuell annen R<1> er halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl, R<4> er hydrogen og hver Z uavhengig av eventuell annen Z er klor, brom eller jod.

Imidazol og forbindelse med formel (Aa) fåes i handelen, f.eks. fra Aldrich Chemical Co., eller de kan lett fremstilles etter metoder som vil være velkjente for fagfolk på området, f.eks. ved reduksjon av den passende fenyleddiksyre.

Forbindelsene med formel (Aa) behandles med et halogeneringsmiddel, f.eks. N-bromsuksinimid og trifenylfosfin, under vannfrie betingelser, for eksempel i tørt tetrahydrofuran ved reduserte temperaturer, for dannelse av forbindelser med formel (Ab). Grignard-reagensene med formel (Ac) fremstilles så under de vanlige betingelser, dvs. i vannfrie eteroppløs-ningsmidler og ved temperaturer mellom -s-20°C og 50°C, fortrinnsvis mellom 0°C og 20°C. Grignard-reagensene behandles så med et allylhalogenid, f.eks. allylbromid, for dannelse av alkenene med formel (Ad). Epoksydering av disse forbindelser foretas ved behandling med en persyre, f.eks. pereddiksyre, i et aprotisk oppløsningsmiddel som f.eks. diklormetan, ved tilbakeløpstemperaturer, hvorved det fåes forbindelser med formel (Ae).

Fremstillingen av forbindelser med formel (A) hvor

n er 2 eller 3 og R<4> er hydrogen, foretas ved at en terminal epoksygruppe i formel (Ae) åpnes med imidazol. Denne reaksjon utføres vanligvis ved bruk av minst ett mol, og fortrinnsvis et overskudd, imidazol av imidazolet i forhold til epoksydet. Reaksjonen kan enten utføres i fravær av oppløsningsmiddel eller, fortrinnsvis, i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid, heksametyl-fosforamid, acetonitril o.l. Epoksydåpningen foretas fortrinnsvis ved bruk av et metallsalt (fortrinnsvis et alkali-metallsalt) av imidazol, f.eks. natriumsaltet av imidazol,

som benyttes katalytisk i nærvær av imidazol i form av fri base som en protonkilde. Et foretrukket oppløsningsmiddel er dimetylformamid. Temperaturen som normalt benyttes for denne epoksydåpning, ligger i området fra *20°C til 100°C og er fortrinnsvis i området fra 20° til 85°C.

B. Fremstilling av forbindelser med formel (B)

hvor R<4> er lavere alkyl.

Forbindelser med formel (B) hvor R<4> er lavere

alkyl, benyttes for fremstilling av forbindelser med formel (I) og fremstilles som vist i det følgende Reaksjonsskjerna 2, hvor n er 2 eller 3, p er 0, 1 eller 2, hver R<1> uavhengig av eventuell annen tilstedeværende R<1> er halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl, R<4> er lavere alkyl, W er en voluminøs beskyttende gruppe, f.eks. trifenyl-metyl, og Z er klor, brom eller jod.

Imidazoler med formel (Ba) hvor R<4> er lavere alkyl, fåes i handelen, f.eks. fra Aldrich Chemical Co., eller de kan fremstilles etter metoder som vil være velkjente for fagfolk på området.

Forbindelser med formel (Bc) kan fremstilles f.eks. etter de metoder som er beskrevet i US patentskrift nr. 4 375 474 eller etter metoder som vil være velkjente for fagfolk på området, f.eks. ved oksydasjon av den tilsvarende alkohol, f.eks. med Jones' reagens. (De tilsvarende alkoholer kan fremstilles etter metodene beskrevet i J. Med. Chem.

(1978), vol. 21, side 840 og J. Amer. Chem. Soc. (1930),

vol. 52, side 1164. )

For fremstilling av forbindelsene med formel (B)

hvor R<4> er lavere alkyl, blir vanligvis først en imidazol med formel (Ba) hvor R<4> er lavere alkyl, behandlet med et egnet, voluminøst N-beskyttende middel, f.eks. trifenyl-metylklorid, i et aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid for dannelse av forbindelsene med formel (Bb). Forbindelsene med formel (Bc) behandles så med forbindelsene med formel (Bb) i et inert organisk oppløsningsmiddel som f.eks. acetonitril eller dimetylformamid, for dannelse som mellomprodukt av et imidazoliumsalt med formel (Bd), som så hydrolyseres in situ eller i et separat trinn til en forbindelse med formel (B).

C. Fremstilling av forbindelser med formler (Ia)

og (Ib).

En forbindelser med formel (Ia) er en racemisk blanding av cis-enantiomerene av en forbindelse med formel (I) hvor n er 2 eller 3, p er 0, 1 eller 2, q er 0, 1 eller 2, X er oksygen eller S(0)t hvor t er 0, hver R<1> uavhengig av eventuell annen tilstedeværende R^ er halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl, hver R<2> uavhengig av eventuell annen tilstedeværende R<2> er halogen eller lavere alkyl, R<3> er nitro eller -N(R<5>)R<6> hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl, R^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylsulfonyl eller —C(Y)R<?> hvor Y er oksygen eller svovel og R^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller —N(r<8>)r<9> hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl og r" er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, eller R^ og R^ sammen med N danner pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin eller piperazin, idet en piperazinogruppe eventuelt kan være substituert i 4-stillingen med —CCOJR<1>^ hvor R^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller amino, og R<4> hydrogen eller lavere alkyl.

En forbindelse med formel (Ib) er den tilsvarende racemiske blanding av trans-enantiomerene.

Forbindelser med formler (Ia) og (Ib) fremstilles

som vist i det følgende Reaksjonsskjerna 3, hvor R^, R<2>, R<3>

og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, Xa er oksygen eller svovel og R<11> er en uttredende gruppe.

Forbindelser med formel (A) hvor n er 2 eller 3 og R<4> er hydrogen, kan fremstilles etter metodene beskrevet i

US patentskrifter nr. 4 518 607 og 4 078 071, eller ved

hjelp av metodene beskrevet i J. Med. Chem. (1978), vol. 21, side 840 og J. Amer. Chem. Soc. (1930), vol. 52, side 1164) eller ved hjelp av metoden beskrevet under pkt. A ovenfor. Forbindelser med formel (B) hvor n er 2 eller 3 og R<4> er lavere alkyl, kan alternativt fremstilles etter metoder som vil være velkjente for en fagmann på området, eller ved hjelp av metodene beskrevet under pkt. B ovenfor.

Fenolene og tiofenolene med formel (E) fåes i handelen, f.eks. fra Aldrich Chemical Co., eller de vil lett kunne fremstilles etter metoder som vil være velkjente for en fagmann på området, f.eks. i henhold til metodene beskrevet i Coll. Czech. Chem. Commun. (1934), vol. 6, nr. 211, J.

Amer. Chem. Soc. (1953), vol. 5, side 5281, Org. Prep. Procedures (1969), vol. 1 side 87-90, Chem. Listy (1952),

vol. 46, sider 237-40, eller Coll. Czech. Chem. Commun.

(1986), vol. 51, sider 937-947. Tiofenoler kan også fremstilles for eksempel fra den passende substituerte fenol etter metoden beskrevet i J. Org. Chem. (1966), vol. 31, side 3980), dvs. ved pyrolyse av tionkarbamatet og hydrolyse av det resulterende tiolkarbamat. Alternativt kan fenolene og tiofenolene med formel (E) hvor R<3> er —N(R<5>)R^ hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl og R<6> er lavere alkylsulfonyl eller —C(Y)R<7 > hvor Y er oksygen eller svovel og f<7> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller —N(R^)r<9> hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl og R^ er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet nedenfor for forbindelser med formler (Ia) og (Ib) fra de tilsvarende eventuelt O-beskyttede forbindelser med formel (E) hvor R<3> er —N(R<5>)R^ hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl og R^ er hydrogen, med påfølgende frigjøring av den frie gruppe —OH eller —SH, alt etter situasjonen.

Ved fremstilling av forbindelser med formler (Ia)

og (Ib) er det vanlig at man først oksyderer en alkohol med formel (A), f.eks. etter metoden ifølge Swern under anvendelse av dimetylsulfoksyd aktivert med f.eks. oksalylklorid, for

dannelse av ketonet med formel (B) hvor R<4> er hydrogen (se f.eks. US patentskrift nr. 4 375 474 og J. Org. Chem. (1979), vol. 44, nr. 23, side 4148). Alternativt kan forbindelser med formel (B) hvor R<4> er lavere alkyl, fremstilles etter metoden beskrevet ovenfor under pkt. B.

Forbindelser med formel (B) eller salter derav, ketaliseres deretter til en forbindelse med formel (C) ved behandling med glyserol i nærvær av fra 1,02 til 2,0 mol-ekvivalenter av en syre eller en Lewis-syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, perklorsyre, rykende svovelsyre, bortrifluorid, sinkklorid o.l. Spesielt foretrekkes en sulfonsyre, spesielt p-toluensulfonsyre. Når et salt av en forbindelse med formel

(B) benyttes, kreves det bare en katalytisk mengde av syren eller Lewis-syren. Reaksjonen utføres vanligvis ved bruk av

fra 1 til 10 mol, fortrinnsvis fra 1 til 5 mol, glyserol pr.

mol av forbindelsen med formel (B). Vann fjernes fortrinns-

vis som en azeotrop med et oppløsningsmiddel, f.eks. et hydrokarbon som f.eks. cykloheksan eller et aromatisk hydrokarbon som f.eks. benzen eller toluen, ved en temperatur som er tilstrekkelig til å avstedkomme slik azeotropisk fjerning, f.eks. ved en temperatur fra 75 til 150°C.

Forbindelser med formel (B) kan også ketaliseres

til forbindelser med formel (C) ved omsetning med glyserol i et molforhold på ca. 1:1 i et overskudd av en enkel alkohol, f.eks. metanol, etanol, n-butanol eller benzylalkohol, i nærvær av en passende mengde (som ovenfor angitt) av en syre eller en Lewis-syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, bortrifluorid, tinn(IV)-klorid o.l., for dannelse av forbindelser med formel

(C) .

Forbindelser med formel (C) kan også fremstilles

etter andre metoder som vil være kjent for fagmannen på

området, f.eks. ved utveksling med ketalet av et lavtkokende keton.

Forbindelser med formel (C) overføres deretter til halogenidet eller sulfonatesteren på i og for seg velkjent måte. Eksempelvis kan forbindelsen halogeneres under anvendelse av et halogeneringsmiddel som f.eks. tionylklorid eller tionyl-bromid, enten uten bruk av noe oppløsningsmiddel eller i et inert, organisk oppløsningsmiddel som f.eks. diklormetan eller kloroform, ved en temperatur mellom 0 og 80°C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 20 og 80°C. Halogenerings-reaksjonen kan utføres i nærvær av en molekvivalent av en base (f.eks. pyridin) eller av et overskudd av denne base, dersom det skulle ønskes. Alternative halogeneringsprosedyrer innbefatter for eksempel bruk av trifenylfosfin sammen med enten karbontetraklorid, karbontetrabromid eller N-klor-

eller N-bromsuksinimid. Sulfonatestere kan fremstilles ved hjelp av den standardprosedyre som går ut på å behandle alkoholen med en mengde som varierer fra den støkiometriske mengde til et 100% overskudd (fortrinnsvis et overskudd på

fra 10 til 20%) av f.eks. mesylklorid eller tosylklorid, fortrinnsvis mesylklorid, i nærvær av en base som f.eks. pyridin eller trietylamin, ved temperaturer fra -5-20°C til 50°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0°C og 20°C, for dannelse av forbindelser med formel (D).

Forbindelser med formel (D) separeres deretter for utskillelse av forbindelsene med formel (Da), som er racemiske blandinger av cis-enantiomerene med formel (D), og forbindelsene med formel (Db), som er racemiske blandinger av trans-enantiomerene med formel (D). Denne separasjon foretas for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kolonnekromatografering.

Alternativt kan forbindelser med formel (C) forestres ved å behandles med et syrehalogenid, f.eks. benzoylklorid eller 4-fenylbenzoylklorid. De resulterende forbindelser kan så separeres i de individuelle racemiske blandinger av cis-

og trans-enantiomerer, som så kan hydrolyseres til den tilsvarende alkohol ved behandling med f.eks. et alkalimetallhydroksyd i vandig metanol eller dioksan. De resulterende alkoholer kan så behandles med enten mesylklorid eller tosylklorid, som ovenfor beskrevet, for dannelse av de ønskede forbindelser med formler (Da) og (Db).

Forbindelser med formler (Da) og (Db) omsettes så med en forbindelse med formel (E), eventuelt i nærvær av en base, eller med et salt av en forbindelse med formel (E) for dannelse av de tilsvarende forbindelser med formler (Ia) og

(Ib). Metallsaltet av en forbindelse med formel (E) hvor Xa er svovel kan fremstilles for eksempel ved behandling av forbindelsen med en egnet base som f.eks. et alkalimetall-karbonat, -hydroksyd eller -alkoksyd, f.eks. kaliumkarbonat i nærvær av et oppløsningsmiddel som f.eks. aceton eller metanol, eller ved bruk av et alkalimetallhydrid som f.eks. natriumhydrid, i et inert oppløsningsmiddel. Saltet av en forbindelse med formel (E) hvor Xa er oksygen, kan fremstilles ved behandling av forbindelsen med en base som f.eks. et alkalimetallhydrid, som f.eks. natriumhydrid, i nærvær av et oppløsningsmiddel som f.eks. dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, tetrahydrofuran o.l.

