JPH04308588A - コレステロール減少剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景発明の分野本発明は、高コレス
テロール血症で特徴づけられる病的状態を有する哺乳動
物の処置に有用な、１，３−ジオキソラン誘導体に関す
る。

【０００２】先行技術ケトコナゾールは、抗かび活性を
有する抗生物質として有用な１，３−ジオキソラン誘導
体であり、コレステロールの合成を阻害することが知ら
れている〔たとえば、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．２９：
４３〜５１，１９８８；Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．８０：６１
６〜６２１，１９８６；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．２９：２４１〜２４５，１９８５；Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２３８（３）
：９０５−９１１，１９８６参照〕。他の１，３−ジオ
キソラン誘導体であるエクタコナゾールの個々のエナン
チオーマーの抗かび活性が、Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ　　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＨｕｍａｎＷｅｌｆａｒｅ　　ａｎ
ｄ　　ｔｈｅ　　Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，Ｐｒｏ．Ｉ
ｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｐｅｓｔｉｃ．Ｃｈｅｍ．５ｔｈ（
１９８３）、第１巻、３０３〜３０８頁に記載されてい
る。抗かび剤、抗細菌剤および抗癌剤として有用な様々
の１，３−ジオキソラン誘導体が、米国特許第４，０７
８，０７１号（Ｓｙｎｔｅｘ）；４，１４４，３４６号
（Ｊａｎｓｓｅｎ）；４，３２１，２７２号（Ｓｙｎｔ
ｅｘ）；４，３３５，１２５号（Ｊａｎｓｓｅｎ）；４
，３５９，４７５号（Ｓｙｎｔｅｘ）；４，３７５，４
７４号（Ｓｙｎｔｅｘ）；４，４９０，５４０号（Ｊａ
ｎｓｓｅｎ）；４，５１８，６０７号（Ｓｙｎｔｅｘ）
；および欧州公告特許出願第０　　０５２　　９０５号
（Ｊａｎｓｓｅｎ）に開示されている。ある種の２−（
イミダゾール−１−イル）メチル−２−（２−フェニル
エチル）−４−（フェノキシメチル）−１，３−ジオキ
ソラン誘導体の殺精子活性が、Ｊ．Ａｎｄｒｏｌ．８：
２３０〜２３７，１９８７およびＭａｌｅ　　Ｃｏｎｔ
ｒａｃｅｐｔｉｏｎ：Ａｄｖａｎｃｅｓ　　ａｎｄ　　
Ｆｕｔｕｒｅ　　Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ（１９８５）、第
２５章、２７１〜２９２頁に記載されている。類似の誘
導体の抗寄生虫活性がＡｍ．Ｊ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈ
ｙｇ．３７（２）：３０８〜３１３，１９８７に開示さ
れている。これらの開示および本明細書に引用された他
のすべての文献の記載を、参考として全文を本明細書に
導入する。

【０００３】発明の要約本発明は、その一態様として、
高コレステロール血症によって特徴づけられる病的状態
を有する哺乳動物を処置する方法において、その必要が
ある動物に、式（Ｉ）

【化１３】 〔式中、ｎは２または３であり；ｐは０、１または２で
あり；ｑは０、１または２であり；ｘは酸素またはＳ（
Ｏ）ｔ（ｔは０、１または２である）であり；Ｒ１はそ
れぞれ独立に、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、
またはトリフルオロメチルであり；Ｒ２はそれぞれ独立
に、ハロまたは低級アルキルであり；Ｒ３はニトロまた
は−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（この場合、Ｒ５は水素もしくは低
級アルキルであり、Ｒ６は水素、低級アルキル、低級ア
ルキルスルホニルもしくは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは
酸素もしくは硫黄であり、Ｒ７は水素、低級アルキル、
低級アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８
は水素もしくは低級アルキルで、Ｒ９は水素、低級アル
キルもしくは低級アルコキシカルボニルであるか、また
は、Ｒ５とＲ６は窒素原子とともに、ピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、チオモルホリノもしくはピペラジ
ノであり、この場合ピペラジノはその４位が任意に−Ｃ
（Ｏ）Ｒ１０で置換されていて、Ｒ１０は水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシもしくはアミノである）であり
；Ｒ４は水素または低級アルキルである〕で示される化
合物の治療的有効量を、単一の立体異性体もしくはそれ
らの混合物、またはそれらの医薬的に許容される塩とし
て投与することを特徴とする方法を提供する。

【０００４】本発明は他の態様として、上に定義した式
（Ｉ）の化合物の治療的有効量を、単一の立体異性体も
しくはそれらの混合物、またはそれらの医薬的に許容さ
れる塩として、さらに医薬的に許容される賦形剤ととも
に含有することを特徴とする、高コレステロール血症で
特徴づけられる病的状態を有する哺乳動物の処置に有用
な医薬組成物を提供する。

【０００５】本発明は他の態様として、式（Ｉ）におい
てｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義
した通りであり、ＸはＳ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１または２
である）である化合物を、単一の立体異性体もしくはそ
れらの混合物、またはそれらの医薬的に許容される塩と
して提供する。

【０００６】本発明は他の態様として、式（Ｉ）におい
てｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上に定義した通
りであり、Ｘは酸素であり、Ｒ３はニトロまたは−Ｎ（
Ｒ５）Ｒ６であり、この場合Ｒ５は水素もしくは低級ア
ルキルであり；Ｒ６は水素、低級アルキル、低級アルキ
ルスルホニルもしくは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは酸素
もしくは硫黄であり、Ｒ７は水素、低級アルキルもしく
は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素もしくは低級ア
ルキルであり、Ｒ９は水素、低級アルキルもしくは低級
アルコキシカルボニルであるか；またはＲ５とＲ６は窒
素原子とともにモルホリノ、チオモルホリノもしくはピ
ペラジノであり、この場合ピペラジノはその４位が−Ｃ
（Ｏ）Ｒ１０で任意に置換されていて、Ｒ１０は水素、
低級アルキル、低級アルコキシもしくはアミノである化
合物を、単一の立体異性体もしくはそれらの混合物、ま
たはそれらの医薬的に許容される塩として提供する。

【０００７】本発明は他の態様として、式（Ｉ）の化合
物を、単一の立体異性体もしくはそれらの混合物、また
はそれらの医薬的に許容される塩として製造する方法を
提供する。

【０００８】 ３、

【発明の詳細な説明】

定義本願明細書および特許請求の範囲において用いられ
る以下の語は、とくにそうでない旨の指示がない限り、
以下の意味を有する。「低級アルキル」の語は、炭素と
水素のみからなり、不飽和結合を含まず、炭素原子１〜
４個を有する直鎖状または分岐状の１価の基を意味し、
たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエ
チル、ｎ−ブチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチ
ルプロピル等である。

【０００９】「低級アルコキシ」の語は、式ＯＲａ（Ｒ
ａは上に定義した低級アルキルである）で示される基を
意味し、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ等である。

【００１０】「ハロ」の語は、ハロゲンラジカル、すな
わちフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する
。

【００１１】「アミノ」の語は、基−ＮＨ２を意味する
。「低級モノアルキルアミノ」の語は、上に定義した低
級アルキル基１個で置換されている上に定義したアミノ
基を意味し、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ
−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、２，２−ジメチ
ルエチルアミノ等である。「低級ジアルキルアミノ」の
語は、上に定義した低級アルキル基２個で置換されてい
る上に定義したアミノ基を意味し、たとえばジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−
ｎ−ブチルアミノ等である。

【００１２】「アセチル」の語は、基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
を意味する。「アセトアミド」の語は、基−ＮＨＣ（Ｏ
）ＣＨ３を意味する。「アミノカルボニルアミノ」の語
は、基−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。「アミノチオ
カルボニルアミノ」の語は、基−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２を
意味する。

【００１３】「低級アルキルスルホニル」の語は、式−
Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ（式中、Ｒｂは上に定義した低級アルキ
ルである）で示される基を意味し、たとえばメチルスル
ホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、
ｎ−ブチルスルホニル、２−メチルプロピルスルホニル
等である。

【００１４】「低級アルコキシカルボニル」の語は、式
−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ（式中、Ｒｃは上に定義した低級アルコ
キシである）で示される基を意味し、たとえばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカル
ボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、２−メチルプロポキ
シカルボニル等である。

【００１５】「低級アルコキシカルボニルアミノ」の語
は、式−ＮＨＲｄ（式中、Ｒｄは上に定義した低級アル
コキシカルボニルである）で示される基を意味し、たと
えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルア
ミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシ
カルボニルアミノ、２−メチルプロポキシカルボニルア
ミノ等である。

【００１６】「低級アルキルスルホニルアミノ」の語は
、式−ＮＨＲｅ（式中、Ｒｅは上に定義した低級アルキ
ルスルホニルである）で示される基を意味し、たとえば
メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ
−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルア
ミノ、２−メチルプロピルスルホニルアミノ等である。

【００１７】「アルカノール」の語は、炭素原子１〜１
０個を有する分岐状または直鎖状の脂肪族炭化水素にお
いて１個のヒドロキシル基が結合している化合物を意味
する。