Alternativt kan forbindelser med formler (Da) og (Db) omsettes med en forbindelse med formel (E) under fase-overføringsbetingelser, f.eks. i en blanding av et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. et klorert hydrokarbon (f.eks. metylenklorid) og en vandig base som f.eks. et vandig alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd) i nærvær av et kvartært fosfonium- eller ammoniumsalt, som f.eks. et tetrabutylammoniumsalt, for dannelse av de tilsvarende forbindelser med formler (Ia) og (Ib).

Forbindelser med formler (Ia) og (Ib) hvor R<3> er —N(r<5>)r<6> hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl og R^ er -C(Y)R7 hvor Y er svovel og R<7> er -N(R<8>)R<9> hvor R<8> er hydrogen og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, f.eks. hvor R<3> er aminotiokarbonylamino, kan fremstilles fra forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvor R<3> er amino eller lavere monoalkylamino, ved omsetning med

et lavere alkylkarbonylisotiocyanat eller lavere alkoksy-karbonylisotiocyanat eller med et alkalimetallisotiocyanat, fortrinnsvis i nærvær av en base, som f.eks. trietylamin, i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, benzen, metylenklorid o.l.

Forbindelser med formler (Ia) og (Ib) hvor R<3> er —N(r<5>)r<6> hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl og R^ er -C(Y)R<7> hvor Y er oksygen og R<7> er —N(R<8>)R<9> hvor R<8> er hydrogen og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, f.eks. hvor R<3> er aminokarbonylamino, kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvor R<3> er amino eller lavere monoalkylamino, med et lavere alkylkarbonylisocyanat eller lavere alkoksykarbonylisocyanat eller med et alkalimetallisocyanat, f.eks. kaliumisocyanat, fortrinnsvis i nærvær av en base, som f.eks. trietylamin, i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, benzen, metylenklorid eller lignende.

Den foregående reaksjon kan utføres i henhold til metoder som er i og for seg kjent i faget, for eksempel ved at reaktantene omrøres sammen, fortrinnsvis under oppvarmning, i et egnet, overfor reaksjonen inert oppløsningsmiddel,

f.eks. 1,4-dioksan, eventuelt i nærvær av en base som f.eks. trietylamin. Det kan også være hensiktsmessig å benytte et egnet alkalimetallcyanat i vandig medium, idet den frie syre frigjøres ved tilsetning til denne av en passende syre,

f.eks. eddiksyre.

Forbindelser med formler (Ia) og (Ib) hvor R<3> er

—N(r<5>)r<6> hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl og R^ er lavere alkylsulfonyl eller —C(Y)R<7> hvor Y er svovel eller oksygen og R<7> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, f.eks. hvor R<3> er lavere alkylsulfonylamino, kan fremstilles ved acylering eller sulfonylering av det passende amin med formel (Ia) eller (Ib) med et egnet acylerings- eller sulfonyleringsmiddel i henhold til vanlige N-acylerings-

eller N-sulfonyleringsprosedyrer. Egnede acylerings- eller sulfonyleringsmidler som kan anvendes, innbefatter syre-halogenider og -anhydrider eller sulfonylhalogenider avledet fra den passende, tilsvarende karboksylsyre, tiokarboksylsyre eller sulfonsyre, inklusive maursyre/eddiksyre-anhydrid når formylering ønskes. For fremstilling av forbindelser hvor R<7 >er lavere alkoksy, dvs. hvor R<3> er lavere alkoksykarbonylamino eller lavere alkoksy-(tiokarbonyl)-amino, kan egnede karbon-halogenider, fortrinnsvis karbonklorider, som f.eks. metylklorformiat eller etoksy-(tiokarbonyl)-klorid, benyttes.

Alternativt kan forbindelser med formler (Ia) og (Ib) hvor Y er svovel, fremstilles fra de tilsvarende forbindelser hvor Y er oksygen, ved behandling med et tieringsreagens som f.eks. P4S1Q eller Lawessons reagens (2,4-bis-(4-metoksyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid).

Forbindelser med formler (Ia) og (Ib) hvor R<3> er —N(R<5>)r<6> hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl og R^ er

—C(Y)R7 hvor Y er oksygen eller svovel og R<7> er —N(R<8>)R<9>

hvor R<8> og R<9> uavhengig av hverandre er lavere alkyl, kan fremstilles fra forbindelser hvor R<3> er amino eller lavere monoalkylamino, ved acylering med et dialkylkarbamoylhalogenid eller dialkyltiokarbamoylhalogenid i et inert oppløsnings-middel som f.eks. THF, CH2CI2 eller lignende, eventuelt i nærvær av en base, f.eks. trietylamin eller pyridin.

Alternativt kan forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvor R<3> er —N(R^)r<6> hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl og R^ er —C(Y)R<7> hvor Y er oksygen eller svovel og R<7 >er lavere alkoksy eller —N(R<8>)R<9> hvor R<8> er hydrogen eller lavere alkyl og R<9> er lavere alkyl, fremstilles fra forbindelser med formler (Ia) og (Ib) hvor R<3> er amino eller lavere monoalkylamino, som er blitt behandlet med fosgen eller tiofosgen eller en forløper (f.eks. trifosgen) for dette eller et reaktivt derivat (f.eks. 1,1-karbonyldiimidazol) derav, med påfølgende omsetning med et lavere dialkylamin,

et lavere alkylamin eller en alkanol.

Forbindelser med formler (Ia) og (Ib) hvor R<3> er —N(r<5>)r<6> hvor R^ og R^ sammen med N er piperazin, hvor piperazingruppen er substituert i 4-stillingen med —C(0)R^<O >hvor rIO er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller amino, kan fremstilles ved hjelp av de ovenfor beskrevne prosedyrer fra de tilsvarende usubstituerte piperazinfor-bindelser.

Forbindelser med formler (Ia) og (Ib) hvor R<3> er amino, kan også fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formler (Ia) og (Ib) hvor R<3> er nitro, ved reduksjon under anvendelse av en hydrogeneringskatalysator som f.eks. palladium på trekull og hydrogengass eller hvilke som helst reduksjonsmidler som er kjent i faget, som f.eks. sink i eddiksyre, natriumborhydrid med overgangsmetallsalter, eller ferrosalter, osv.

Alternativt vil reduksjon av en nitroforbindelse

med formel (Ia) eller (Ib) i nærvær av et syreanhydrid,

f.eks. sink i eddiksyre/eddiksyreanhydrid, gi forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvor R<3> er —N(R<5>)R<6> hvor R<5> er hydrogen og R^ er —C(Y)R<7> hvor Y er oksygen og R<7> er hydrogen eller lavere alkyl.

Forbindelser med formler (Ia) og (Ib) hvor Xa er svovel, kan oksyderes videre for dannelse av de tilsvarende sulfinyl- og sulfonylforbindelser med formel (I). Egnede oksydasjonsmidler er f.eks. alkalimetallperjodater som f.eks. natriumperjodat og kaliumperjodat, og peroksyder som f.eks. hydrogenperoksyd. Fortrinnsvis er oksydasjonsmidlet m-klorperbenzoesyre. D. Fremstilling av forbindelser med formler (Ic),

(Id), (le) og (If).

Forbindelser med formler (Ic), (Id), (le) og (If)

er individuelle stereoisomerer av forbindelser med formel (I) hvor n er 2 eller 3, p er 0, 1 eller 2, q er 0, 1 eller 2, X er oksygen eller S(0)t hvor t er 0, hver R<1> uavhengig av eventuell annen R<1> er halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl, hver R<2> uavhengig av eventuell annen R<2> er halogen eller lavere alkyl, R<3> er nitro eller —N(r<5>)r<6 >hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl, R^ er hydrogen,

lavere alkyl, lavere alkylsulfonyl eller —C(Y)R<7> hvor Y er oksygen eller svovel og R<7> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller —N(R<8>)r<9> hvor R<8> er hydrogen eller lavere alkyl og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, eller R^ og R^ sammen med N er pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin eller piperazin, hvor piperazingruppen eventuelt er substituert i 4-stillingen med —C(0)R<1>^) hvor r<!>° er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller amino,

og R<4> hydrogen eller lavere alkyl, eller i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav.

Forbindelser med formel (Ic) er (2S)-cis-enantiomerer, mens forbindelser med formel (Id) er (2R)-trans-enantiomerer, forbindelser med formel (le) er (2S)-trans-enantioraerer og forbindelser med formel (If) er (2R)-cis-enantiomerer. Disse forbindelser fremstilles som vist i de følgende Reaksjons-skjemaer 4a og 4b, hvor n, p, q, R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som ovenfor angitt, Xa er oksygen eller svovel og R<11> er en uttredende gruppe.

Forbindelser med formler (Fa) og (Fb) hvor R<11> er

en uttredende gruppe, f.eks. hhv. S-solketal-tosylat og R-solketal-tosylat, fåes i handelen, f.eks. levert fra Aldrich Chemical Co., Fluka eller International Bio-Synthetics (IBIS), eller de kan fremstilles i henhold til metoder som vil være velkjente for fagfolk på området. Forbindelser med formel

(B) er fremstilt ovenfor under punkter B og C.

Som vist i det ovenstående Reaksjonsskjerna 4a går

man for fremstilling av forbindelser med formler (Ic) og (Id) frem således at man først behandler forbindelser med formel (B) med forbindelser med formel (Fa). Denne reaksjon utføres vanligvis under vannfrie betingelser og under anvendelse av fra 1 til 10 mol, fortrinnsvis fra 1 til 5 mol, av forbindelsen med formel (Fa) pr. mol av forbindelsen med formel

(B). Reaksjonen starter med langsom tilsetning av en vannfri blanding av en forbindelse med formel (Fa) og en enkel alkohol

f.eks. metanol, etanol eller n-butanol, i et inert oppløs-ningsmiddel som f.eks. benzen eller toluen, til en vannfri blanding av en forbindelse med formel (B) og en organisk syre, som f.eks. p-toluensulfonsyre i et inert oppløsnings-middel. Den resulterende reaksjonsblanding kokes med til-bakeløpskjøling med azeotropisk vannfjerning i 6-10 timer, fortrinnsvis i 6-7 timer. Det resulterende råprodukt underkastet så konvensjonelle separasjonsmetoder for å få utskilt (2S)-cis-diastereomeren med formel (Dc) og (2R)-trans-diastereomeren med formel (Dd). Fortrinnsvis innbefatter disse separasjonsmetoder flash-kromatografering og kolonnekromatografering.

Som vist i Reaksjonsskjerna 4b kan alternativt forbindelser med formel (B) behandles på tilsvarende måte med forbindelser med formel (Fb), f.eks. R-solketal-tosylat, for dannelse av (2S)-trans-diastereomeren med formel (De) og ( 2R)-cis-diastereomeren med formel (Df).

Alternativt kan forbindelser med formel (B) behandles med en chiral-diol med formelen CH2(0H)CH(0H)CH2R<1:L> hvor R<11>

er en uttredende gruppe, under tilsvarende betingelser som dem omtalt ovenfor for behandlingen med forbindelser med formler (Fa) og (Fb), f.eks. under vannfrie, sure betingelser, for dannelse av de tilsvarende diastereomerer med formler

(Dc), (Dd), (De) og (Df). Chiral-dioler med den ovenstående formel kan fremstilles etter metodene beskrevet i J. Org.

Chem. (1978), vol. 43, side 4876 eller etter metoder som vil være velkjente for en fagmann på området.

Forbindelser med formel (Dd) kan reekvilibreres i nærvær av en vannfri organisk syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, for dannelse av en blanding av forbindelser med formler (Dc)

og (Dd). Eksempelvis kan reaksjonen hensiktsmessig utføres i et høyerekokende oppløsningsmiddel, f.eks. xylener, og i nærvær av en høyerekokende alkanol, f.eks. n-heptanol. På tilsvarende måte kan forbindelser med formel (Dc) reekvilibreres for dannelse av en blanding av forbindelser med formler (Dd)

og (Dc), mens forbindelser med formel (De) kan reekvilibreres for dannelse av en blanding av forbindelser med formler (Df)

og (De), og forbindelser med formel (Df) kan reekvilibreres for dannelse av en blanding av forbindelser med formler (De)

og (Df).

På tilsvarende måte som beskrevet ovenfor under

punkt C for fremstilling av forbindelser med formler (Ia) og (Ib) behandles forbindelser med formler (Dc), (Dd), (De) og (Df) deretter med en forbindelse med formel (E) for dannelse av de tilsvarende forbindelser med formler (Ic), (Id), (le)

og (If).

Alternativt kan man, på tilsvarende måte som ovenfor beskrevet for forbindelser med formler (Ia) og (Ib), fremstille forbindelser med formler (Ic), (Id), (le) og (If) etter en fremgangsmåte hvor det først foretas ketalisering av et a-halogenketon med formel (Bc) med forbindelser med formel

(Fa) eller (Fb). De resulterende halogenider eller sulfonater kan så behandles med en forbindelse med formel (E) for dannelse av de tilsvarende fenoksy- og fenyltioforbindelser, som kan separeres etter konvensjonelle metoder i de individuelle enantiomerer. De individuelle enantiomerer kan så behandles med imidazol eller et imidazol med formel (Ba) for dannelse av de tilsvarende forbindelser med formler (Ic), (Id), (le)

og (If).