【００１８】「立体異性体」の語は、同一の分子式およ
び結合の性質または配列を有するが、それらの原子の空
間的配置が異なる化合物を意味する。「エナンチオーマ
ー」の語は、互いに鏡像の関係にある立体異性体を意味
する。「ジアステレオーマー」の語は、互いに鏡像の関
係にない立体異性体を意味する。

【００１９】「離脱基」の語は、求核反応において置換
可能な基を意味し、たとえば、ハロたとえばブロモ、ア
リールもしくはアルキルスルホネートエステルたとえば
メシルもしくはトシルエステルである。本発明の目的に
おいて好ましい離脱基はメシルおよびトシルエステルで
ある。

【００２０】「任意に」の語は、以下の記述事項または
環境が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、そ
の記述はその事項もしくは環境が起こった場合およびそ
れが起こらなかった場合の両者を包含する。

【００２１】「医薬的に許容される塩」の語は、本発明
の遊離塩基の生物学的有効性および特性を維持し、しか
も生物学的にまたはその他の点で望ましくない性質をも
たない、それらの塩を意味する。これらの塩は、無機酸
たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、ま
たは有機酸たとえば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ
酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のいずれからも
製造できる。

【００２２】「哺乳動物」の語は、ヒトならびにすべて
の家畜もしくは愛頑動物および野性動物を包含する。た
とえば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ
等であるが、これらに限定されるものではない。

【００２３】「高コレステロール血症」の語は、血中に
過剰量のコレステロールが存在する状態を意味する。

【００２４】「治療的有効量」の語は、式（Ｉ）の化合
物を、それを必要とする哺乳動物に投与した場合、高コ
レステロール血症によって特徴づけられる病的状態に対
する以下に定義する処置の効果が十分に達成される式（
Ｉ）の化合物の量を意味する。「治療的有効量」となる
式（Ｉ）の化合物の量は、化合物、病的状態とその重症
度、処置される哺乳動物に依存して変動するが、本技術
分野の通常の熟練者には彼ら自身の知識および本明細書
の開示に基づいて定常的に決定できるものである。

【００２５】本明細書において用いられる「処置」の語
は、哺乳動物とくにヒトにおける、高コレステロール血
症によって特徴づけられる病的状態の処置を意味し、（
ｉ）この病的状態が予知されるがまだその病的状態にあ
るとは診断されていない哺乳動物におけるその病的状態
の発症の予防、（ｉｉ）その病的状態の阻止、すなわち
その進展の停止、または（ｉｉｉ）その病的状態の緩解
、すなわちその病的状態からの回復を包含する。

【００２６】本明細書に記載した各反応の収率は理論量
に対する百分率として示す。

【００２７】本明細書において使用する命名法は、基本
的に、ＩＵＰＡＣの改良命名法によるものであり、本発
明の化合物は１，３−ジオキソランの誘導体として命名
されている。この化合物における位置には、次のように
番号が付されている。

【化１４】

【００２８】式（Ｉ）の化合物はその構造内に少なくと
も２個の不斉炭素原子を、すなわちジオキソラン環の２
−炭素および４−炭素にもっている。したがって、４種
の異なる立体異性体としてとくに２対のエナンチオーマ
ーとして存在する。式（Ｉ）においてＸがＳ（Ｏ）ｔで
あり、ｔが１である化合物は、さらに硫黄原子に不斉中
心をもっている。これらの異性体のすべて、またはそれ
らの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内に包含さ
れるものである。

【００２９】本発明の目的においては、式（Ｉ）の化合
物の異性体に関連して単独で用いられ場合の「混合物」
の語は、その異性体のラセミ、非ラセミおよびジアステ
レオーマー混合物を包含する。

【００３０】Ｃ−４置換基およびＣ−２イミダゾリルメ
チル置換基がジオキソラン環の平面の同じ側にある一対
のエナンチオーマー、たとえば式（ＩＣ）および（Ｉｆ
）

【化１５】 の化合物は、本明細書においては、式（Ｉ）の化合物の
シス−エナンチオーマーと呼ぶことにする。

【００３１】Ｃ−４置換基とＣ−２イミダゾリルメチル
置換基が、ジオキソラン環の面に対して逆の側にあるエ
ナンチオーマー、たとえば式（Ｉｄ）および（Ｉｅ）

【
化１６】 の化合物は、本明細書においては、式（Ｉ）の化合物の
トランス−エナンチオーマーと呼ぶことにする。

【００３２】絶対配置記号、ＲまたはＳは、Ｃａｈｎ，
ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの「順位則」に従って
、個々のエナンチオーマーにおけるキラル中心に帰属さ
せることができる。

【００３３】本発明のために、式（Ｉ）のシス−エナン
チオーマーのラセミ混合物およびそれらの中間体は、本
明細書においては、記号（±）および単一の２Ｓ−シス
−エナンチオーマーの式で指示される。たとえば、式（
Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｃ）と（Ｉｆ）の化合物のラ
セミ混合物であり、本明細書においては（±）の記号お
よび式（Ｉｃ）（２Ｓ−シス−エナンチオーマーの式）
で指示される。同様に、式（Ｉ）のトランス−エナンチ
オーマーのラセミ混合物およびそれらの中間体は、本明
細書においては、記号（±）および単一の２Ｓ−トラン
ス−エナンチオーマーの式によって指示される。たとえ
ば、式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉｄ）と（Ｉｅ）の化
合物のラセミ混合物であり、本明細書においては、（±
）の記号および式（Ｉｅ）（２Ｓ−トランス−エナンチ
オーマーの式）によって指示される。たとえば、式（Ｉ
）においてｎが２、ｐが１、ｑが０、Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｔ
でｔが０、Ｒ１が４位のクロロ、Ｒ３が４位における−
ＮＨ２、Ｒ４が水素である化合物のシス−エナンチオー
マーのラセミ混合物は、本明細書においては、（±）−
シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２
−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミ
ノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソランと命名
され、一方、個々のシス−エナンチオーマーは、（２Ｓ
，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフエニル）エ
チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
（４−アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソ
ランおよび（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（４−ク
ロロフエニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−
１，３−ジオキソランと呼ばれる。

【００３４】４−炭素に対する絶対配置記号、Ｒおよび
Ｓの帰属は式（Ｉ）の「Ｘ」置換基に依存し、シスまた
はトランスコンフィギュレーションを反映するものでは
ないことに注意すべきである。

【００３５】式（Ｉ）の（±）−シスラセミ体は、相当
する式（Ｉ）の（±）−トランスラセミ体から様々な方
法、たとえば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー
および／または本明細書に開示する方法によって分離で
きる。式（Ｉ）の個々のエナンチオーマーは、本技術分
野の通常の熟練者によく知られた慣用方法、たとえば式
（Ｉ）の化合物または適当な中間体の、光学活性な酸と
のジアステレオーマー塩の結晶化により分割できる。別
法として、式（Ｉ）の個々のエナンチオーマーは、本明
細書に記載するように、キラル試薬を用いて、または物
理的分離とキラル合成を組合せて製造できる。

【００３６】有用性および投与Ａ．有用性式（Ｉ）の化
合物はその医薬的に許容される塩を含めて、またそれら
を含有する組成物は、コレステロールの合成を阻害し、
したがって高コレステロール血症によって特徴づけられ
る病的状態の処置に有用である。とくに、式（Ｉ）の化
合物は、ラノステロール１４α−デメチラーゼ、シトク
ロームＰ−４５０酵素を阻害することにより、コレステ
ロールの合成を阻害する。式（Ｉ）のある種の化合物、
とくに、ジオキソラン環の２−炭素がＳ−コンフィギュ
レーションをもつ化合物は、精巣および副腎のステロイ
ド合成およびコレステロール分解に寄与するとくに他の
シトクロームＰ−４５０酵素を阻害するよりも、ラノス
テロール１４α−デメチラーゼの阻害作用が強い。した
がって、これらの化合物は、シトクロームＰ−４５０鍵
酵素の生理機能への作用は最小限に抑えて、高コレステ
ロール血症によって特徴づけられる病的状態を処置する
のに有用である。

【００３７】Ｂ．試験式（Ｉ）の化合物の効果的なコレ
ステロール合成阻害能は、本技術分野の通常の熟練者に
はよく知られている様々なｉｎ　　ｖｉｔｒｏアッセイ
で測定することができる（たとえばＫｒａｅｍｅｒら、
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２３８：
９０５、１９８６参照）。さらに、式（Ｉ）のある種の
化合物、とくにジオキソラン環の２−炭素がｎコンフィ
ギュレーションをもつ化合物が、他のシトクロームＰ−
４５０酵素たとえばコレステロール７α−ヒドロキシラ
ーゼ、プロゲステロン１７α／２０リアーゼ、デオキシ
コルチコステロン１１β−ヒドロキシラーゼおよびエス
トロゲンシンターゼよりもラノステロール１４αのデメ
チラーゼを有効に阻害することは、たとえば、Ｂｏｓｓ
ａｒｄ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１７：
３８５〜３９９、１９８９；ＴｒｚａｓｋｏＶ，Ｊ．Ｍ
．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：１６９３７〜
１６９４２、１９８６；Ｍｙａｎｔ，Ｎ．Ｂ．ら、Ｊ．
Ｌｉｐｉｄ　　Ｒｅｓ．１８：１３５〜１５３，１９７
７；Ｈｙｌｅｍｏｎ，Ｐ．Ｂ．ら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．１８２：２１２〜２１６，１９８９；Ｓｃｈａ
ｔｚｍａｎ，Ｇ．Ｌ．ら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．
１７５：２１９〜２２６，１９８８；Ｎａｋａｊｉｎ，
Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６：３８７１〜
３８７６，１９８１；Ｙａｎａｇｉｂａｓｈｉ，Ｋ．ら
，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：３５５６〜３５６
２またはＴｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊｒ．，Ｅ．Ａ．ら，Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４９：５３６４〜５３７２，１
９７４に記載のアッセイ、あるいはそれらの改良法を用
いて測定することができる。

【００３８】式（Ｉ）の化合物が効果的に血清コレステ
ロールを低下させる能力も、よく知られたｉｎ　　ｖｉ
ｖｏアッセイ、とくにヒトにおけるコレステロール合成
および分解の生理学的経路をもつ動物モデルを使用する
ｉｎ　　ｖｉｖｏアッセイ（たとえばＢｕｒｔｏｎ，Ｐ
．Ｍ．ら，Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ
．９２：６６７，１９８９参照）によって証明できる。 血清を採集し、コレステロール濃度を、とくに市販のた
とえばＳｉｇｍａ　　Ｃｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏ．の診断
キットを用いて検定する。このようなキットは一般に、
血清コレステロールレベルを測定するために、Ａｌｌａ
ｉｎ，Ｃ．Ａ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．２０：４７０
，１９７４に記載された方法の改良法を利用するもので
ある。

【００３９】Ｃ．一般的投与法式（Ｉ）の化合物または
その医薬的に許容される塩の純粋な形またはそれらの適
当な医薬組成物としての投与は、類似の有用性を有する
薬剤の投与様式として許容されている任意の様式で行う
ことができる。すなわち、投与は、たとえば経口、経鼻
、非経口、局所、経皮または経直腸的に、固体、半固体
、凍結乾燥粉末または液体の剤形、たとえば錠剤、坐剤
、丸剤、軟質および硬質カプセル、散剤、液剤、懸濁剤
、エアゾル剤等として、好ましくは正確な投与量の簡単
な投与に適当な単位剤形として行われる。組成物には、
慣用の医薬用担体または賦形剤、および単独のまたは１
種の活性成分としての式（Ｉ）の化合物を含有させるが
、さらに他の薬剤、製剤用成分、担体、アジュバント等
を包含させることもできる

【００４０】一般的には、意図された投与様式に応じて
、医薬として許容される組成物は、式（Ｉ）の化合物１
種もしくは２種以上またはその医薬的に許容される塩、
約１〜９９重量％、および適当な医薬用賦形剤９９〜１
重量％を含有する。組成物は好ましくは、式（Ｉ）の化
合物１種もしくは２種以上またはその医薬的に許容され
る塩約５〜７５重量％を含有し、残部は適当な医薬用賦
形剤とする。

【００４１】好ましい投与経路は経口であり、処置され
る高コレステロール血症の程度に応じて調整される簡便
な１日投与量基準が用いられる。このような経口投与用
には、式（Ｉ）の化合物１種もしくは２種以上またはそ
の医薬的に許容される塩を含有する医薬的に許容される
組成物は、任意の通常用いられる賦形剤たとえば医薬用
のマニトール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、
ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タ
ルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチ
ン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等を加
えて形成させる。このような組成物は、液剤、懸濁剤、
錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤等の形態
とする。

【００４２】このような組成物は好ましくはカプセル剤
、カシュー剤または錠剤の形態とする。したがって、希
釈剤たとえば乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等
、崩壊剤たとえばクロスカルメロースナトリウムまたは
その誘導体、滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム
等、結合剤たとえばデンプン、アラビアゴム、ポリビニ
ルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等
も含有させる。

【００４３】式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容
される塩は、たとえば体内で徐々に溶解する担体たとえ
ばポリオキシエチレングリコールおよびポリエチレング
リコール（ＰＥＧ）、たとえばＰＧＥ１０００（９６％
）およびＰＥＧ４０００（４％）に活性成分約０．５％
〜約５０％を分散して用いる坐剤に製剤化することもで
きる。

【００４４】医薬として投与できる液体組成物は、たと
えば、式（Ｉ）の化合物１種もしくは２種以上（約０．
５％〜約２０％）、またはその医薬的に許容される塩、
および任意の医薬アジュバントを、担体たとえば水、食
塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノー
ル等中に、溶解、分散させるなどの処理を行い、溶液ま
たは懸濁液の形態とすることによって製造できる。

【００４５】本発明の医薬組成物には、所望により少量
の補助物質、たとえば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤
、抗酸化剤等、たとえばクエン酸、ソルビタンモノラウ
レート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒ
ドロキシトルエン等を加えることもできる。

【００４６】このような剤形の実際の製造方法は、本技
術分野の熟練者にはよく知られているか、または明らか
になろう（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８
版，Ｍａｃｋ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｍｐａ
ｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９
９０参照）。投与される組成物は、いずれにしても、本
発明の教示に従って投与された場合、高コレステロール
血症の緩解の目的で治療的有効量の式（Ｉ）の化合物１
種もしくは２種以上、またはその医薬的に許容される塩
を含有する。

【００４７】一般的に、式（Ｉ）の化合物またはその医
薬的に許容される塩は、個人および処置される高コレス
テロール血症によって特徴づけられる病的状態に依存し
て変動する治療有効量で投与される。通常、治療有効１
日用量は、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物約０．
１４ｍｇ〜約１４．３ｍｇ／日であり、好ましくは体重
１ｋｇあたり約０．７ｍｇ〜約１０ｍｇ／日、最も好ま
しくは体重１ｋｇあたり約１．４ｍｇ〜約７．２ｍｇ／
日である。たとえば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場
合、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩
の用量範囲は、１日約１０ｍｇ〜約１．０ｇ、好ましく
は１日約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、最も好ましくは１日
約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。

【００４８】好ましい実施態様本発明の一態様は、式（
Ｉ）

【化１７】 〔式中、ｎは２または３であり；ｐは０、１または２で
あり；ｑは０、１または２であり；Ｘは酸素またはＳ（
Ｏ）ｔ、（ｔは０、１または２である）であり；Ｒ１は
それぞれ独立に、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ
、またはトリフルオロメチルであり；Ｒ２はそれぞれ独
立に、ハロまたは低級アルキルであり；Ｒ３はニトロま
たは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（この場合、Ｒ５は水素もしくは
低級アルキルであり、Ｒ６は水素、低級アルキル、低級
アルキルスルホニルもしくは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙ
は酸素もしくは硫黄であり、Ｒ７は水素、低級アルキル
、低級アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ
８は水素もしくは低級アルキルで、Ｒ９は水素、低級ア
ルキルもしくは低級アルコキシカルボニルであるか、ま
たは、Ｒ５とＲ６は窒素原子とともに、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノもしくはピペラ
ジノであり、この場合ピペラジノはその４位が任意に−
Ｃ（Ｏ）Ｒ１０で置換されていて、Ｒ１０は水素、低級
アルキル、低級アルコキシもしくはアミノである）であ
り；Ｒ４は水素または低級アルキルである〕で示される
化合物群の、単一の立体異性体もしくはそれらの混合物
、またはそれらの医薬的に許容される塩である。

【００４９】これらの化合物の好ましい亜群は、ジオキ
ソラン環の２−炭素がＳ−コンフィギュレーションを有
する。これらの化合物の好ましいクラスは、ｎが２、ｑ
が０、Ｒ４が水素の化合物である。これらの化合物の好
ましいサブクラスは、４位にあるＲ３が−Ｎ（Ｒ５）Ｒ
６であり、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、Ｒ６
は水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニルまたは
Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、この場合Ｙは酸素または硫黄であ
り、Ｒ７は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたは
−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素または低級アルキ
ルであり、Ｒ９は水素、低級アルキルまたは低級アルコ
キシカルボニルの化合物である。

【００５０】これらの化合物の好ましい群は、Ｒ１がク
ロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシの化合物である
。これらの化合物の好ましい亜群は、Ｒ５が水素、Ｒ６
が水素または−Ｃ（Ｙ）Ｒ７で、Ｙは酸素、Ｒ７は水素
、低級アルキルまたは低級アルコキシの化合物である。 この亜群内でさらに好ましい化合物は、ｔが０、Ｒ１が
４位におけるクロロの化合物である。最も好ましい化合
物はＲ６が水素またはアセチルの各シス−エナンチオー
マーである。