Alternativt kan forbindelser med formel (B) behandles med enten en forbindelse med formel (Fa) eller med en forbindelse med formel (Fb), under betingelser tilsvarende de ovenfor angitte, for dannelse av forbindelser med formel

(D), hvilke forbindelser deretter kan behandles med forbindelser med formel (E) for å danne de tilsvarende diastereomere

blandinger av de individuelle enantiomerer. Diastereomerene kan så skilles fra hverandre ved hjelp av konvensjonelle diastereomerseparasjonsmetoder, hvorved de tilsvarende forbindelser med formel (Ic), (Id), (le) eller (If) fåes.

I henhold til ytterligere en variant av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter behandles forbindelser med formel

(B) eller deres enkle acetaler med forbindelser med formel (Fa) eller (Fb) eller en chiral-diol med formelen

CH2(OH)CH(OH)CH2R<i:L>, eller et enkelt acetal derav, idet R<11>

i (Fa), (Fb) eller diolen er

for direkte å danne blandinger av (Ic) + (Id) eller (le) +

(If). Separasjon av diastereomerene som ovenfor angitt gir hhv. forbindelsene med formler (Ic) og (Id) og (forbindelsene med formler (le) og (If). Denne reaksjon utføres som ovenfor beskrevet, bortsett fra at det benyttes ytterligere ekvivalenter syre når R<3> er en basisk (protondannende) gruppe. Ved tilsvarende bruk av den racemiske blanding av (Fa) + (Fb) eller av en racemisk diol CH2(0H)CH(0H)CH2R<1:L> hvor R<11> i (Fa),

(Fb) eller diolen er som ovenfor angitt i dette avsnitt,

fåes en blanding av (Ia) og (b), som separeres i de respektive racemiske cis- og trans-isomerer (Ia) og (Ib) som ovenfor angitt.

Forbindelser med formler (Ic), (Id), (le) og (If) hvor Xa er svovel, kan oksyderes videre som ovenfor beskrevet for forbindelser (Ia) og (Ib) for dannelse av de tilsvarende sulfinyl- og sulfonylforbindelser med formel (I).

Forbindelser med formler (Ic), (Id), (le) og (If) hvor R<3> er —N(R^)r<6> hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl og r<6> er hydrogen, kan viderebehandles som beskrevet ovenfor for forbindelsene med formler (Ia) og (Ib) for å danne forbindelser med formler (Ic), (Id), (le) og (If) hvor R^ er lavere alkylsulfonyl eller —C(Y)R<7> hvor Y er oksygen eller svovel og R<7> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller —N(R<8>)R<9 >hvor R<8> er hydrogen eller lavere alkyl og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, eller forbindelser med formler (Ic), (Id), (le) og (If) hvor R<5> og R^ sammen med N er piperazin som er usubstituert i 4-stillingen, hvilke forbindelser kan overføres som ovenfor angitt til forbindelser med formler (Ic), (Id), (le) og (If) hvor piperazingruppen er substituert i 4-stillingen med —C(0)R^-^ hvor R^-<0>

er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller amino.

Sammenfatningsvis fremstilles forbindelser med

formel (I), som er forbindelser med formler (Ia), (Ib),

(Ic), (Id), (le) og (If), ved at:

(1) en forbindelse med formel (D) hvor n er 2

eller 3; p er 0, 1 eller 2; R<4> er hydrogen eller lavere alkyl; og er en uttredende gruppe, omsettes med en forbindelse med formel (E) hvor Xa er oksygen eller svovel; q er 0, 1 eller 2; hver R<2> uavhengig av en eventuell annen R<2>

er halogen eller lavere alkyl; R<3> er nitro eller —N(R^)r<6>

hvor r<5> er hydrogen eller lavere alkyl; R^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylsulfonyl eller —C(Y)R7 hvor Y er oksygen eller svovel og R<7> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, eller —N(R<8>)r<9> hvor R<8> er hydrogen eller lavere alkyl og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, eller R^ og R^ sammen med N er pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin eller piperazin, hvor piperazin eventuelt er substituert i 4-stillingen med —C(0)R<1>^ hvor r<10> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller amino for dannelse av forbindelser med formel (I) hvor X er oksygen eller S(0)t hvor t er 0 og n, p, q, R<1>, R<2>, R3 og R4 er som ovenfor angitt, eller

(2) imidazol eller en imidazolforbindelse med

formel (Bb) hvor R<4> er lavere alkyl, omsettes med en forbindelse med formel (G) hvor Za er brom eller jod; Xa er oksygen

eller svovel, og n, p, q, R<1>, R<2> og R<3> er som ovenfor angitt, for dannelse av forbindelser med formel (I) hvor X er oksygen eller S(0)t hvor t er 0, og n, p, q, R<1>, R2, R3 og R<4> er som ovenfor angitt, eller

(3) en forbindelse med formel (B) eller et enkelt acetal derav behandles med en forbindelse med formel (Fa) eller (Fb) eller en blanding derav eller en diol med formelen CH2(0H)CH(0H)CH2R<1:L> eller et enkelt acetal derav, idet R<11>

i (Fa), (Fb) eller diolen er

for dannelse av en forbindelse med formel (I), eller

(4) en forbindelse med formel (I) hvor n, p, q, R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som ovenfor angitt og X er 8(0)^ hvor t er

0 eller 1, oksyderes med et oksyderingsmiddel til en forbindelse med formel (I) hvor X er S(0)-(- hvor t er 1 (fra t er 0) eller 2 (fra t er 0 eller 1), og n, p, q, R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som ovenfor angitt, eller

(5) en forbindelse med formel (I) hvor n, p, q, R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som ovenfor angitt og X er 8(0)^ hvor t er 1 eller 2, reduseres med et reduksjonsmiddel til en forbindelse med formel (I) hvor X er S(0)t hvor t er 1 (fra t er 2) eller 0 (fra t er 1 eller 2), og n, p, q, R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som ovenfor angitt, eller (6) en forbindelse med formel (I) hvor n, p, q, R^-, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt, X er oksygen eller 8(0)^-hvor t er 0, 1 eller 2, og R<3> er amino eller lavere monoalkylamino, behandles med et isotiocyanat eller en tiocyansyre for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p, q, X, R<1>, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt og R<3> er —N(R^)r<6> hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl og R^ er -C(Y)R<7> hvor Y er svovel og R<7> er —N(R<3>)R<9> hvor R<3> er hydrogen og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, eller (7) en forbindelse med formel (I) hvor n, p, q, X, R^, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt, X er oksygen eller S(0)t hvor t er 0, 1 eller 2, og R<3> er amino eller lavere monoalkylamino, behandles med et lavere-alkylkarbonylisocyanat eller et lavere-alkoksykarbonylisocyanat eller med et isocyanatsalt eller en cyansyre for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p, q, X, R<1>, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt og R<3> er —N(r<5>)r<6> hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl og R<6> er -C(Y)R<7> hvor Y er oksygen og R<7> er -N(R<8>)R9 hvor R<8> er hydrogen og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, eller (8) en forbindelse med formel (I) hvor n, p, q, X, R-<*->, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt, X er oksygen eller S(0)t hvor t er 0, 1 eller 2 og R<3> er amino eller lavere monoalkylamino, behandles med et acylerings- eller sulfonyleringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p,

q, X, R<1>, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt og R<3> er —N(R<5>)R^ hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl og R^ er lavere alkylsulfonyl eller —C(Y)R<7> hvor Y er svovel eller oksygen og R<7> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller —N(R<8>)R<9> hvor R<8> og R<9>

uavhengig av hverandre er lavere alkyl, eller

(9) en forbindelse med formel (I) hvor n, p, q, X, R<1>, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt, X er oksygen eller S(0)t hvor t er 0, 1 eller 2 og R<3> er amino eller lavere monoalkylamino, som er blitt behandlet med fosgen eller tiofosgen eller deres forløpere eller derivater behandles med et lavere dialkylamin, et lavere alkylamin eller en alkanol for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p, q, X, R<1>, R<2>

og R<4> er som ovenfor angitt og R3 er —N(R^)r<6> hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl og R^ er —C(Y)R<7> hvor Y er oksygen eller svovel og R<7> er lavere alkoksy eller —N(R<8>)R<9> hvor R<8>

er hydrogen eller lavere alkyl og R<9> er hydrogen eller lavere alkyl, eller

(10) en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p,

q, X, R<1>, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt og R<3> er —N(R^)r<6 >hvor r<5> og R^ er sammen med N er en piperazingruppe som er usubstituert i 4-stillingen, behandles med et acyleringsmiddel, med isocyanat eller med isocyansyre for dannelse av en for-

bindelse med formel (I) hvor t, n, p, q, X, R<1>, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt og R<3> er —N(R<5>)R<6> hvor R<5> og R<6> sammen med N er en piperazingruppe substituert i 4-stillingen med

—C(0)R1^) hvor R<1>^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller amino, eller (11) en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p, q, R<1>, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt og R<3> er —N(R<5>)R^ hvor

R<5> er hydrogen og R^ er —C(Y)R<7> hvor Y er oksygen eller svovel og R<7> er —N(R<8>)R<9> hvor R<3> er hydrogen og R<9> er lavere alkoksykarbonyl, hydrolyseres for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p, q, R<1>, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt og R<3> er -N(R<5>)R6 hvor R<5> er hydrogen og R^ er -C(Y)R<7 >hvor Y er oksygen eller svovel og R<7> er —N(R<3>)R<9> hvor både R3 og R<9> er hydrogen,

(12) en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p,

q, X, R<1>, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt og R<3> er nitro, reduseres med et egnet reduksjonsmiddel til en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p, q, X, R<1>, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt og R<3> er —N(R<5>)R^ hvor R<5> er hydrogen og R^ er hydrogen eller —C(Y)R<7> hvor Y er oksygen og R<7> er hydrogen eller lavere alkyl, eller

(13) en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p,

q, X, R-'-, R<2>, R<3> og R<4> er som ovenfor angitt og Y er oksygen behandles med et tieringsreagens for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p, q, X, R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som ovenfor angitt og Y er svovel, eller (14) foretar optisk spaltning av en blanding av en forbindelse med formel (I) for å oppnå de individuelle stereoisomerer, eller (15) foretar separasjon av en blanding av en forbindelse med formel (I) for å oppnå cis- eller trans-stereo-isomerene.

I tillegg kan alle forbindelser med formel (I) som kan foreligge i den frie baseform, overføres til deres i farmasøytisk henseende aksepterbare salter ved behandling med en egnet uorganisk eller organisk syre. Salter av forbindelser med formel (I) kan også overføres til den frie base eller til et annet salt.

De følgende Fremstillinger og Eksempler illustrerer hvordan man går frem for fremstilling av de nye forbindelser.

Fremstilling 1

Forbindelse med formel (Ab).

En omrørt oppløsning av 131 g 4-klorfenetylalkohol og 241,3 g trifenylfosfin i 500 ml tørt THF ved 0°C ble behandlet porsjonsvis over et tidsrom av 30 minutter med 163,75 g N-bromsuccinimid. Den resulterende sorte oppløsning ble omrørt natten over ved romtemperatur, hvoretter tetrahydrofuranet ble avdampet og residuet ble omrørt med eter. Oppløsningen ble filtrert for å fjerne trifenylfosfinoksid, og filtratet ble inndampet og behandlet heksan. Den omrørte blanding ble filtrert og inndampet, og residuet ble destillert under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 100 g 4-klorfenetylbromid i form av en farveløs væske. Kokepunkt 85°C (3 mm Hg).

Fremstilling 2

Forbindelse med formel (Ad).

I en flammetørket kolbe inneholdende 7,75 g magne-siumspon under eter ble det innført 70 g 4-klorfenetylbromid i 250 ml vannfri eter med en slik hastighet at det ble opprettholdt et rolig tilbakeløp. Etter fullført tilsetning ble blandingen kokt med tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 time. Deretter ble den over et tidsrom av 1 time behandlet ved tildryp-ping av 27,6 ml (38,6 g) allylbromid i 75 ml eter, mens det ble opprettholdt en rolig koking med tilbakeløpskjøling. Den resulterende blanding ble omrørt natten over ved romtemperatur og deretter hellet over i 600 ml iskald, fortynnet svovelsyre. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med fortynnet vandig kaliumkarbonat, tørret over MgS04 og inndampet. Den resulterende brune olje ble destillert under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 43 g 5-(4-klorfenyl)-pent-l-en i form av en farveløs væske. Kokepunkt 74-80°C (2 mmHg).

Fremstilling 3

Forbindelse med formel (Ae).

Til en oppløsning av 43,2 g 5-(4-klorfenyl)-pent-l-en i 400 ml diklormetan ble det under omrøring dryppet en blanding av 200 ml 40% pereddiksyre og 6,5 g natriumacetat. Den resulterende blanding ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer, kjølt og omrørt med 400 ml vann. Diklormetansjiktet ble fraskilt, vasket med fortynnet vandig kaliumkarbonat til nøy-tral reaksjon og deretter med vann, hvoretter det ble foretatt tørking over MgS04 og inndampning. Det ble derved oppnådd 46,7 g 5-(4-klorfenyl)-l,2-epoksypentan i form av en farveløs olje.

Fremstilling 4

Forbindelse med formel (A) hvor n er 3 og R<4> er hydrogen.