【００５１】本発明の他の態様は、

【化１８】 〔式中、ｎは２または３であり；ｐは０、１または２で
あり；ｑは０、１または２であり；Ｘは酸素であり、Ｒ
１はそれぞれ独立に、ハロ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、またはトリフルオロメチルであり；Ｒ２はそれぞ
れ独立に、ハロまたは低級アルキルであり；Ｒ３はニト
ロまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（この場合、Ｒ５は水素もし
くは低級アルキルであり、Ｒ６は水素、低級アルキル、
低級アルキルスルホニルもしくは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり
、Ｙは酸素もしくは硫黄であり、Ｒ７は水素、低級アル
キル、もしくは−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素も
しくは低級アルキルであり、Ｒ９は水素、低級アルキル
もしくは低級アルコキシカルボ低級アルコキシもしくは
−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素もしくは低級アル
キルで、Ｒ９は水素、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシカルボニルであるか、または、Ｒ５とＲ６は窒素原
子とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノもしくはピペラジノであり、この場合ピペ
ラジノはその４位が任意に−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０で置換され
ていて、Ｒ１０は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
もしくはアミノであり、Ｒ４は水素または低級アルキル
である〕で示される化合物群の、単一の立体異性体もし
くはそれらの混合物、またはそれらの医薬的に許容され
る塩である。

【００５２】これらの化合物の好ましい亜群は、ジオキ
ソラン環の２−炭素がＳ−コンフィギュレーションを有
する。これらの化合物の好ましいクラスは、ｎが２、ｑ
が０、Ｒ４が水素の化合物である。これらの化合物の好
ましいサブクラスは、Ｒ３が４位にあって−Ｎ（Ｒ５）
Ｒ６であり、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、Ｒ
６は水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニルまた
はＣ（Ｙ）Ｒ７であり、この場合Ｙは酸素または硫黄で
あり、Ｒ７は水素、低級アルキル、または−Ｎ（Ｒ８）
Ｒ９であり、Ｒ８は水素または低級アルキルであり、Ｒ
９は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニ
ルの化合物である。

【００５３】これらの化合物の好ましい群は、Ｒ１がク
ロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシの化合物である
。これらの化合物の好ましい亜群は、Ｒ５が水素、Ｒ６
が水素または−Ｃ（Ｙ）Ｒ７で、Ｙは酸素、Ｒ７は水素
または低級アルキルの化合物である。この亜群内でさら
に好ましい化合物は、Ｒ１が４位のクロロの化合物であ
る。最も好ましい化合物はＲ６が水素またはアセチルの
各シス−エナンチオーマーである。

【００５４】本発明の現時点で最も好ましい化合物は、
（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニ
ル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジ
オキソラン、および（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−
（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール
−１−イル）メチル−４−（４−アセトアミドフェニル
チオ）メチル−１，３−ジオキソラン、またはそれらの
医薬的に許容される塩である。

【００５５】式（Ｉ）の化合物の製造式（Ｉ）の化合物
は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ
ｅ）および（Ｉｆ）の化合物であり、以下の操作で製造
される。

【００５６】Ａ．ｎが２または３、Ｒ４が水素である式
（Ａ）の化合物の製造式（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）の
化合物の製造に使用される。ｎが２または３、Ｒ４が水
素である式（Ａ）の化合物は、以下の反応式１に示すよ
うにして製造される。この反応式中、ｎは２または３、
ｍは１または２、ｐは０、１または２、Ｒ１はそれぞれ
独立にハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリ
フルオロメチル、Ｒ４は水素、Ｚはそれぞれ独立にクロ
ロ、ブロモまたはヨードである。

【化１９】

【００５７】イミダゾールと式（Ａａ）の化合物は、市
販品をたとえばＡｌｄｒｉｃｈ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
　Ｃｏ．から入手できるか、または本技術分野の熟練者
にはよく知られた方法、たとえば適当なフェニル酢酸の
還元によって容易に製造できる。

【００５８】式（Ａａ）の化合物を、ハロゲン化剤たと
えばＮ−ブロモコハク酸イミドとトリフェニルホスフィ
ンと、無水条件下たとえば乾燥テトラヒドロフラン中、
低温で処理して式（Ａｂ）の化合物を生成させる。式（
Ａｃ）のグリニヤル試薬はついで、通常の条件下、すな
わち、無水エーテル系溶媒中、約−２０℃〜５０℃の温
度、好ましくは約０℃〜２０℃の温度で製造される。 ついでグリニヤル試薬をアリルハライド、たとえばアリ
ルブロミドで処理し、式（Ａｄ）のアルケンを生成させ
る。これらの化合物のエポキシド化は、非プロトン性溶
媒たとえばジクロロメタン中、還流温度で過酸たとえば
過酢酸によって処理して行われ、式（Ａｅ）の化合物が
得られる。

【００５９】式（Ａ）においてｎが２または３、Ｒ４が
水素である化合物の製造は、式（Ａｅ）の末端エポキシ
ドをイミダゾールで開裂することによって行われる。こ
の反応は一般に、少なくともエポキシドに対して１モル
、好ましくは過剰量のイミダゾールを用いて行われる。 反応は無溶媒でも実施できるが、好ましくは不活性有機
溶媒たとえばジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン
酸アミド、アセトニトリル等の存在下に行われる。 エポキシドの開裂は好ましくは、イミダゾールの金属塩
（好ましくはアルカリ金属塩）たとえばイミダゾールの
ナトリウム塩を用い、プロトン源としてイミダゾール遊
離塩基の存在下に接触的に行われる。好ましい溶媒はジ
メチルホルムアミドである。このエポキシド開裂に通常
用いられる温度は約−２０℃〜約１００℃の温度であり
、好ましくは約２０°〜約８５℃である。

【００６０】Ｂ．Ｒ４が低級アルキルである式（Ｂ）の
化合物の製造Ｒ４が低級アルキルである式（Ｂ）の化合
物は、以下の反応式２に示すように、式（Ｉ）の化合物
の製造に用いられる。式中、ｎは２または３、ｐは０、
１または２、Ｒ１はそれぞれ独立にハロ、低級アルキル
、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ
４は低級アルキルであり、Ｗは大きな保護基たとえばト
リフェニルメチルであり、Ｚはクロロ、ブロモまたはヨ
ードである。

【化２０】

【００６１】Ｒ４が低級アルキルである式（Ｂａ）のイ
ミダゾールは市販品たとえばＡｌｄｒｉｃｈ　　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　　Ｃｏ．から入手できるか、または本技術
分野の熟練者にはよく知られた方法で容易に製造できる
。

【００６２】式（Ｂｃ）の化合物は、たとえば米国特許
第４，３７５，４７４号に記載された方法、または本技
術分野の熟練者にはよく知られた方法たとえば相当する
アルコールのジョーンズ試薬による酸化で製造できる。 相当するアルコールはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２１：８
４０，１９７８およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５
２：１１６４，１９３０に記載の方法で製造できる。

【００６３】一般的に、Ｒ４が低級アルキルである式（
Ｂ）の化合物は、Ｒ４が低級アルキルである式（Ｂａ）
のイミダゾールを最初、適当な大きなＮ−保護剤たとえ
ばトリフェニルメチルクロリドにより、非プロトン性溶
媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で処理して式（
Ｂｂ）の化合物を生成させる。式（Ｂｃ）の化合物をつ
いで不活性有機溶媒たとえばアセトニトリルまたはジメ
チルホルムアミド中、式（Ｂｂ）の化合物で処理すると
、式（Ｂｄ）の中間イミダゾリウム塩が生成し、これを
ついでｉｎ　　ｓｉｔｕでまたは別の工程で加水分解す
ると式（Ｂ）の化合物が生成する。

【００６４】Ｃ．式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の
製造式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉ）において、ｎが２
または３、ｐが０、１または２、ｑが０、１または２、
Ｘが酸素またはＳ（Ｏ）ｔ（ｔは０である）、Ｒ１はそ
れぞれ独立にハロ、低級アルキル、低級アルコキシまた
はトリフルオロメチルであり、Ｒ２はそれぞれ独立にハ
ロまたは低級アルキルであり、Ｒ３はニトロまたは−Ｎ
（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５は水素または低級アルキルで
あり、Ｒ６は水素、低級アルキル、低級アルキルスルホ
ニルまたは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは酸素または硫黄
であり、Ｒ７は水素、低級アルキル、低級アルコキシま
たは−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素または低級ア
ルキルであり、Ｒ９は水素、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシカルボニルであるか、またはＲ５とＲ６は窒素
原子とともにピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノもしくはピペラジノであり、この場合ピペ
ラジノはその４位が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０によって任意に置
換されていて、Ｒ１０は水素、低級アルキル、低級アル
コキシまたはアミノであり、Ｒ４は水素または低級アル
キルである化合物のシス−エナンチオーマーのラセミ混
合物である。式（Ｉｂ）の化合物は、相当するトランス
−エナンチオーマーのラセミ混合物である。

【００６５】式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は以下
の反応式３に示すようにして製造できる。式中、ｎ、ｐ
、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義した通り
であり、Ｘａは酸素または硫黄、Ｒ１１は離脱基である
。

【化２１】

【化２２】

【００６６】式（Ａ）においてｎが２または３、Ｒ４が
水素である化合物は、米国特許第４，５１８，６０７号
および第４，０７８，０７１号（Ｓｙｎｔｅｘ）に記載
された方法、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２１：８４
０，１９７８およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２
：１１６４，１９３０に記載された方法もしくは上記Ａ
項に記載の方法で製造できる。式（Ｂ）においてｎが２
または３、Ｒ４が低級アルキルである化合物はまた、本
技術分野の熟練者によく知られている方法または上記Ｂ
項に記載の方法で製造できる。

【００６７】式（Ｅ）のフェノールおよびチオフェノー
ルは、市販品をたとえばＡｌｄｒｉｃｈ　　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　　Ｃｏ．から入手できるか、またはＣｏｌｌ．
Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６：２１１，１
９３４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５：５２８１
，１９５３；Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ
ｌ：８７〜９０，１９６９；Ｃｈｅｍ．Ｌｉｓｔｙ　　
４６：２３７−４０，１９５２；もしくはＣｏｌｌ．Ｃ
ｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｍ．５１：９３７〜９
４７，１９８６に記載された方法で製造できる。チオフ
ェノールはまた、たとえば適当な置換フェノールから、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１：３９８０，１９６６に記
載された方法、すなわちチオンカルバメートの熱分解お
よび得られたチオールカルバメートの加水分解によって
製造できる。別法として、式（Ｅ）においてＲ３が−Ｎ
（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５が水素または低級アルキル、
Ｒ６が低級アルキルスルホニルまたは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７で
あり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｒ７は水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり
、Ｒ８は水素または低級アルキルであり、Ｒ９は水素、
低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである化
合物は、以下に式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物につ
いて記載したのと類似の方法で、式（Ｅ）においてＲ３
が−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５は水素または低級アル
キルであり、Ｒ６は水素である任意にＯが保護された相
当する化合物から誘導し、ついで−ＯＨまたは−ＳＨを
適宜遊離されることによって製造できる。

【００６８】一般的に、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化
合物は式（Ａ）のアルコールをまず、たとえばシュウ酸
クロリドによって活性化されたジメチルスルホンを用い
るＳｗｅｒｎの方法により酸化して式（Ｂ）においてＲ
４が水素であるケトンを得ることによって製造される（
たとえば米国特許第４，３７５，４７４号（Ｓｙｎｔｅ
ｘ）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４（２３）：４１
４８，１９７９参照）。一方、式（Ｂ）においてＲ４が
低級アルキルである化合物は上記Ｂ項に記載の方法で製
造できる。

【００６９】式（Ｂ）の化合物またはその塩をついで、
当モルから２．０倍モルの酸またはルイス酸たとえばｐ
−トルエンスルホン酸、過クロル酸、発烟硫酸、三フツ
化ホウ素、塩化亜鉛等の存在下にグリセロールで処理し
てケタール化し、式（Ｃ）の化合物を生成させる。スル
ホン酸、とくにｐ−トルエンスルホン酸が最も好ましい
。式（Ｂ）の化合物の塩を使用する場合は、酸またはル
イス酸の所要量は触媒量のみでよい。反応は一般に、式
（Ｂ）の化合物１モルに対して１〜１０モル、好ましく
は１〜５モルのグリセロールを用いて行われる。水は、
溶媒たとえばシクロヘキサンのような炭化水素またはベ
ンゼンもしくはトルエンのような芳香族炭化水素との共
沸混合物として、水の共沸除去が行われる十分な温度た
とえば約７５℃〜約１５０℃で除去される。式（Ｂ）の
化合物は、過剰な単純アルコールたとえばメタノール、
エタノール、ｎ−ブタノールまたはベンジルアルコール
中約１：１のモル比のグリセロールと、適当量（上述の
ような）酸またはルイス酸、たとえばｐ−トルエンスル
ホン酸、三フッ化ホウ素、塩化錫（ＩＶ）等の存在下に
反応させてケタール化し、式（Ｃ）の化合物を生成させ
てもよい。

【００７０】式（Ｃ）の化合物はまた、本技術分野の熟
練者によく知られている他の方法、たとえば低沸点ケト
ンのケタールとの交換によっても製造できる。

【００７１】式（Ｃ）の化合物はついで、本技術分野の
熟練者によく知られた手段でハライドまたはスルホン酸
エステルに変換される。たとえば、この化合物は、ハロ
ゲン化剤たとえば塩化チオニルまたは臭化チオニルを、
それのみでまたは不活性有機溶媒たとえばジクロロメタ
ンまたはクロロホルム中で用い、約０℃〜８０℃の温度
、好ましくは約２０℃〜８０℃の温度でハロゲン化でき
る。ハロゲン化反応は、所望により、塩基（たとえばピ
リジン）、１モル当量または過剰量の存在下に行うこと
もできる。他のハロゲン化操作には、たとえば、四塩化
炭素もしくは四臭化炭素とトリフェニルホスフィン、ま
たはＮ−クロロ−もしくはＮ−ブロモコハク酸イミドの
使用が包含される。スルホンエステルは、アルコールを
少なくとも化学量論量から約１００％過剰まで（好まし
くは１０％〜２０％過剰）のたとえばメシルクロリドま
たはトシルクロリド、好ましくはメシルクロリドで、塩
基たとえばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、
約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約２０℃の
温度で処理して式（Ｄ）の化合物を生成させることによ
って製造される。

【００７２】式（Ｄ）の化合物をついで、式（Ｄ）のシ
ス−エナンチオーマーのラセミ混合物である式（Ｄａ）
の化合物と、式（Ｄ）のトランス−エナンチオーマーの
ラセミ混合物である式（Ｄｂ）の化合物に分割する。こ
の分割は、たとえば分別結晶またはカラムクロマトグラ
フィーによって行われる。

【００７３】式（Ｃ）の化合物はまた、アシルハライド
たとえばベンゾイルクロリドまたは４−フェニルベンゾ
イルクロリドで処理してエステル化することもできる。 得られた化合物をついでシス−およびトランス−エナン
チオーマーの各ラセミ混合物に分割し、ついでこれを含
水メタノールまたはジオキサン中アルカリ金属水酸化物
で処理して相当するアルコールに加水分解する。得られ
たアルコールを次に上述のようにしてメシルクロリドま
たはトシルクロリドで処理して、式（Ｄａ）および（Ｄ
ｂ）の適当な化合物を生成させる。

【００７４】式（Ｄａ）および（Ｄｂ）の化合物はつい
で、式（Ｅ）の化合物と任意に塩基を存在させ、または
式（Ｅ）の化合物の塩と反応させて、相当する式（Ｉａ
）および（Ｉｂ）の化合物を生成させる。式（Ｅ）にお
いてＸａが硫黄である化合物の金属塩は、たとえば、そ
の化合物を適当な塩基たとえばアルカリ金属炭酸塩、水
酸化物もしくはアルコキシド、たとえば炭酸カリウムで
溶媒たとえばアセトンもしくはメタノールの存在下に処
理するか、または不活性溶媒中水素化アルカリ金属たと
えば水素化ナトリウムを用いて製造できる。式（Ｅ）に
おいてＸａが酸素である化合物の塩は、化合物を塩基た
とえば水素化アルカリ金属たとえば水素化ナトリウムで
溶媒たとえばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン等の存在下に処理して製造で
きる。

【００７５】別法として、式（Ｄａ）及び（Ｄｂ）の化
合物は、式（Ｅ）の化合物と相交換条件下、たとえば不
活性有機溶媒たとえば塩素化炭化水素（たとえばメチレ
ンクロリド）と水性塩基たとえばアルカリ金属水酸化物
水溶液（たとえば水酸化ナトリウム水溶液）との混合物
中、四級ホスホニウムまたはアンモニウム塩たとえばテ
トラブチルアンモニウム塩の存在下に反応させ、相当す
る式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を生成させること
ができる。

【００７６】別法として、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の
化合物は、式（Ｃ）の化合物の製造について上述したの
と類似の反応条件下、ただし酸は触媒量のみたとえば約
０．０１〜約０．２モル当量を用いて、式（Ｂｃ）のα
−ハロケトンにまずケタール化することによっても製造
できる。得られたアルコールをついで上述のようにして
ハライドまたはスルホン酸エステルに変換する。得られ
た化合物を次に、塩基の存在下に式（Ｅ）のフェノール
もしくはチオフェノール、またはそれらの塩で、たとえ
ばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセ
トン、メタノール等のような不活性有機溶媒中たとえば
アルカリ金属塩で、２０℃〜１２０℃の温度において処
理し、次の式（Ｇ）

【化２３】 （式中、ｎ，ｐ，ｑ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式（Ｉａ
）または（Ｉｂ）の化合物について上に定義した通りで
あり、Ｘａは酸素または硫黄であり、Ｚａはブロモまた
はヨードである）で示される化合物を生成させることも
できる。これらの化合物は慣用方法で、シス−およびト
ランス−エナンチオーマーの各ラセミ混合物に分割でき
る。これらの化合物をついでイミダゾールもしくは式（
Ｂｂ）の化合物、またはそれらの塩、好ましくはアルカ
リ金属塩たとえばイミダゾールのナトリウム塩で、不活
性有機溶媒たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等の中で、温度２５℃〜１６５℃において、
任意にヨウ化アルカリ金属たとえばヨウ化ナトリウムま
たはカリウムと存在させて、処理して、式（Ｉａ）およ
び（Ｉｂ）の化合物を生成させる。イミダゾールのこの
アルキル化は一般的に、出発化合物１モルに対して１〜
５モルのイミダゾールおよび／または１〜２モルの金属
塩を用いて行われる。