Til en suspensjon av natriumhydrid (13,44 g av en 50% dispersjon i mineralolje) i 50 ml tørt DMF under nitrogen ble det under omrøring tilsatt 20,62 g imidazol i 50 ml tørt DMF med en slik hastighet at temperaturen holdt seg lavere enn 65°C (isbad). Da gassaviklingen hadde opphørt, ble 5-(4-klor-fenyl)-l,2-epoksypentan tildryppet og blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Den resulterende brune oppløsning ble tilsatt til 2,5 1 vann. Det ble foretatt ekstraksjon med 3 x 400 ml etylacetat, og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann tre ganger, tørket over MgS04 og inndampet, hvorved det ble oppnådd 52 g av en orangefarvet olje som krystalliserte. Etter vasking av det faste stoff med eter og filtrering ble det oppnådd 37,2 g l-(5-(4-klorfenyl)-2-hydroksypentyl)-imidazol med smeltepunkt 84-85°C.

Fremstilling 5

4-metyl-l-tritylimidazol.

En omrørt blanding av 9,00 g 4(5)-metylimidazol i 30 ml tørt DMF ved 0°C ble behandlet porsjonsvis med 5,6 g fast tritylklorid. Etter omrøring natten over ble produktet frafiltrert, vasket med litt DMF og deretter med acetonitril. Etter tørring ble det oppnådd 5,0 g av et elektrostatisk, hvitt stoff. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/aceton ble det oppnådd 4,28 g av den ønskede forbindelse, 4-metyl-l-tritylimidazol. Smp. 218-220°C.

Fremstilling 6

Forbindelse med formel (B) hvor R<4> er metyl.

En blanding av 12,9 g (39,8 mmol) 4-metyl-l-tritylimidazol, 12,5 g (47,8 mmol; 1,2 ekvivalenter) l-brom-4-(4-klorfenyl)-butan-2-on i ca. 200 ml CH3CN ble kokt med til-bakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, og 30 ml 2N HCL ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble så kokt med tilbakeløpskjøling i 30 minutter, av-kjølt til romtemperatur og behandlet med ca. 500 ml vann. Den resulterende blanding ble deretter vasket én gang med ca. 100 ml eter, og pH-verdien ble innstilt på mellom 9 og 10 med 2N NaOH. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat, og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltoppløs-ning og tørket over Na2S04. Etter filtrering og konsentrering ble det resulterende råprodukt (8,5 g) renset ved kromatografering på silikagel under eluering med 1-8% metanol i metylenklorid, hvorved det ble oppnådd 8,2 g 4-(4-klorfenyl)-l-(5-metylimidazol-l-yl)-butan-2-on (70% utbytte). Hydrokloridsaltet ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat. Det hadde smeltepunkt 227-228°C.

Fremstilling 7

Forbindelse med formel (B) hvor R<4> er hydrogen.

En oppløsning av 74,8 g oksalylklorid i 1350 ml diklormetan, som holdt -70"C og sto under nitrogenatmosfære, ble behandlet dråpevis med 91,5 ml tørt dimetylsulfoksid i 270 ml metylenklorid over et tidsrom av 15-20 minutter, mens reak-sjonsblandingens temperatur ble holdt lavere enn -50°C. Etter ytterligere 5 minutter ble en oppløsning av 128,3 g (±)-l-(4-(4-klorfenyl)-2-hydroksybutyl)-imidazol i en blanding av 50 ml dimetylsulfoksid og 200 ml metylenklorid tilsatt over et tidsrom av 20 minutter, mens reaksjonsblandingen ble holdt ved temperatur under -65°C. Etter ytterligere 15 minutter ble 300 ml tørt trietylamin tilsatt hurtig, og etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen tillatt å oppvarmes til 0°C. Det ble så tilsatt 20 ml vann til reaksjonsblandingen, hvoretter metylen-kloridet ble avdampet og den resulterende oppslemning ble behandlet med vann og filtrert. Filterkaken ble vasket godt med isvann og kaldt etylacetat og deretter tørket i luft, hvorved det ble oppnådd 118,0 g 4-(4-klorfenyl)-l-(imidazol-l-yl)-butan-2-on. Hydrokloridsaltet, som ble krystallisert fra metanol/aceton, hadde et smeltepunkt på 172,5-174,0°C.

Fremstilling 8

Forbindelse med formel (C).

En blanding av 50 g 4-(4-klorfenyl)-1-(imidazol-l-yl ) -butan- 2 -on, 42,07 g p-toluensulfonsyre-monohydrat og 37 g glyserol i 200 ml toluen ble kokt med tilbakeløpskjøling, under omrøring, gjennom en Dean-Stark-felle i 6 timer. De to sjikt ble tillatt å skille seg fra hverandre, og det varme toluen (det øvre sjikt) ble dekantert og hevet. Det nedre sjikt ble hellet over i 500 ml 2N natriumhydroksid, og over-føringen ble fullført ved vaskning av kolben med IN natriumhydroksid og metylenklorid. Produktet ble ekstrahert med 4 x 200 ml metylenklorid. Ekstraktene ble tørket over MgS04 og inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra toluen, hvorved det ble oppnådd 61,4 g (cis/trans)-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-hydroksymetyl-1,3-dioksolan. Smp. 96-110°C.

Fremstilling 9

Forbindelser med formler (D), (Da) og (Db).

A. 29,7 g (cis og trans)-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-hydroksymetyl-l,3-dioksolan i 150 ml pyridin ved 0°C ble under omrøring behandlet dråpevis med 10,6 ml metansulfonylklorid, og blandingen ble omrørt natten over. Den resulterende faste masse ble omrørt med 500 ml eter for å bryte opp det faste stoff, frafiltrert og vasket godt med eter, hvorved cis/trans-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-1-yl)-metyl-4-(metylsulfonyloksy)-metyl-1,3-dioksolan-hydroklorid ble oppnådd. En prøve omkrystallisert fra diklormetan/- isopropanol hadde smeltepunkt 107-111°C (sammenflytende).

B. Det gjenværende faste stoff fra del (A) ovenfor ble gjort basisk med vandig kaliumkarbonatoppløsning og ekstrahert med 2 x 400 ml etylacetat. Ekstraktene ble vasket, tør-ket over MgS04 og inndampet. Den resulterende halvkrystallinske masse ble kromatografert på 900 g silikagel under eluering først med diklormetan og deretter med vandig etylacetat (2,2% vann), hvorved det ble oppnådd 25,4 g (±)-cis-2-(2-(4-klorfe-nyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(metylsulfonyloksy)-metyl-1,3-dioksolan i form av et snehvitt, fast stoff med smeltepunkt 93,5-96°C. Ved ytterligere eluering ble det - etter en liten blandefraksjon - oppnådd rent (±)-trans-2-(2-( 4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(metylsulfony-loksy)-metyl-1, 3-dioksolan i form av et hvitt, fast stoff. Smp. 93-95°C. (Isomerene kan lett skjelnes fra hverandre ved hjelp av deres NMR-spektre og ved deres adferd på silikagel-tynnsjiktplater ved eluering med etylacetat mettet med vann.) C. Ved at man som et alternativ gikk frem som angitt i del (A) ovenfor, men erstattet (cis/trans)-2-(2-(4-klorfe-nyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-hydroksymetyl-l,3-dioksolan med enten (+)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-hydroksymetyl-l,3-dioksolan eller (±)-trans-2-( 2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-hydroksy-metyl-1,3-dioksolan fremstilt nedenfor i Fremstilling 10 og nøytraliserte de resulterende salter ble (±)-cis-2-(2-(4-klor-fenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(metylsulfonyloksy)-metyl-1,3-dioksolan med smeltepunkt 93,5-96°C og (±)-trans-2-( 2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(metyl-sulf onyloksy)-metyl-1, 3-dioksolan med smeltepunkt 93-95°C fremstilt.

Fremstilling 10

Individuelle racemiske blandinger av forbindelser med formel

(C).

A. En oppløsning av 10,0 g (cis/trans)-2-(2-(4-klorr-fenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-hydroksymetyl-l,3-dioksolan i 40 ml pyridin ved 0-5°C ble behandlet over et tidsrom av 5 minutter og under omrøring med 4,2 ml benzoylklorid. Etter omrøring natten over ble den faste masse behandlet med 250 ml eter. Det resulterende urene hydrokloridsalt av

(cis/trans)-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(benzoyloksy)-metyl-1,3-dioksolan ble frafiltrert og vasket godt med eter. Dette faste stoff ble ekstrahert to ganger med 200 ml kokende aceton og frafiltrert varmt, og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra metanol/aceton, hvorved det ble oppnådd 4,38 g (±)-trans-2-(2-(4-klorfenyl)-

etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(benzoyloksy)-metyl-1,3-dioksolan-hydroklorid i form av et snehvitt, fast stoff. Smp. 198,5-202°C. Acetonekstraktene fra den ovenfor 'omtalte ekstraksjon ble tillatt å stå ved romtemperatur, hvorved det ble utfelt (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(benzoyloksymetyl)-l,3-dioksolan-hydroklorid, som etter omkrystallisering fra aceton hadde smeltepunkt 154,5-158°C. For å oppnå ytterligere mengder produkt ble moderluten og den ovenfor angitte blandede fraksjon inndampet, hvoretter det ble foretatt alkalisering ved omrøring med vandig kaliumkarbonat og etylacetat og kromatografering på silikagel under eluering med etylacetat inneholdende 2,2% vann. Den første fraksjon besto av rent (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(benzoyloksy)-metyl-1,3-dioksolan, som ble oppnådd i form av en olje. Ytterligere eluering ga, etter en liten blandet fraksjon, rent (±)-trans-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(benzoyloksy)-metyl-1,3-dioksolan i form av en olje som krystalliserte ved henstand.

B. En oppløsning av 2,3 g (±)-cis-2-(2-(4-klorfe-nyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-benzoyloksymetyl-l,3-dioksolan i 50 ml metanol ble behandlet med 2,0 g natriumhydroksid i 15 ml vann, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullført. Metanolen ble avdampet, hvorved det ble oppnådd en olje som krystalliserte spontant ved kjøling av den vandige blanding. Etter frafiltrering og omkrystallisering fra etylacetat ble det oppnådd 1,56 g (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-hydroksymetyl-1,3-dioksolan med smeltepunkt 116-116,5°C. Tilsvarende hydrolyse av 3,04 g (±)-trans-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-benzoyloksymetyl-l,3-dioksolan-hydroklorid ga 1,96 g (±)-trans-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-hydroksymetyl-l,3-dioksolan med smeltepunkt 121-122,5°C.

Fremstilling 11

Forbindelser med formel (E).

A. En blanding av 5,0 g 4-acetoksy-benzoesyre og 3,0 g trietylamin i 150 ml aceton ble ved 0°C behandlet med etyl-klorformiat i 5 minutter under omrøring. Etter ytterligere 10 minutter ble 21,5 g azid i 10 ml vann tilsatt, og blandingen ble holdt ved 5°C i 0,5 time. Blandingen ble så inndampet ved 45°C under redusert trykk og residuet oppløst i 200 ml toluen, vasket med vann og tørket av Na2S04. Etter avdampning av 100 ml av toluenet under redusert trykk ble oppløsningen kokt med tilbakeløpskjøling i 1 time og kjølt til 5°C, før 3 ml n-pro-pylamin ble tilsatt. Etter ytterligere 15 minutter ble blandingen inndampet til tørrhet og residuet oppløst i 50 ml metanol og oppvarmet med 10 ml 10% vandig NaOH ved 60"C i 15 minutter. Avdampning av metanolen og tilsetning av vann og 6N HC1 ga et fast stoff som ble frafiltrert, vasket med vann og krystallisert fra aceton-eter, hvorved det ble oppnådd 3,1 g 4-n-propylaminokarbonylaminofenol.

B. 10,5 g 4-metoksyanilin i 50 g jodbutan ble kokt med tilbakeløpskjøling natten over. Overskudd av jodbutan ble avdestillert og de siste spor ble fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp i 50 ml DMF (dimetylformamid) og behandlet med 20 g DABCO (l,4-diazobicyklo-[2,2,2]-oktan, og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Det meste av DMF-inn-holdet ble så avdampet, og residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket godt med vann og tørket over Na2S04. Etter avdampning av oppløsningsmidlet ble den ovenstående prosedyre gjentatt med 50 ml jodbutan (natten over), etterfulgt av behandling med 10 g DABCO. Etter opparbeidelse ble den resulterende olje kromatografert på silikagel under eluering med 10% etylacetat i heksan, hvorved det ble oppnådd 9,2 g 4-metoksy-N,N-dibutyl-anilin. C. 9,2 g 4-metoksy-N,N-dibutylanilin i 50 ml 48% hydrobromsyre ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2,5 timer, hvoretter syren ble fjernet under redusert trykk. Tilsetning av vann og nøytralisering med fast natriumbikarbonat ga en utfeining som ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra metanol-eter, hvorved 4-hydroksy-N,N-dibutylanilin ble oppnådd.

Fremstilling 12

Forbindelser med formler (Dc) og (Dd).