【００７７】式（Ｉａ）および（Ｉｂ）においてＲ３が
−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５が水素または低級アルキ
ルであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは硫黄であ
り、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素であり
、Ｒ９は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカル
ボニルである化合物、たとえばＲ３がアミノチオカルボ
ニルアミノである化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
においてＲ３がアミノまたは低級モノアルキルアミノで
ある化合物から、適当な溶媒たとえばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼンメチレンクロリド等の中で好
ましくは塩基たとえばトリエチルアミンの存在下に反応
させることにより製造できる。

【００７８】式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｒ３
が−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５は水素または低級アル
キルであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは酸素で
あり、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素であ
り、Ｒ９は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカ
ルボニルである化合物、たとえばＲ３がアミノカルボニ
ルアミノである化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に
おいてＲ３がアミノまたは低級モノアルキルアミノであ
る化合物を、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボ
ニルイソシアネートまたはアルカリ金属イソシアネート
たとえばカリウムイソシアネートと、好ましくはトリエ
チルアミンのような塩基の存在下、適当な溶媒たとえば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、メチレン
クロリド等の中で反応させることによって製造できる。

【００７９】上述の反応は、本技術分野でよく知られて
いる方法、たとえば反応原料を一緒に、好ましくは加熱
しながら、適当な反応不活性溶媒たとえば１，４−ジオ
キサン中、任意にトリエチルアミンのような塩基の存在
下に撹拌することによって行われる。水性溶媒中適当な
アルカリ金属シアネートを用い、これに適当な酸たとえ
ば酢酸を加えて酸を遊離させることも適当である。

【００８０】式（Ｉａ）および（Ｉｂ）においてＲ３が
−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５は水素または低級アルキ
ルであり、Ｒ６は低級アルキルスルホニルまたは−Ｃ（
Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは硫黄または酸素であり、Ｒ７は水
素、低級アルキルまたは低級アルコキシである化合物、
たとえばＲ３が低級アルキルスルホニルアミノである化
合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の適当なアミンを一
般的なＮ−アシル化またはＮ−スルホニル化操作に従い
、適当なアシル化またはスルホニル化剤でアシル化また
はスルホニル化することによって製造できる。使用でき
る適当なアシル化またはスルホニル化剤には、適当な相
当するカルボン酸、チオカルボン酸またはスルホン酸か
ら誘導されるアシルハライドおよび無水物またはスルホ
ニルハライド、たとえばホルミル化が所望の場合はギ酸
−酢酸無水物が包含される。Ｒ７が低級アルコキシであ
る化合物、すなわちＲ３が低級アルコキシカルボニルア
ミノまたは低級アルコキシ（チオカボニル）アミノであ
る化合物の製造には、適当なカーボンハライデート、好
ましくはカーボンクロリデート、たとえばクロロギ酸メ
チルまたはエトキシ（チオカボニル）クロリドが使用で
きる。

【００８１】別法として、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）に
おいてＹが硫黄である化合物は、相当するＹが酸素の化
合物から、チアチオン試薬たとえばＰ４Ｓ１０またはＬ
ａＷｅｓｓｏｎの試薬（２，４−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−
２，４−ジスルフィド）での処理により製造できる。

【００８２】式（Ｉａ）および（Ｉｂ）においてＲ３が
−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５は水素または低級アルキ
ルであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは酸素また
は硫黄であり、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８と
Ｒ９は独立に低級アルキルである化合物は、Ｒ３がアミ
ノまたは低級モノアルキルアミノである化合物から、不
活性有機溶媒たとえばＴＨＦ，ＣＨ２Ｃｌ２等の中で、
任意に塩基たとえばトリエチルアミンまたはピリジンを
存在させてジアルキルカルバモイルハライドまたはジア
ルキルチオカルバモイルハライドでアシル化することに
より製造できる。

【００８３】別法して、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）にお
いてＲ３が−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５は水素または
低級アルキルであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙ
は酸素または硫黄であり、Ｒ７は低級アルコキシまたは
−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素または低級アルキ
ルであり、Ｒ９は低級アルキルである化合物は、式（Ｉ
ａ）および（Ｉｂ）においてＲ３がアミノまたは低級モ
ノアルキルアミノである化合物から、ホスゲンもしくは
チオホスゲンまたはその前駆体（たとえばトリホスゲン
）もしくは反応性誘導体（たとえば１，１−カルボニル
ジイミダゾール）で処理し、ついで低級ジアルキルアミ
ン、低級アルキルアミンまたはアルカノールと反応させ
ることによって製造できる。

【００８４】式（Ｉａ）および（Ｉｂ）においてＲ３が
−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５とＲ６は窒素原子ととも
ピペラジノを形成し、ピペラジノの４位が−Ｃ（Ｏ）Ｒ
１０（式中Ｒ１０は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはアミノである）で置換されている化合物は、相
当する非置換ピペラジノ化合物から上述の操作で製造で
きる。

【００８５】式（Ｉａ）および（Ｉｂ）においてＲ３が
アミノである化合物はまた、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）
においてＲ３がニトロである相当する化合物から、水素
化触媒たとえばパラジウム黒と水素ガス、または本技術
分野で既知の還元剤たとえば酢酸中亜鉛、水素化ホウ素
ナトリウムと遷移金属塩、または第一鉄塩等を用いた還
元により製造できる。

【００８６】別法として、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の
ニトロ化合物の、酸無水物の存在下、たとえば酢酸／無
水酢酸中亜鉛による還元は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
においてＲ３が−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５は水素で
あり、Ｒ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは酸素であり、
Ｒ７は水素または低級アルキルである化合物を生成する
。

【００８７】式（Ｉａ）および（Ｉｂ）においてＸａが
硫黄である化合物はさらに酸化して、相当する式（Ｉ）
のスルフィニルおよびスルホニル化合物を生成させるこ
とができる。適当な酸化剤はたとえば過ヨウ素酸アルカ
リ金属たとえば過ヨウ素酸ナトリウムおよびカリウム、
過酸たとえば過酸化水素である。好ましい酸化剤はｍ−
クロロ過安息香酸である。

【００８８】Ｄ．　　式（Ｉｃ），（Ｉｄ），（Ｉｅ）
および（Ｉｆ）の化合物の製造式（Ｉｃ），（Ｉｄ），
（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の化合物は、式（Ｉ）において
ｎが２または３、ｐが０，１または２、ｑが０，１また
は２、Ｘが酸素またはＳ（Ｏ）ｔ（ｔは０である）、Ｒ
１はそれぞれ独立にハロ、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２はそれぞれ独
立にハロまたは低級アルキルであり、Ｒ３はニトロまた
は−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５は水素または低級アル
キルであり、Ｒ６は水素、低級アルキル、低級アルキル
スルホニルまたは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは酸素また
は硫黄であり、Ｒ７は水素、低級アルキル、低級アルコ
キシまたは−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素または
低級アルキルであり、Ｒ９は水素、低級アルキルまたは
低級アルコキシカルボニルであるか、またはＲ５とＲ６
は窒素原子とともにピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノまたはピペラジノであり、この場合
ピペラジノの４位は任意に−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０で置換され
ていて、Ｒ１０は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
またはアミノであり、Ｒ４は水素または低級アルキルで
ある化合物、またはその医薬的に許容される塩の各立体
異性体である。

【００８９】式（Ｉｃ）の化合物は（２Ｓ）−シス−エ
ナンチオーマー、式（Ｉｄ）の化合物は（２Ｒ）−トラ
ンス−エナンチオーマー、式（Ｉｅ）の化合物は（２Ｓ
）−トランス−エナンチオーマー、式（Ｉｆ）の化合物
は（２Ｒ）−シス−エナンチオーマーである。これらの
化合物は以下の反応式４ａおよび４ｂに示すようにして
製造される。式中、Ｒ３およびＲ４は上述の通りであり
、Ｘａは酸素または硫黄、Ｒ１１は離脱基である。

【化２４】

【化２５】

【００９０】式（Ｆａ）および（Ｆｂ）においてＲ１１
が離脱基たとえばそれぞれＳ−ソルケタールトシレート
およびＲ−ソルケタールトシレートである化合物は、市
販品をたとえばＡｌｄｒｉｃｈ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
　Ｃｏ．，ＦｌｕｋａもしくはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ　　Ｂｉｏ−Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｓ（ＩＢＩＳ）か
ら入手できるか、または本技術分野の通常の熟練者によ
く知られた方法で製造できる。式（Ｂ）の化合物は上記
ＢおよびＣ項で製造される。