En blanding av 4,08 g (17,6 mmol) tørt 4-(4-klorfen-ylimidazol-l-yl)-butan-2-on og 5,37 g (28,2 mmol) toluensulfonsyre-monohydrat i 100 ml toluen ble kokt med til-bakeløpskjøling gjennom en Dean-Stark-felle i 1,5 timer, hvoretter fjerningen av vann ble ansett for å være fullført. En oppløsning av 6,0 g (21,2 mmol) S-solketal-tosylat i 40 ml toluen ble tørket separat ved en tilsvarende azeotropdestil-lasjon, og etter kjøling ble det tilsatt 1,95 ml (21,2 mmol) n-butanol. Den kjølte oppløsning av butanonet ble på ny oppvarmet til kokning med tilbakeløp i et annet apparat utstyrt med en kondensator på toppen av en Dean-Stark-topp fylt med 4 Å molekylsil, og oppløsningen av S-solketal-tosylat og butanol ble så tilsatt i porsjoner i én time. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i ytterligere 7 timer, hvoretter den ble inndampet under redusert trykk og det resulterende oljeaktige residuum ble oppløst i 200 ml etylacetat. Den resulterende oppløsning ble så vasket én gang med vandig natriumkarbonat og to ganger med vann, tørket over Na2S04 og inndampet under redusert trykk. Den resulterende urene produktblanding (8,25 g faststoff) ble separert ved flashkromatografering på en silikagelkolonne med utvendige mål 254 mm x 76,2 mm. Elueringen ble startet med en oppløsning av 0,1% NH40H og og 5% metanol i en blanding av etylacetat, metylenklorid og heksan i blandeforholdet 3:3:2, hvoretter det gradvis ble foretatt omskifting til en oppløsning av 0,2% NH40H og 10% metanol i den samme oppløsningsmiddelblanding. Omkrystallisering av det først eluerte produkt ga 2,45 g av den rene stereoisomer (2S, 4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(p-toluensulfonyloksy)-metyl-1,3-dioksolan (29%). Smeltepunkt 120-122°C. Det mer polare produkt var (2R, 4S)-trans-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(p-toluensulfonyloksy)-metyl-1,3-dioksolan, som ble oppnådd i en mengde av 3,67 g (47%). Smp. 154-155°C.

Fremstilling 13

Alternativ syntese av forbindelser med formler (Dc) og (Dd).

A. En blanding av 7,0 g (2,45 mmol) S-solketal-tosylat, 5 ml aceton og 15 ml vandig IN HC1 ble kokt med tilbake-løpskjøling i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøles og ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i CH2C12 og tørket over Na2S04 og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble så tørket under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 6,0 g av 2S-diolen.

B. En blanding av 2,0 g (8,04 mmol) tørt 4-(4-klor-fenyl)-l-(imidazol-l-yl)-butan-2-on og 2,29 g (12,06 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat i 100 ml toluen ble kokt med tilbakeløpskjøling gjennom en Dean Start-felle i 1,5 timer, hvoretter fjerningen av vann ble ansett for å være fullsten-dig. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøles, og Dean-Stark-fellen og kondensatoren ble erstattet med en tørr kondensator på toppen av en ny Dean-Stark-topp fylt med 4 Å molekylsil, og en emulsjon av 2S-diolen (fremstilt ovenfor) (2,38 g; 9,65 mmol) i ca. 30 ml toluen ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 4 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumkarbonat. Det organiske sjikt ble vasket tre ganger med vann, tørket over Na2S04 og inndampet under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige residuum (3,73 g) ble separert ved flashkromatografering i en 254 mm x 76,2 mm silikagelkolonne. Elueringen ble påbegynt med en opp-løsning av 5,5% MeOH (inneholdende 2,0% NH40H) i en blanding av etylacetat, diklormetan og heksan i forholdet 3:3:2, og opp-løsningen ble så gradvis endret til en oppløsning av 8,0% MeOH (inneholdende 2,0% NH40H) i det samme oppløsningsmiddelsystem. Inndampning av det først eluerte produkt ga 980 mg av den rene stereoisomer (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(p-toluensulfonyloksy)-metyl-1,3-dioksolan (25,5%). Smp. 120-122°C. Den mer polare, uomsatte diol ble så eluert og deretter 1,313 g (34,2%) av (2R,4S)-trans-stereoiso-meren. Smp. 154-155°C.

Fremstilling 14

Reekvilibrering av forbindelser med formel ( Dd) mot forbindelser med formel ( Dc).

En oppløsning av 1,90 g (10 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat i 80 ml xylener (kokeområde 137-141°C) ble kokt med tilbakeløpskjøling gjennom en Dean-Start-felle i 45 minutter, hvoretter fjerningen av vann ble ansett for å være fullsten-dig. Oppløsningen ble så tillatt å avkjøles, og 2,39 g (5 mmol) (2R,4R)-trans-2-(3-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl ) -metyl-4- (p-toluensulf onyloksy ) -metyl-1, 3-dioksolan og 2,5 ml (25 mmol) tørr n-heptanol ble tilsatt. Den resulterende blanding ble kokt med tilbakeløpskjøling i et apparat hvor det ble benyttet en frisk Dean-Stark-felle fylt med 4 Å molekylsil. Etter 5 timers koking med tilbakeløpskjøling ble blandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble så oppløst i 100 ml etylacetat, hvoretter det ble tilsatt 3 ml trietylamin til oppløsningen. Oppløsningen ble så vasket én gang med vandig natriumkarbonat og to ganger med vann, hvoretter det ble foretatt tørking over Na2S04 og inndampning til tørrhet. Den resulterende urene produktblanding ble så separert ved flashkromatografering under de samme betingelser som i Fremstilling 12 ovenfor. Omkrystallisering av det først eluerte produkt ga 0,75 g av den rene cis-enantiomer, (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2- ( imidazol-l-yl)-metyl-4-(p-toluensulfonyloksy)-metyl-1,3-dioksolan (31%). Det mer polare produkt som ble oppsamlet, var den uendrede trans-enantiomer, som ble oppnådd i en mengde av 1,11 g (46%).

Eksempel 1

Forbindelser med formler (Ia) og (Ib) hvor Xa er svovel.

A. En blanding av 31,0 g (±)-cis-2-[2-(4-klorfenyl)-etyl] -2-( imidazol-l-yl)-metyl-4-(benzoyloksy)-metyl-1, 3-dioksolan, 12,6 g 4-aminotiofenol og 23,1 g vannfritt kaliumkarbonat i 250 ml aceton ble omrørt natten over under koking med tilbakeløpskjøling og under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble så inndampet til tørrhet, og det resulterende residuum ble ekstrahert med 300 ml metylenklorid og filtrert. Den faste filterkake ble så vasket med 200 ml metylenklorid. Mety-lenkloridekstraktene ble så slått sammen og konsentrert og flashkromatografert på en silikagelkolonne under eluering med metylenklorid etterfulgt av 30% aceton i metylenklorid. Etter fraskillelse av det synlige tiol/disulfidbånd ble kolonnen eluert videre med etylacetat inneholdende 2,2% vann for å frembringe et rent produkt. Det rene produkt ble oppløst i den minst mulige mengde varmt etylacetat (ca. 125 ml), og oppløs-ningen ble fortynnet med et like stort volum varmt heksan og tilsatt kim, hvorved det ble oppnådd 30,0 g ( ±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan. Smp. 121,5-122,5°C.

B. Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(metylsulfonyloksy)-metyl-1,3-dioksolan med andre forbindelser med formler (Da) og (Db) og erstattet 4-aminotiofenol med andre passende substituerte tiofenoler, ble de føl-gende forbindelse med formler (Ia) og (Ib) hvor Xa er svovel, eller salter derav, fremstilt: (±)-cis-2-(2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan-hydroklorid, smp. 194-198°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(2-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan-bis(nitrat), smp. 127-138°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-acetamidofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan-hydroklorid, smp. 128-129°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(3-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 94,5-98°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(4-pyrrolidinofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan-seski-oksalat, smp. 152,5-155,5°C, og

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 146-147°C.

Eksempel 2

Forbindelser med formler (Ia) og (Ib) hvor Xa er oksygen.

A. En blanding av 1,36 g 4-acetamidofenol og natriumhydrid (440 mg av en 50% dispersjon i mineralolje) i 30 ml DMSO ble omrørt under nitrogenatmosfære ved 85°C, inntil det var oppnådd en klar oppløsning. Det ble så tilsatt 3,0 g ( ±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(metylsulfonyloksy)-metyl-1,3-dioksolan, og blandingen ble omrørt natten over ved 85°C. Den resulterende blanding ble så avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann inntil den var nesten uklar, tilsatt kim, omrørt inntil krystallisasjonen var fullført og filtrert. Det resulterende faste stoff ble vasket med vann, tørket i luft og omkrystallisert to ganger fra metanol-aceton, hvorved det ble oppnådd 2,08 g (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-acetamidofe-noksy)-metyl-1,3-dioksolan. Smp. 179-180°C.

B. Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet 4-acetamidofenol med andre passende substituerte fenoler, ble de følgende forbindelser med formler (Ia) og (Ib) hvor Xa er oksygen eller salter derav fremstilt: (±)-cis-2-(2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 143-147°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(4-aminofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 118-119°C,

(±)-cis-2-(3-(4-klorfenyl)-propyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-(4-acetylpiperazino)-fenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 144-146°C,

(±)-cis-2-(2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-acetamidofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 163,5-166°C,

(±)-cis-2-(2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-(4-acetylpiperazino)-fenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 137-140°C,

(± ) -cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(2-acetamidofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan-hydroklorid, smp. 82,5-87,5°C,

(±)-trans-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(2-acetamidofenoksy)-metyl-1, 3-dioksolan, smp. 138-139°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(2-pyrrolidinofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 120-123°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(2-piperidinofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 113-116°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(3-acetamidofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan-hydroklorid, smp. 190-193°C,

(±)-trans-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(3-acetamidofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan-hydrogenoksalat, smp. 122-124°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(3-pyrrolidinofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 81,5-83°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(3-piperidinofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 82-87°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-nitrofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan-nitrat, smp. 159,5-161,5°C,

(±)-trans-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-acetamidofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 151-153°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-propylaminokarbonylfenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 126-128°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-metylaminofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 107-109°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(4-dimetylaminofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 115-116°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(4-dibutylaminofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 60-62°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-pyrrolidinofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 117-118°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-pyrrolidinofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan-hydrogenoksalat, smp. 155-159°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-piperidinofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 106-107°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-piperidinofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan-hydroklorid, smp. 120-125°C (spaltes) (Et2O.H20),

(±)-trans-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-piperidinofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 77-78°C,

(+)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-piperazinofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan-hydroklorid, smp. 132-135°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(4-piperazinofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan-trihydro-klorid, smp. 244-255°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-(4-formylpiperazino)-fenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 120-123°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-(4-acetylpiperazino)fenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 144-145°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-(4-propionylkarbonylpiperazino)-fenoksy)-metyl-1,3-dioksolan-nitrat, smp. 108-116°C, og

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-pyrrolidinofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan-seskioksa-lat, smp. 159-163°C.

Eksempel 3

Forbindelser med formler (Ic), (Id), (le) og (If) hvor X er S(0)t hvor t er 0.

A. En blanding av 1,00 g (2,1 mmol) (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(p-toluensul-fonyloksy)-metyl-1,3-dioksolan, 0,53 g (4,2 mmol) 4-aminotiofenol og 0,58 g (4,2 mmol) kaliumkarbonat i 40 ml aceton ble kokt med tilbakeløpskjøling under N2 i 4 timer, hvoretter blandingen ble konsentrert ved inndampning under redusert trykk. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket tre ganger med vann, tørket over Na2S04 og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den resulterende olje ble renset ved flashkromatografering i en silikagelkolonne av utvendige di-mensjoner 177,8 mm x 45 mm under anvendelse av en oppløsning av 0,1% NH40H og 6% metanol i en blanding av etylacetat, metylenklorid og heksah i mengdeforholdet 3:3:2 som elueringsmiddel. Omkrystallisering av det utvundne produkt fra etylacetat og heksan ga 0,76 g (84%) (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan. Smeltepunkt 121-121,5°C. [a]D+16,l° (c = 0,5,

CHC13) •

B. Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(p-toluensulfonyloksy)-metyl-1,3-dioksolan med formler (Dc) og (Dd) eller erstattet 4-aminotiofenol med den passende substituerte tiofenol, ble de følgende forbindelser med formler (Ic) og (Id) eller salter derav fremstilt: (2S,4S)-cis-2-(2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 94,9-95,5°C, [a]D+15,2° (c = 0,4, CHC13), (2S,4S)-cis-2-(2-(2,4-diklorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 105,5-107,5°C, [a]D+17,4° (c = 0,4, CHC13), (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(5-metylimidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 153,5-154,5°C, [a]D+27° (c = 0,4, MeOH), (2S,4S)-cis-2-(2-(4-fluorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan-bis-(hydrogenoksalat), smp. 174-176°C, [a]D+13,0° (c = 0,4, MeOH), (2R,4S)-trans-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl ) -metyl-4- ( 4-aminof enyltio) -metyl-1, 3-dioksolan, smp. 165,5-166,5°C, [a]D+13,6° (c = 0,5, CHC13), (2S,4S)-cis-2-(2-fenyletyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan-bis-(hydrogenoksalat), smp. 158,5-160,5°C (spaltes), [a]D+ll,8° (c = 0,4, MeOH), og (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(2-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan-seskioksa-lat, smp. 102-105°C, [a]D+10,3° (c = 0,46, MeOH). C. Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(p-toluensulfonyloksy)-metyl-1,3-dioksolan med andre forbindelser med formler (De) og (Df), ble de følgende forbindelser med formler (le) og (If) eller salter derav fremstilt: (2R,4R)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 94,9-120-121°C, [a]D-27,9° (c = 0,4, MeOH),

(2R,4R)-cis-2-(2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp.

94-95,6°C, [a]D-16,l° (c = 0,4, CHC13),

(2R,4R) -cis-2-(2-(2,4-diklorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 109,5-110,5°C, [a]D-16,8° (c = 0,4, CHC13),

(2R,4R)-cis-2-(2-(4-fluorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl ) -metyl-4- (4-aminof enyltio) -metyl-1,3-dioksolan-bis- (hydrogenoksalat), smp. 175-176,5 °C, [a]D-10,4° (c = 0,4, MeOH),

(2R,4R)-cis-2-(2-fenyletyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan-bis-(hydrogenoksalat), smp. 165-167°C (skum), [a]D-16,l° (c = 0,4, CHC13),

(2R,4R)-trans-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 164-167°C, [a]D-18,7° (c = 0,7, CHC13), og

(2R, 4R) -cis-2- (2- (4-klorf enyletyl)) -2- ( 5-metylimidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolanoksa-lat, smp. 155-157°C, [a]D-27,9° (c = 0,4, MeOH).

Eksempel 4

Forbindelser med formler (Ic), (Id), (le) og (If) hvor X er oksygen.

Ved at man gikk frem på tilsvarende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 2, men erstattet 4-acetamidofenol med andre passende substituerte fenoler, ble de følgende forbindelser med formler (Ic), (Id), (le) og (If) eller salter derav fremstilt: (2S,4R)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenoksy)-metyl-l,3-dioksolan, smp. 128-128,5°C, [a]D+2,8° (c = 0,4, CHC13),

(2S,4R)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl ) -metyl-4- ( 4-acetamidof enoksy ) -metyl-1, 3-dioksolan, smp. 148- 149,5 °C, [a]D+5,2° (c = 0,4, CHC13),

(2R,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-acetamidofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 149- 15'1°C, [a]D-9,4° (c = 0,4, CHC13), og

(2R,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 127-128,5°C [a]D-16,8° (c = 0,4, CHC13).

Eksempel 5

Forbindelser med formel (I) hvor R3 er N(R<5>)R<6> hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl og R<6> er -C(Y)R<7> hvor Y er oksygen og R7 er lavere alkyl.

A. En blanding av 300 mg (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klor-fenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan og 5 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2,5 timer. Blandingen ble så fortynnet med eter, og produktet (309 mg) ble frafiltrert og omkrystallisert fra etylacetat/heksan, hvorved (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-acetamido-fenyltio)-metyl-1,3-dioksolan ble oppnådd i form av små hvite plater med smeltepunkt 147-148°C, [a]D+6,7° (c = 0,2, CHC13).

B. Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) -metyl-4- (4-aminof enyltio) -metyl-1, 3-dioksolan med de passende substituerte forbindelser med formel (I), ble de føl-gende forbindelser fremstilt: (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-(N-metylacetamido)-fenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 135-137°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(2-acetamidofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 118-121°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(3-acetamidofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 122-125°C,

(±)-trans-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-acetamidofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 146-147°C,

(2S,4S)-cis-2-(2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-acetamidofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan,

smp. 118-120°C, [a]D+7,2° (c = 0,4, CHC13),

(2R,4R)-cis-2-(2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl ) -metyl-4- ( 4-acetamidof enyltio) -metyl-1, 3-dioksolan,

smp. 117-118°C, [a]D-16,8° (c = 0,4, CHC13),

(2S,4S)-cis-2-(2-(2,4-diklorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-acetamidofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan,

smp. 150,5-151°C,

(2R,4R)-cis-2-(2-(2,4-diklorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-acetamidofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan,

smp. 152,5-153°C,

(2R,4R)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-acetamidofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan,

smp. 146-147°C, [a]D-13,8° (c = 0,4, CHC13),

(2S,4S)-cis-2-(2-fenyletyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4- (4-acetamidofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan,

smp. 135,5-137,5°C, [a]D+14,9° (c = 0,4, MeOH),

(2R,4R)-cis-2-(2-fenyletyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4- (4-acetamidofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan,

smp. 130-131°C, [a]D-13,4° (c = 0,4, MeOH),

(2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(5-metylimidazol-l-yl)-metyl-4-(4-acetamidofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan-hydrogenoksalat, smp. 121,5-125,5°C, [a]D+26,9° (c = 0,4, MeOH), og

(2R,4R)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(5-metylimidazol-l-yl)-metyl-4-(4-acetamidofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan-hydrogenoksalat, smp. 121-125°C, [a]D-28,9° (c = 0,4, MeOH).

C. Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan med ( ±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan og eddiksyreanhydrid med blandet maursyre-eddiksyre-anhydrid, ble den følgende forbindelse fremstilt: (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-formamidofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 157-158°C,

(2S,4S)-(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl ) -metyl-4- ( 4-f ormamidof enyltio ) -metyl-1 , 3-dioksolan, smp. 108-112°C, [a]D+19° (c = 0,4, MeOH), og

(2R,4R) -(± ) -cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-formamidofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan,

smp. 110-112°C, [a]D-24,4° (c = 0,4, MeOH).

Eksempel 6

Forbindelser med formel (I) hvor R<3> er -N(R<5>)R<6> hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl og R<6> er lavere alkylsulfonyl eller -C(Y)R7 hvor Y er oksygen og R<7> er lavere alkoksy, eller R<5> og R6 sammen med N er piperazino substituert i 4-stillingen med

-C(0)R<10> hvor R<10> er lavere alkoksy.

A. En oppløsning av 800 mg (±)-cis-2-(2-(4-klor-fenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan i 10 ml tørt pyridin ble kjølt til -40°C under omrøring og behandlet med 0,5 ml metylformiat. Temperaturen ble opprettholdt i 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble så tillatt å oppvarmes til romtemperatur natten over. Pyridinet ble inndampet i vakuum, og residuet ble omrørt med 30 ml vann og 20 ml eter. Den resulterende fyldige, hvite utfeining ble frafiltrert, vasket med eter og med vann og tørket i luft. Omkrystallisering fra etylacetat/eter ga 710 mg (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-metok-sykarbonylaminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan i form av et hvitaktig fast stoff med smeltepunkt 127-128°C.

B. Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan med en passende substituert forbindelse med formel (I), ble de følgende forbindelser fremstilt: (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(4-(4-metoksykarbonylpiperazino)-fenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 122-124°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(4-etoksykarbonylaminofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 124-125°C,

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(4-etoksykarbonylaminofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan-hydrogenoksalat, smp. 122-124°C,

(2S,4S)-(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-metoksykarbonylaminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 122-122,5°C, [a]D+16,l°C (c = 0,4, MeOH),

(2R,4R)-(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-metoksykarbonylaminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 121-122°C, [a]D-20,8°C (c = 0,4, MeOH),

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-etoksykarbonylaminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 135-137°C,

(2S,4S)-(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-etoksykarbonylaminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 133-134°C, [a]D+13,5°C (c = 0,5, MeOH), og

(2R,4R)-(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-etoksykarbonylaminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 132-133°C, [a]D-ll,6°C (c = 0,5, MeOH).

C. Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet metylklorformiat med mesylklorid, ble den følgende forbindelse fremstilt: (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-metylsulfonylaminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 175-176°C,

(2S,4S ) -(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-metylsulfonylaminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 185,5-187,5°C, [a]D+12,3° (c = 0,4, 2:1 CH2Cl2/Me0H), og

(2R,4R)-(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-metylsulfonylaminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 182-185°C, [a]D-13,0° (c = 0,35, 2:1 CH2Cl2/MeOH).

Eksempel 7

Forbindelser med formel (I) hvor R<3> er -N(R5)R6 hvor R<5> er hyd-rogen eller lavere alkyl og R<6> er -C(Y)R<7> hvor Y er oksygen og R<7> er -N(R<8>)R<9> hvor R<8> og R<9> er hydrogen, eller R<5> og R<6> sammen med N er piperazino substituert i 4-stillingen med -C(0)R<10 >hvor R<10> er amino.

A. En oppløsning av 800 mg (±)-cis-2-(2-(4-klor-fenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan og 2 ml IN HC1 i 20 ml vann ble behandlet med 170 mg kaliumcyanat og omrørt natten over ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble så gjort basisk med vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. Ekstraktene ble vasket, tørket over MgS04 og inndampet, og residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med 2,2% vann i etylacetat. Det rene produkt krystalliserte fra etylacetat/- eter og ble omkrystallisert fra det samme oppløsningsmiddel, hvor ved det ble oppnådd 400 mg (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminokarbonylaminofenyl-tio ) -metyl-1 , 3-dioksolan. Smeltepunkt 120-121°C.

B. Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan med andre passende substituerte forbindelser med formel (I), ble de føl-gende forbindelser fremstilt: (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(4-aminokarbonylaminofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 183-184°C, og

(±)-cis-2-( 2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(4-(4-aminokarbonyl)-piperazino)-fenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 193-195°C.

Eksempel 8

Forbindelser med formel (I) hvor R3 er -N(R5)R6 hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl og R6 er -C(Y)R<7> hvor Y er oksygen eller svovel og R7 er -N(R<8>)R<9> hvor R<8> er hydrogen og R<9> er lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl.

A. En blanding av 800 mg (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan og 1 ml etylisotiocyanat i 20 ml tørt tetrahydrofuran ble kokt med rolig tilbakeløp i 2 dager. Etter avdampning av oppløsningsmidlet ble det oppnådd en olje som krystalliserte ved tilsetning av etylacetat/heksan. Frafiltrering og omkrystallisering fra etylacetat ga 820 mg (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-etylamino(tio-karbonyl ) -amino- )fenyltio)-metyl-1,3-dioksolan. Smeltepunkt 126-127,5°C.

B. Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet (± ) -cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan med den passende substituerte forbindelse med formel (I), ble den følgende forbindelse fremstilt: (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(4-etylamino-(tiokarbonyl)-amino)-fenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 118-120°C,

(2S,4S)-(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl ) -metyl-4- (4-etylaminotiokarbonylaminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 104-107°C, [a]D+14,8° (c = 0,4, MeOH), og (2R,4R)-(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-

1-yl)-metyl-4-(4-(etylaminotiokarbonylaminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 102-106°C, [a]D-15,0° (c = 0,4, MeOH). C. Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men erstattet etylisotiocyanat med det passende isotiocyanat eller isocyanat, ble de følgende forbindelser fremstilt: (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-(metylamino(karbonyl)-amino)-fenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 140-141°C, og

(±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-etoksykarbonylamino-(tiokarbonyl)-aminofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan, smp. 185-186°C.

Eksempel 9

1,5 g natriumhydroksid i 15 ml vann ble tilsatt til en suspensjon av 550 mg (±)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-(etoksykarbonylamino-(tiokarbonyl)-aminofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan i 100 ml metanol, og den resulterende oppløsning ble oppvarmet ved 75°C i 1 time. Det meste av metanolen ble så avdampet under redusert trykk. Produktet krystalliserte ved tilsetning av vann. Omkrystallisering fra metanol/metylenklorid/eter ga 350 mg (±)-cis-2-( 2- (4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-amino-(tiokarbonyl)-aminofenoksy)-metyl-1,3-dioksolan med dobbelt smeltepunkt på 163-165°C og 171-172°C.

Eksempel 10

Forbindelse med formel (I) hvor X er S(0)t hvor t er 1.

En oppløsning av 1,42 g m-klorperbenzoesyre (80-85%) i 50 ml diklormetan ble dryppet under omrøring til en oppløs-ning av temperatur 0°C av 3,00 g (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klor-fenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan i 50 ml diklormetan over et tidsrom av 30 minutter. Etter ytterligere 30 minutter ble 50 ml mettet, vandig kaliumkarbonatoppløsning tilsatt og blandingen omrørt og separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 50 ml diklormetan, og de sammenslåtte ekstrakter ble tørket over Na2S04 og inndampet til tørrhet. Det resulterende faste stoff ble opp-løst i et lite volum diklormetan/metanol og renset ved flash-kromatografering (kolonnestørrelse 76,2 mm x 254 mm) under eluering med 1-8% metanol i diklormetan. Etter eluering av en viss mengde utgangsmateriale og en mindre mengde biprodukt ble 0,85 g av det mindre polare sulfoksid, (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenylsul-finyl)-metyl-1,3-dioksolan oppnådd. Smp. 186-187,8°C.

[a]D+152,6° (c = 0,4, MeOH). Deretter fulgte 0,89 g av den mer polare diastereomer. Smp. 169,5-171,0°C, [a]D+4,7° (c = 0,4, MeOH).

Eksempel 11

Forbindelse med formel (I) hvor X er S(0)t hvor t er 2.

En oppløsning av 0,94 g m-klorperbenzoesyre i 30 ml diklormetan ble dryppet til en omrørt oppløsning av 1,00 g (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan i diklormetan ved 0°C over et tidsrom av 30 minutter. Etter ytterligere 30 minutter ble det tilsatt ytterligere 0,25 g m-klorperbenzoesyre. Etter omrøring i enda 30 minutter ble reaksjonsblandingen behandlet med mettet vandig kaliumkarbonatoppløsning og omrørt og sjik-tene skilt fra hverandre. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat, og de sammenslåtte organiske fraksjoner ble konsentrert og tilført til en flashkromatograferingskolonne (silikagel, 63,5 mm x 304,8 mm). Eluering med 1-5% metanol i diklormetan ga et rent produkt, (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klor-fenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenylsulfonyl)-metyl-1,3-dioksolan, som ble oppløst i metanol og overført til hydrogenoksalatsaltet ved tilsetning av eter og deretter av oksalsyre i eter (vannfri), inntil utfeiningen var fullsten-dig. Det faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol-etylacetat, hvorved det ble oppnådd 0,9 g av mono-hyd-rogenoksalatet. Smp. 181-182°C.