【００９１】上記反応式４ａに示すように、式（Ｉｃ）
および（Ｉｄ）の化合物はまず、式（Ｂ）の化合物を式
（Ｆａ）の化合物で処理することによって製造される。 この反応は一般的には、無水条件下、式（Ｂ）の化合物
１モルに対して式（Ｆａ）の化合物１〜１０モル、好ま
しくは約１〜約５モルを用いて行われる。反応は、式（
Ｆａ）の化合物と単純なアルコールたとえばメタノール
、エタノールまたはｎ−ブタノールの不活性溶媒たとえ
ばベンゼンまたはトルエン中混合物を、式（Ｂ）の化合
物と有機酸たとえばｐ−トルエンスルホン酸の不活性溶
媒中混合物に徐々に添加して開始させる。得られた反応
混合物を、水を共沸混合物として除去しながら、約６〜
１０時間、好ましくは６〜７時間還流させる。得られた
粗生成物をついで、式（Ｄｃ）の（２Ｓ）−シス−ジア
ステレオーマーおよび式（Ｄｄ）の（２Ｒ）−トランス
−ジアステレオーを得るために、慣用の分離方法に付す
。このような好ましい分離方法にはフラッシュおよびカ
ラムクロマトグラフィーが包含される。

【００９２】別法として、反応式４ｂに示すように、式
（Ｂ）の化合物は、式（Ｆｂ）の化合物たとえばＲ−ソ
ルケタールトシレートで同様に処理して、式（Ｄｅ）の
（２Ｓ）−トランス−ジアステレオーマーおよび式（Ｄ
ｆ）の（２Ｒ）−シス−ジアステレオーマーを生成させ
る。

【００９３】別法として、式（Ｂ）の化合物を、式ＣＨ
２（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は
離脱基である）で示されるキラルジオールで、式（Ｆａ
）および（Ｆｂ）の化合物の処理について上述したのと
類似の条件下に、たとえば無水酸性条件下に処理し、式
（Ｄｃ），（Ｄｄ），（Ｄｅ）および（Ｄｆ）の相当す
るジアステレオーマーを生成させる。上記式のキラルジ
オールはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：４８７６，１９
７８に記載の方法に従い、または本技術分野の熟練者に
よく知られている方法により製造できる。

【００９４】式（Ｄｄ）の化合物は、無水有機酸たとえ
ばｐ−トルエンスルホン酸の存在下に再平衡化して、式
（Ｄｃ）および（Ｄｄ）の化合物の混合物を得ることが
できる。たとえば、この反応は、高沸点溶媒たとえばキ
シレン中、高沸点アルカノールたとえばｎ−ヘプタノー
ルの存在下に行うのが便利である。同様にして、式（Ｄ
ｃ）の化合物は再平衡化して式（Ｄｄ）および（Ｄｃ）
の化合物の混合物に、式（Ｄｅ）の化合物は再平衡化し
て式（Ｄｆ）と（Ｄｅ）の化合物の混合物に、式（Ｄｆ
）の化合物は再平衡化して式（Ｄｅ）と（Ｄｆ）の化合
物の混合物に導くことができる。

【００９５】式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の製造
に関してＣ項に上述したのと類似の方法で、式（Ｄｃ）
，（Ｄｄ），（Ｄｅ）および（Ｄｆ）の化合物は式（Ｅ
）の化合物で処理して、相当する式（Ｉｃ），（Ｉｄ）
，（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の化合物を生成させることが
できる。

【００９６】別法として、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の
化合物について上述したのと類似の方法で、式（Ｉｃ）
，（Ｉｄ），（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の化合物は、まず
式（Ｂｃ）のα−ハロケトンを式（Ｆａ）または（Ｆｂ
）の化合物でケタール化することによって製造できる。 得られたハライドまたはスルホン酸エステルをついで式
（Ｅ）の化合物で処理して相当するフェノキシおよびフ
ェニルチオ化合物を生成させ、これを慣用方法で個々の
エナンチオーマーに分割する。個々のエナンチオーマー
を次にイミダゾールまたは式（Ｂａ）のイミダゾールで
処理して、相当する式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）ま
たは（Ｉｆ）の化合物を生成させる。

【００９７】別法として、式（Ｂ）の化合物を、式（Ｆ
ａ）の化合物または式（Ｆｂ）の化合物と、上述の条件
と類似の条件下に処理し、ついで式（Ｅ）の化合物で処
理して、個々のエナンチオーマーの相当するジアステレ
オーマー混合物を生成させることができる。ついでジア
ステレオーマーをそれぞれから、慣用のジアステレオー
マーの分離方法で分割し、相当する式（Ｉｃ），（Ｉｄ
），（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の化合物を生成させる。

【００９８】上記方法のさらに他の変法においては、式
（Ｂ）の化合物またはその単純なアセタールを、式（Ｆ
ａ），（Ｆｂ）の化合物または式ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ２Ｒ１１のキラルジオールもしくはその単純
なアセタールで処理し〔（Ｆａ），（Ｆｂ）またはジチ
オールにおけるＲ１１は、式

【化２６】 で示される基である〕、直接（Ｉｃ）＋（Ｉｄ）または
（Ｉｅ）＋（Ｉｆ）の混合物を得る。

【００９９】上述のジアステレオーマーの分離により、
それぞれ式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）または（Ｉｅ）およ
び（Ｉｆ）の化合物が得られる。この反応は、上述した
のと同様にして、ただしＲ３が塩基性（プロトン放出性
）基である場合にはさらに相当量の酸を使用して、行わ
れる。（Ｆａ）＋（Ｆｂ）のラセミ混合物またはＣＨ２
（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ１１（式中Ｒ１１は（Ｆ
ａ），（Ｆｂ）またはジオールについてこの段落におい
て定義した通りである）のラセミジオールを同様に使用
すると（Ｉａ）と（Ｉｂ）の混合物が得られ、これらは
それぞれ上述のラセミシスおよびトランス異性体（Ｉａ
）および（Ｉｂ）に分離できる。

【０１００】式（Ｉｃ），（Ｉｄ），（Ｉｅ）および（
Ｉｆ）においてＸａが硫黄である化合物は、式（Ｉａ）
および（Ｉｂ）の化合物について上述したようにさらに
酸化して、相当する式（Ｉ）のスルフィニルおよびスル
ホニル化合物を生成させることができる。

【０１０１】式（Ｉｃ），（Ｉｄ），（Ｉｅ）および（
Ｉｆ）においてＲ３が−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５は
水素または低級アルキルであり、Ｒ６は水素である化合
物は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物について上述
したようにさらに処理して、式（Ｉｃ），（Ｉｄ），（
Ｉｅ）および（Ｉｆ）においてＲ６が低級アルキルスル
ホニルまたは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙが酸素または硫
黄であり、Ｒ７は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
または−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素または低級
アルキルであり、Ｒ９は水素、低級アルキルまたは低級
アルコキシカルボニルである化合物を生成させるか、ま
たは式（Ｉｃ），（Ｉｄ），（Ｉｅ）および（Ｉｆ）に
おいてＲ５とＲ６が窒素原子とともに４位が非置換のピ
ペラジノ基である化合物を生成させ、これを上述のよう
に、式（Ｉｃ），（Ｉｄ），（Ｉｅ）および（Ｉｆ）に
おいてピペラジノの４位が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０（式中、Ｒ
１０は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはアミ
ノである）で置換された化合物に変換できる。

【０１０２】要約すると、式（Ｉａ），（Ｉｂ），（Ｉ
ｃ），（Ｉｄ），（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の化合物であ
る式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ）式（Ｄ）においてｎが２
または３、ｐが０，１または２であり、Ｒ４は水素また
は低級アルキルであり、Ｒ１１は離脱基である化合物を
、式（Ｅ）においてＸａが酸素または硫黄であり、ｑは
０，１または２であり、Ｒ２はそれぞれ独立にハロまた
は低級アルキルであり、Ｒ３はニトロまたは−Ｎ（Ｒ５
）Ｒ６であり、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｒ６は水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニルま
たは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは酸素または硫黄であり
、Ｒ７は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたは−
Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素または低級アルキル
であり、Ｒ９は水素、低級アルキルまたは低級アルコキ
シカルボニルであるか、またはＲ５とＲ６は窒素原子と
ともにピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル
ホリノまたはピペリジノであり、この場合ピペリジノの
４位は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０で任意に置換されていてＲ１０
は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはアミノで
ある化合物と反応させ、式（Ｉ）においてＸは酸素また
はＳ（Ｏ）ｔ（ｔは０である）であり、ｎ，ｐ，ｑ，Ｒ
１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上に定義した通りである化
合物を生成させるか、

【０１０３】（２）イミダゾールまたは式（Ｂｂ）にお
いてＲ４が低級アルキルであるイミダゾールを式（Ｇ）
においてＺａがブロモまたはヨードであり、Ｘａが酸素
または硫黄であり、ｎ，ｐ，ｑ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３
は上に定義した通りである化合物と反応させて、式（Ｉ
）においてＸが酸素またはＳ（Ｏ）ｔ（ｔは０である）
であり、ｎ，ｐ，ｑ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上
に定義した通りである化合物を生成させるか、

【０１０
４】（３）式（Ｂ）の化合物またはその単純なアセター
ルを、式（Ｆａ），（Ｆｂ）の化合物もしくはそれらの
混合物、または式ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ
１１またはその単純なアセタール〔（Ｆａ），（Ｆｂ）
またはジオール中のＲ１１は