Eksempel 12

Salter av forbindelser med formel (I).

A. 700 mg (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan i 25 ml isopropanol ble oppvarmet under omrøring inntil det tidspunkt da alt var blitt oppløst. En oppløsning av konsentrert svovelsyre oppløst i isopropanol ble tildryppet inntil ingen ytterligere utfeining fant sted, hvoretter kolben ble anbragt i et isbad og tilstrekkelig mye etylacetat (50 ml) ble tilsatt. Den kjølte blanding ble filtrert, og det resulterende hvite, faste stoff ble vasket med etylacetat og tørket i luft. Etter omkrystallisering fra 25 ml vann ble blandingen kjølt i et isbad. Det ble foretatt filtrering, og det faste stoff ble vasket med isvann og tørket, hvorved det ble oppnådd 733 mg av monohydrogensulfatet av (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2- (imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan i form av fine, hvite mikrokrystaller. Smp. 198-200°C.

B. 116 mg maleinsyre ble oppløst i 7 ml etylacetat ved oppvarmning. Denne oppløsning ble så tilsatt til en opp-løsning av 7 ml (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl ) -metyl-4- (4-aminof enyltio) -metyl-1, 3-dioksolan i 7 ml etylacetat (også den tilberedt ved oppvarmning). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet i meget kort tid for å fjerne en mindre grumsethet. Etter tilsetning av kim og skraping ble oppløsningen kjølt, og det faste stoff ble frafiltrert og vasket med etylacetat. Det ble derved oppnådd 370 mg av monohyd-rogenmaleatet av (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan i form av et svovelgult pulver. Smp. 101-103°C. C. En varm oppløsning av 233 mg maleinsyre i 7 ml etylacetat ble tilsatt til en varm oppløsning av 430 mg (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan i 7 ml etylacetat som ovenfor beskrevet. Den resulterende melkaktighet ble eliminert gjennom tilsetning av noen få dråper aceton og en rask oppvarmning. Tilsetning av kim og skraping, etterfulgt av kjøling og filtrering, ga 523 mg av bis-hydrogenmaleatet av (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-ami-nof enyltio) -metyl-1, 3-dioksolan i form av et gult, fast stoff. Smp. 90-92°C. Langsom inndampning av moderluten ga 50 mg sne-hvite nåler av det samme materiale. Smeltepunkt 112-114°C (spaltning fra 70°C). D. En oppløsning av 430 mg ( 2S,4S)-cis-2-(2-(4-klor-fenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan i 18 ml etylacetat ble tilsatt kim av me-sylatsaltet, behandlet med 93 mg metansulfonsyre (>98%) i 2 ml etylacetat ved dråpevis tilsetning av denne under omrøring, og omrørt inntil utfeiningen var krystallinsk. Produktet ble frafiltrert under N2-atmosfære, vasket med etylacetat og omkrystallisert fra metanol-etylacetat, hvorved det ble oppnådd 315 mg av metansulfonatet av (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan. Smp. 152-154°C.

E. En suspensjon av 3,225 g (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan i 35 ml MeOH ble behandlet dråpevis med 1,71 g (2 ekvivalenter) 86,2% H3P04 under omrøring. Den resulterende oppløsning ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble så oppløst i 15 ml varmt vann og filtrert, og filtratet ble behandlet dråpevis med isopropanol inntil det så vidt var blitt uklart. Etter at tilsetning av kim og skraping hadde gitt noen få krystaller ble isopropanol tildryppet under skraping for å frembringe krystallisasjon, inntil krystallisasjonen var fullført (sluttvolum 75 ml). Ytterligere 25 ml isopropanol ble så tilsatt, og blandingen ble kjølt i is og filtrert under N2. Det faste stoff ble vasket med iskald isopropanol og tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 4,27 g av fosfatet av (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-( imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan i form av et lett, hvitt pulver. Smp. 198-200°C (delvis smeltning ved 112-130°C, 130-90°C).

F. En suspensjon av 4,00 g ( 2S, 4S)-cis-2-(2-(4-klor-fenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan i 50 ml metanol ble behandlet med 25 ml IN HC1 (gass) i eter (Aldrich) (> 2 ekv.). Den resulterende opp-løsning ble så inndampet til tørrhet i vakuum og behandlet med 100 ml acetonitril og 2-3 ml vann, hvorved det ble oppnådd en masse av hvite nåler. Etter frafiltrering (under N2-atmosfære) og vasking med fuktig acetonitril og deretter med acetonitril og tørking i vakuum ble det oppnådd 3,89 g av dihydrokloridet av (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl) - metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan. Smp. 130-138°C (skumlignende stoff; partielt smeltepunkt 112-130°C). Krystal-lisering av saltet fra isopropylalkohol/etylacetat inneholdende 1-2% vann ga et produkt med smeltepunkt på ca. 126°C

(spaltes).

Eksempel 13

Overføring av salter av forbindelser med formel (I) til den frie base.

A. En oppløsning av 1,0 g av dihydrokloridet av ( 2S, 4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan i 10 ml vann behandles med et overskudd av vandig H2C03-oppløsning, og blandingen eks-traheres med 2 x 20 ml metylenklorid. De sammenslåtte ekstrakter vaskes, tørkes over MgS04 og inndampet til tørrhet. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan ga den frie base: ( 2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, med smeltepunkt 121-121,5°C.

FARMAKOLOGISKE UNDERSØKELSER I.

Tester utført in vitro

I de følgende tester ble mikrosomer og mitochondriaer fremstilt etter metoder beskrevet i Arch. Biochem. Biophys.

(1986), vol. 248, sider 658-676, og Arch. Biochem. Biophys.

(1966), vol. 117, sider 660-673. Rottemikrosomer for testene med lanosterol-14a-demetylase og kolesterol-7a-hydroksylase ble oppnådd fra leveren fra dyr behandlet med kolestyramin. Protein ble bestemt etter metoden ifølge Lowery beskrevet i J. Biol. Chem. (1951), vol. 193, sider 265-275. A. Lanosterol- 14a- demetvlase. De mikrosomale inkubasjoner inneholdt kaliumfosfatbuffer (0,02 M, pH 7,0), ditiotreitol (0,3 nM), EDTA (0,01 mM), magnesiumklorid (3 mM), "Tween-20" (0,005%), glycerol (20%), G-6-P (5 mM), G-6-P de-hydrogenase (én enhet), mikrosomalt protein (247 ug inneholdende 0,187 nmol cytokrom P-450), en testforbindelse (i 20 pl metanol) og 14-metyl-[<3>H]-dihydrolanosterol (40,8 nmol i 20 ul etanol). Blandingen ble hvirvlet og holdt ved 4°C, inntil reaksjonen ble igangsatt med 0,01 M NADPH. Rørene ble inkubert i 30 minutter ved 37°C. Inkubasjonene ble avsluttet ved bruk av 250 pl av 40%-ig TCA-oppløsning. Bond-Elut-ekstraksjonskolonner ble aktivert med metanol (1 x 1 ml) etterfulgt av av-ionisert vann (2 x 1 ml). Reaksjonsproduktene, [<3>H]-vann, ble skilt fra den uomsatte 14-metyl-<3>H-dihydrolanosterol som ble tilbakeholdt i de aktiverte Bond-Elut-kolonner. 400 pl's dup-likatalikvoter av eluatet ble blandet med 10 ml Beta-Blend scintillasjonsvæske og ble analysert med hensyn til radioak-tivt innhold. B. Kolesterol- 7a- hvdroksvlase. Inkubasjoner inneholdende hepatiske mikrosomer (2 mg protein; 0,14 pmol endogent kolesterolsubstrat), NADPH (1,0 umol), magnesiumklorid (3 umol), EDTA (0,1 pmol, cysteaminhydroklorid (20 umol) og kaliumfosfatbuffer, pH 7,4 (100 pmol) i et totalvolum på 1 ml ble rystet i 10 minutter ved 37°C, hvoretter det ble tilsatt NADPH. En testforbindelse (i 20 ml pl metanol) ble tilsatt til inkubasjonsrørene, og oppløsningsmidlet ble avdampet, før de øvrige bestanddeler ble tilsatt. Etter 10 minutters inkubasjon ble de NADPH-avhengige reaksjoner stoppet gjennom tilsetning av 5 mg natriumkolat for å oppløseliggjøre membranene, .og produktene ble overført til deres respektive 4-kolesten-2-oner ved tilsetning av kolesteroloksidase (0,23 enheter oppløst i 100 pl 10 mM kaliumfosfatbuffer inneholdende 20% glycerol og 1 mM ditiotreitol) og omrøring i 20 minutter ved 37°C. Alle reaksjoner ble avsluttet ved tilsetning av 1 ml metanol etterfulgt av 5 ml petroleter. Etter blanding og sentrifugering av prøvene ble de organiske faser inndampet under en nitrogen-strøm og residuene oppløst i 100 pl isopropanol og analysert ved HPLC. HPLC-analysen av de metaboliske reaksjoner ble ut-ført i en "Varian 5000" væskekromatograf utstyrt med en "Wisp 710B" automatisk prøvetaker og en "Kratos SF 769" UV-detektor (240 nm). Separasjonen av produktene ble foretatt med to 5 pm, 25 cm silisiumdioksidkolonner (Dupont "Zorbax Sil" eller Beckman "Ultrasphere Sil"), foran hvilke det var anordnet en sili-siumdioksidfylt 3 cm vaktkolonne. Kolonnene ble eluert med heksan/isopropanol under de følgende betingelser: 12 minutter isokratisk ved 95/5; 5 minutter med en lineær gradient til 70/30 og 23 minutter isokratisk ved 70/30. Samtlige kromato-grafiske separasjoner ble utført ved romtemperatur. C. Avspaltninq av kolestertolsidekiede. 26-[<3>H]-kolesterol (10 pmol) i WR-1339 (vektforhold 1:75) ble inkubert med 1 mg mitokondrier fra binyrebarken fra kveg, 1 mg binyre-cytosol fra kveg, 0,25 mg kvegserumalbumin, kaliumfosfat, pH 7,4 (20 pmol), CaCl2 (0,5 pmol), MgCl2 (4 pmol), EDTA (0,5 pmol), glukose-6-fosfat-dehydrogenase (2 enheter), glukose-6-fosfat (5 pmol), en testforbindelse (i 20 pL MeOH) og NADPH (1,0 pmol) i et totalvolum på 1 ml i 1 time. Reaksjonene ble stoppet med 2 ml metanol og tilført til 3 ml' s C18-Bond Elut ekstraksjonskolonner som på forhånd var blitt aktivert med MeOH (1 x 3 ml) og vann (2 x 1 ml). Mengden av [14C]-isokapr on-syre som var blitt dannet, ble bestemt ut fra radioaktiviteten i det vandige elueringsmiddel.

Resultater

Styrken og selektiviteten for inhibering av cytokrom P450 enzymer oppnådd med forbindelsen med formelen (I) ble sammenlignet med det klinisk benyttede kolesterolsenkende middel (ketoconazol). Resultatene er sammenfattet i den følgende tabell:

Forbindelse A: . (2S, 4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-ethyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan.

Den testede forbindelse med formel (I) viste seg å være selektiv med hensyn til inhibering av lanosterol-demety-lase sammenlignet med de øvrige undersøkte cytokrom-P450-enzymer. Den testede forbindelse med formel (I) viste seg også å være en mer effektiv og selektiv inhibitor for lanosterol-de-metylase enn ketoconazol. Dataene viser også at forbindelsen med formel (I) vil kunne forventes å være effektiv med hensyn til å senke kolesterolinnholdet in vivo med et minimum av po-tensiale for interaksjon med annet cytokrom P450.

FARMAKOLOGISKE UNDERSØKELSER II.

Test utført in vitro

Evnen hos forbindelser med formel (I) til å inhibere intracellulær kolesterolsyntese ble testet under anvendelse av fibroblaster fra menneskehud ved hjelp av en modifikasjon av metoden beskrevet av Kraemer et al., som det er vist til ovenfor. Fibroblasene fra menneskehud var samlet fra 2 kvinnelige og 2 mannlige donorer av alder mellom 1 uke og 1 måned og var innkjøpt fra American Type Culture Collection (Rockville MD). Fibroblastene ble dyrket til ca. 90% sammenflytning i 10% kvegfosterserum i 60 mM dyrkningsskåler. De ble inkubert ved 37°C i 24 timer forut for testen i et lipoprotein-fattig medium (tilberedt ved innstilling av tettheten av FBS på 1,21 g/ml med KBr og fjerning av lipoproteinene ved ultrasentrifu-gering ved 100.000 x g i 16 timer ved 5°C). Fibroblastene ble vasket to ganger med serumfritt medium (Modified Eagles medium, Gibco) og inkubert med en testforbindelse, oppløst i ethanol til sluttkonsentrasjoner på 10"6-10*12M. Natrium-2-[14C]-acetat (New England Nuclear, spesifikk vekt = 50 Ci/mol) ble så tilsatt, og cellene ble inkubert i 2 timer ved 37 °C. De ble så anbragt på is, vasket tre ganger med fosfatbufret saltopp-løsning av pH 7,4 (PBS), skrapet av platen og dispergert i 0,5 ml PBS. Etter fjerning av en alikvot for proteinbestemmelse ble kolestertol som bærer (250 ug), lanosterol (250 pg) og [<3>H] kolesterol (New England Nuclear, 20.000 dpm, 52 Ci/mmol) tilsatt. Suspensjonene ble forsåpet gjennom tilsetning av et like stort volum 15% KOH i 90% etanol (15 g KOH i 100 ml etanolivann, 90:10) og inkubert i 2 timer ved 80°C. Forsåp-ningsproduktene ble så ekstrahert fire ganger med to ganger deres volum av petroleter, hvoretter det ble foretatt inndampning til tørrhet med N2 og oppløsning i 200 pl heksan. 120 pl ble fraksjonert ved TLC på 250 pm silikagelplater (H)

(Analtech) i en oppløsningsmiddelblanding bestående av 25% etylacetat og 75% heksan. Platene ble tørket og utsatt for I2-damp, og områder svarende til autentiske prøver av kolesterol, lanosterol, skvalen-oksid og skvalen ble skrapet av fra platen, hvoretter radioaktiviteten ble målt under anvendelse av et "Beckman LS-5000 TA" væskescintillasjonsspektrofoto-meter. Aktiviteten ble uttrykt i dpm pr. milligram celle-

protein pr. time, og IC50-verdier ble bestemt grafisk.

Resultater

(2S, 4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-ethyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminof enyltio)-metyl-1,3-dioksolan og dets di-hydrokloridsalt ble testet etter den ovenfor beskrevne prosedyre ved konsentrasjoner i området 10"<12->10"<6>M (triplikatbe-stemmelser) for bestemmelse av virkningen på kolesterolsyntesen. Begge forbindelser inhiberte kolesterolsyntese fra 2-[<14>C]-acetat under anvendelse av menneskehud-fibroblaster ved at de inhiberte demetyleringen av lanosterol og/eller dihydro-lanosterol. IC50-verdiene for den frie base og dehydroklorid-saltet viste seg å være henholdsvis 0,09 nM og 0,2 nM. Begge forbindelser viste seg også å være mer effektive enn ketoconazol (IC50 48 nM) med hensyn til å inhibere kolsterolsyntesen.

FARMAKOLOGISKE UNDERSØKELSER III.

Tester utført in vivo

Åtte hamstere Lak: LVG(SYR) av hannkjønn, som veiet 90-110 g, ble gitt en testforbindelse i 0,5 ml propylenglykol ved gavasje bare én gang daglig i 3 eller 14 dager. Dyrene fikk ingen næring natten før avlivingen og ble årelatt enten ved hjertepunktur under nembutal bedøvelse eller fra den retro-orbitale sinus under lett eterbedøvelse. Serumet ble oppsamlet og oppbevart ved -20°C, inntil det skulle analyse-res.

De totale serumkolesterolnivåer ble bestemt under anvendelse av enten (a) et enzymatisk testsett tilveiebragt fra Sigma Chemical Company (prosedyre nr. 352), idet prøver pluss reagenser ble blandet i 96 brønners ELIZA-plater og den optiske tetthet ble målt ved 490 nM med en plateavleser tilveiebragt fra Molecular Devices (variasjonskoeffisient = 2%), eller (b) et sett enzymatiske reagenser fremskaffet fra Phar-macia Diagnostics, hvilke ble benyttet i en Gemeni miniatyr-sentrifugalkatalysator (variasjonskoeffisient = 3,6%).

Resultater

Testet på hamster i 3 døgn senket (2S, 4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-ethyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyl-tio)-metyl-1,3-dioksolan (forbindelse A - eksempel 3) kolesterolnivåene med 63% gitt i en dose på 100 mg/kg/dag. Testet i 14 dagerstesten senket den samme forbindelse kolesterolnivåene vesentlig i alle de testede doser (f.eks. 5, 10, 25, 50, 75 og 100 mg/kg/dag). Forbindelsen viste seg også å være mer effektiv enn ketonconazol som ikke hadde noen vesentlig innvirkning på kolesterolnivåene i en dose på 50 mg/kg/dag.

Dihydrokloridet av (2S, 4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-ethyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan viste seg å oppvise samme aktivitet i alle doser mellom 5 og 100 mg/kg/dag, sammenlignet med den frie base i en 14 dagers test. Imidlertid lot saltet til å være mer aktivt enn den frie base i en dose på 125 mg/kg/dag. Saltet viste seg også å ha minst tre ganger sterkere virkning enn ketoconazol.

Også en rekke andre nye forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble testet i 3 døgn etter denne "in vivo"-test utført på hamstere, for bestemmelse av den prosent-vise senkning av kolesterolinnholdet. Resultatene for disse forbindelser er satt opp i tabellarisk form nedenfor.

De oppnådde data viser at en rekke av de nye forbindelser oppviser en aktivitet som er på høyde med den som opp-vises av ovennevnte forbindelse A, og at de eksemplifiserte forbindelser i likhet med forbindelse A er mer effektive enn den tidligere kjente forbindelse ketonconazol, som forbindelse A er blitt sammenlignet med ovenfor.

FARMAKOLOGISKE UNDERSØKELSER IV.

Toksisitet.

Intravenøs toksisitet

Fem hannmus og fem hunnmus ble gitt én enkelt dose på 30 mg/kg av (2S, 4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-ethyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan-dihyd-roklorid. Det ble ikke registrert noen dødelighet, og ingen behandlingsrelaterte endringer kunne observeres i kroppsvekten eller ved undersøkelse etter avlivelse.

Oral toksisitet

Fem hannmus og fem hunnmus ble gitt én enkelt dose på 500 mg/kg av (2S, 4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-ethyl)-2-(imidazol-l-yl )-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan-dihyd-roklorid. Det ble ikke registrert noen dødelighet, og ingen behandlingsrelaterte endringer kunne observeres i kroppsvekten eller ved undersøkelse etter avlivelse.

Claims

1- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I):

hvor: n er 2 eller 3, p er 0, 1 eller 2, q er 0, 1 eller 2, X er oksygen eller S(0)t hvor t er 0, 1 eller 2, hver R<1> uavhengig av den eventuelle andre er halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl, hver R<2> uavhengig av den eventuelle andre er halogen eller lavere alkyl, R<3> er ni tro eller —N(R<5>)R<6>, hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl, R<6> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylsulfonyl eller —C(Y)R7 hvor Y er oksygen eller svovel og R<7 >er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, eller —N(R<8>)R<9> hvor R<8> er hydrogen eller lavere alkyl og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, eller R<5> og R6 sammen med N er pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino eller piperazino, hvor piperazino eventuelt er substituert i 4-stillingen med -C(0)R10 hvor R<10> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller amino, og R<4> er hydrogen eller lavere alkyl, i form av én enkelt stereoisomer eller i form av en blanding av stereoisomerer, eller i form av et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel (D) hvor: n er 2 eller 3, p er 0, 1 eller 2,R<4> er hydrogen eller lavere alkyl, ogR<11> er en uttredende gruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (E): hvor q er 0, 1 eller 2, Xa er oksygen eller svovel, hver R<2> uavhengig av den eventuelle andre er halogen eller lavere alkyl,R<3> er ni tro eller -N(R<5>)R<6>, hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl, R<6> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylsulfonyl eller —C(Y)R7 hvor Y er oksygen eller svovel og R<7 >er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, eller -N(R<8>)R<9> hvor R<8> er hydrogen eller lavere alkyl og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, eller R<5> og R<6> sammen med N er pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino eller piperazino, hvor piperazino eventuelt er substituert i 4-stillingen med -C(0)R<10> hvor R<10> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller amino, for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor X er oksygen eller S(0)t, hvor t er 0, og n, p, q, R<1>, R<2>, R3 og R<4 >er som ovenfor angitt, eller b) en forbindelse med formel (I) hvor n, p, q, R<1>, R<2>, R<3> og R4 er som ovenfor angitt og X er S(0)t hvor t er 0 eller 1, oksyderes med et oksyderingsmiddel til en forbindelse med formel (I) hvor X er S(0)t hvor t er 1 (fra t er 0) eller 2 (fra t er 0 eller 1), og n, p, q, R<1>, R<2>, R<3>dg R<4> er som ovenfor angitt, eller c) en forbindelse med formel (I) hvor n, p, q, R<1>,R<2>, R<3> og R4 er som ovenfor angitt og X er S(0)t hvor t er 1 eller 2, reduseres med et reduksjonsmiddel til en forbindelse med formel (I) hvor X er S(0)t hvor t er 1 (fra t er 2) eller 0 (fra t er 1 eller 2), og n, p, q, R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som ovenfor angitt, eller d) en forbindelse med formel (I) hvor n, p, q, R<1>, R<2 >og R<4> er som ovenfor angitt, X er oksygen eller S(0)t hvor t er 0, 1 eller 2, og R<3> er amino eller lavere monoalkylamino, behandles med et isotiocyanat eller en tiocyansyre for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p, q. X, R<1>, R<2 >og R<4> er som ovenfor angitt og R3 er —N(R<5>)R<6> hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl og R6 er —C(Y)R7 hvor Y er svovel og R<7 >er —N(R<8>)R<9> hvor R<8> er hydrogen og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, eller e) en forbindelse med formel (I) hvor n, p, q, X, R<1>, R<2> og R4 er som ovenfor angitt, X er oksygen eller S(0)t hvor t er 0, 1 eller 2, og R<3> er amino eller lavere monoalkylamino, behandles med et lavere-alkylkarbonylisocyanat eller et lavere-alkoksykarbonylisocyanat eller med et isocyanatsalt eller en cyansyre for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p, q, X, R<1>, R<2> og R4 er som ovenfor angitt og R<3 >er —N(R5)R6 hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl og R<6> er -C(Y)R7 hvor Y er oksygen og R7 er -N(R<8>)R<9> hvor R<8> er hydrogen og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, eller f) en forbindelse med formel (I) hvor n, p, q, X, R<1>, R<2> og R4 er som ovenfor angitt, X er oksygen eller S(0)t hvor t er 0, 1 eller 2 og R<3> er amino eller lavere monoalkylamino, behandles med et acylerings- eller sulfonyleringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p, q, X, R<1>, R<2> og R4 er som ovenfor angitt og R3 er —N(R<5>)R<6> hvor R<5> er hydrogen eller lavere alkyl og R<6> er lavere alkylsulfonyl eller —C(Y)R7 hvor Y er svovel eller oksygen og R<7> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller -N(R<8>)R<9> hvor R<8> og R<9 >uavhengig av hverandre er lavere alkyl, eller g) en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p, q, X, R<1>, R<2> og R4 er som ovenfor angitt og R3 er —N(R<5>)R<6> hvor R<5> og R6 er sammen med N er en piperazingruppe som er usubstituert i 4-stillingen, behandles med et acyleringsmiddel, med isocyanat eller med isocyansyre for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p, q, X, R<1>, R2 og R4 er som ovenfor angitt og R<3> er —N(R5)R6 hvor R<5> og R<6> sammen med N er en piperazingruppe substituert i 4-stillingen med —C(0)R<10> hvor R<10> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller amino, eller h) en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p, q, R<1>, R2 og R4 er som ovenfor angitt og R3 er —N(R5)R6 hvor R<5> er hydrogen og R<6> er —C(Y)R<7> hvor Y er oksygen eller svovel og R<7 >er —N(R<8>)R<9> hvor R<8> er hydrogen og R<9> er lavere alkoksykarbonyl, hydrolyseres for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor t, n, p, q, R<1>, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt og R<3> er —N(R5)R6 hvor R5 er hydrogen og R<6> er -C(Y)R7 hvor Y er oksygen eller svovel og R7 er —N(R<8>)R<9> hvor både R<8> og R<9> er hydrogen, og, om ønsket, i) den frie base av en forbindelse med formel (I) behandles med en organisk eller uorganisk syre for dannelse av et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, eller j ) et salt av en forbindelse med formel (I) overføres til den frie base eller til et annet salt.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I), hvor dioksolanringens 2-karbonatom har S-konfigurasjon,karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av forbindelser hvor n er 2, q er 0, og R<4> er hydrogen, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av forbindelser hvor R<3> står i 4-stillingen og er -N(R<5>)R<6> hvor R5 er hydrogen eller lavere alkyl og R<6> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylsulfonyl eller —C(Y)R<7> hvor Y er oksygen eller svovel og R<7> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller —N(R<8>)R<9> hvor R<8> er hydrogen eller lavere alkyl og R<9> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 4, for fremstilling av forbindelser hvor R<1> er klor, fluor, metyl eller metoksy, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.

6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 5, for fremstilling av forbindelser hvor R<5> er hydrogen og R<6> er hydrogen eller —C(Y)R<7> hvor Y er oksygen og R<7> er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.

7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 6, for fremstilling av forbindelser hvor p er 1, t er 0 og R<1> er klor i 4-stillingen, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.

8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 7, for fremstilling av cis-enantiomeren, hvor R6 er hydrogen, nemlig (2S,4S)-cis-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl) -2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-amino-fenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, spesielt dihydrokloridet, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.

9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 8, for samtidig fremstilling av den tilsvarende (2R,4R)-cis-enantiomer, nemlig (±) -cis-2- (2- (4-klorf enyl) -etyl) -2- (imidazol-l-yl) -metyl-4- (4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.

10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 7, for fremstilling av trans-enantiomeren, hvor R<6> er hydrogen, nemlig (2S,4R)-trans-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav,karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.

11. Analogifremgangsmåte ifølge krav 10, for samtidig fremstilling av den tilsvarende (2R,4S)-trans-enantiomer, nemlig (±)-trans-2-(2-(4-klorfenyl)-etyl)-2-(imidazol-l-yl)-metyl-4-(4-aminofenyltio)-metyl-1,3-dioksolan, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.