【化２７】 で示される基である〕で処理して式（Ｉ）の化合物を生
成させるか、

【０１０５】（４）式（Ｉ）においてｎ，ｐ，ｑ，Ｒ１
，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上に定義した通りであり、Ｘ
はＳ（Ｏ）ｔ（ｔは０または１である）である化合物を
酸化剤で酸化して式（Ｉ）においてＸがＳ（Ｏ）ｔ〔ｔ
は１（ｔ＝０から）または２（ｔ＝０または１から）で
ある〕であり、ｎ，ｐ，ｑ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ
４は上に定義した通りである化合物を生成させるか

【０１０６】（５）式（Ｉ）においてｎ，ｐ，ｑ，Ｒ１
，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上に定義した通りであり、Ｘ
はＳ（Ｏ）ｔ（ｔは１または２である）である化合物を
還元剤で還元して、式（Ｉ）においてＸがＳ（Ｏ）ｔ〔
ｔは１（ｔ＝２から）または０（ｔ＝１または２から）
である〕であり、ｎ，ｐ，ｑ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３および
Ｒ４は上に定義した通りである化合物を生成させるか

【０１０７】（６）式（Ｉ）においてｎ，ｐ，ｑ，Ｒ１
，Ｒ２およびＲ４は上に定義した通りであり、Ｘは酸素
またはＳ（Ｏ）ｔ（ｔは０，１または２である）であり
、Ｒ３はアミノまたは低級モノアルキルアミノである化
合物を、イソチオシアネートまたはチオシアン酸で処理
して、式（Ｉ）においてｔ，ｎ，ｐ，ｑ，Ｒ１，Ｒ２お
よびＲ４は上に定義した通りであり、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ５
）Ｒ６であり、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｒ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは硫黄であり、Ｒ７は
−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水
素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルであ
る化合物を生成させ

【０１０８】（７）式（Ｉ）においてｎ，ｐ，ｑ，Ｘ，
Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は上に定義した通りであり、Ｘは
酸素またはＳ（Ｏ）ｔ（ｔは０，１または２である）で
あり、Ｒ３はアミノまたは低級モノアルキルアミノであ
る化合物を、低級アルキルもしくは低級アルコキシカル
ボニルイソシアネートまたはイソシアネート塩もしくは
シアン酸で処理して、ｔ，ｎ，ｐ，ｑ，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２
およびＲ４が先に定義した通りであり、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ
５）Ｒ６であり、Ｒ５は水素または低級アルキルであり
、Ｒ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは酸素であり、Ｒ７
は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は
水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルで
ある化合物を生成させるか、

【０１０９】（８）式（Ｉ）においてｎ，ｐ，ｑ，Ｘ，
Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は上に定義した通りであり、Ｘは
酸素またはＳ（Ｏ）ｔ（ｔは０，１または２である）で
あり、Ｒ３はアミノまたは低級モノアルキルアミノであ
る化合物を、アシル化剤またはスルホニル化剤で処理し
て、式（Ｉ）において、ｔ，ｎ，ｐ，ｑ，Ｘ，Ｒ１，Ｒ
２およびＲ４は上に定義した通りであり、Ｒ３は−Ｎ（
Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５は水素または低級アルキルであ
り、Ｒ６は低級アルキルスルホニルまたは−Ｃ（Ｙ）Ｒ
７であり、Ｙは硫黄または酸素であり、Ｒ７は水素、低
級アルキル、低級アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で
あり、Ｒ８およびＲ９は独立に低級アルキルである化合
物を生成させるか

【０１１０】（９）式（Ｉ）においてｎ，ｐ，ｑ，Ｘ，
Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は上に定義した通りであり、Ｘは
酸素またはＳ（Ｏ）ｔ（ｔは０，１または２である）で
あり、Ｒ３はアミノまたは低級モノアルキルアミノであ
る化合物をホスゲンもしくはチオホスゲンまたはそれら
の前駆体もしくは誘導体で前処置したのち、低級ジアル
キルアミン、低級アルキルアミンまたはアルカノールで
処理して、式（Ｉ）においてｔ，ｎ，ｐ，ｑ，Ｘ，Ｒ１
，Ｒ２およびＲ４は上に定義した通りであり、Ｒ３は−
Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５は水素または低級アルキル
であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは酸素または
硫黄であり、Ｒ７は低級アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ８）
Ｒ９であり、Ｒ８は水素または低級アルキルであり、Ｒ
９は水素または低級アルキルである化合物を生成させる
か、

【０１１１】（１０）式（Ｉ）においてｔ，ｎ，ｐ，ｑ
，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は上に定義した通りであり
、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５とＲ６は窒素原
子とともに４位が非置換のピペラジノである化合物を、
アシル化剤、イソシアネートまたはイソシアン酸で処理
し、式（Ｉ）においてｔ，ｎ，ｐ，ｑ，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２
およびＲ４は上に定義した通りであり、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ
５）Ｒ６であり、Ｒ５とＲ６は窒素原子とともに４位が
−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０で置換されたピペラジノであり、Ｒ１
０は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはアミノ
である化合物を生成させるか、

【０１１２】（１１）式（Ｉ）においてｔ，ｎ，ｐ，ｑ
，Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は上に定義した通りであり、Ｒ
３は−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６
は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは酸素または硫黄であり、
Ｒ７は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ
９は低級アルコキシカルボニルである化合物を加水分解
して、式（Ｉ）においてｔ，ｎ，ｐ，ｑ，Ｒ１，Ｒ２お
よびＲ４は上に定義した通りであり、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ５
）Ｒ６であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ
７であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ
８）Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９はいずれも水素である
化合物を生成させるか、

【０１１３】（１２）式（Ｉ）においてｔ，ｎ，ｐ，ｑ
，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は上に定義した通りであり
、Ｒ３はニトロである化合物を適当な還元剤で還元して
、式（Ｉ）においてｔ，ｎ，ｐ，ｑ，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２お
よびＲ４が上に定義した通りであり、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ５
）Ｒ６であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ
７であり、Ｙは酸素であり、Ｒ７は水素または低級アル
キルである化合物を生成させるか、

【０１１４】（１３）式（Ｉ）においてｔ，ｎ，ｐ，ｑ
，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上に定義した通り
であり、Ｙは酸素である化合物をチアチオン試薬で処理
して、式（Ｉ）においてｔ，ｎ，ｐ，ｑ，Ｘ，Ｒ１，Ｒ
２，Ｒ３およびＲ４は上に定義した通りであり、Ｙは硫
黄である化合物を生成させるか、

【０１１５】（１４）式（Ｉ）の化合物の混合物を分割
して個々の立体異性体を得るか、または

【０１１６】（
１５）式（Ｉ）の化合物の混合物を分離してシス−また
はトランス立体異性体を得ることによって製造される。

【０１１７】さらに、遊離塩基の形で存在する式（Ｉ）
の化合物はすべて、適当な無機酸または有機酸で処理し
て、それらの医薬的に許容される塩に変換することがで
きる。式（Ｉ）の化合物の塩はまた、その遊離塩基また
は他の塩に変換することができる。

【０１１８】以下の特定の準備例および実施例は、本発
明を実施を助けるガイドとして提供するものであり、本
発明の範囲を限定するものではない。

【０１１９】製造例１式（Ａｂ）の化合物Ａ．　　４−
クロロフェネチルアルコール（１３１ｇ）およびトリフ
ェニルホスフィン（２４１．３ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５０
０ｍｌ）中溶液を０℃で撹拌しながら、３０分を要して
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１６３．７５ｇ）を滴下し
た。得られた黒色の溶液を一夜室温で撹拌したのち、Ｔ
ＨＦを蒸発させ、残留物をエーテルと撹拌した。溶液を
濾過してトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、濾
液を蒸発させて、ヘキサンで処理した。混合物を撹拌し
ながら濾過し、蒸発させ、残留物を減圧蒸留すると、４
−クロロフェネチルブロミド１００ｇが無色の液体とし
て得られた。沸点８５℃（３ｍｍＨｇ）。

【０１２０】Ｂ．　　４−クロロフェネチルアルコール
の代わりに他の適当に置換された一級アルコールを用い
るほかは同様にして、以下の化合物が作成される。４−
フルオロフェネチルブロミド４−メトキシフェネチルブ
ロミド４−メチルフェネチルブロミド２，４−ジクロロ
フェネチルブロミド４−エトキシフェネチルブロミド４
−エチルフェネチルブロミド４−トリフルオロメチルフ
ェネチルブロミド

【０１２１】製造例２式（Ａｄ）の化合物Ａ．　　焔で
乾燥したフラスコに、エーテル中マグネシウム屑７．７
５ｇを取り、無水エーテル（２５０ｍｌ）中４−クロロ
フェネチルブロミド（７０ｇ）を穏やかな還流が維持さ
れるような速度で加えた。添加完了後、混合物をさらに
１時間還流下に加熱し、ついでエーテル（７５ｍｌ）中
アリルブロミド（３８．６ｇ）を１時間を要して、穏や
かな還流が維持されるように滴下した。得られた混合物
を一夜室温で撹拌して、ついで氷冷希硫酸６００ｍｌ上
に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合し
て、希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、蒸発させた。得られた褐色の油状物を減圧下に蒸
留すると、５−（４−クロロフェニル）ペンタ−１−エ
ン４３ｇ、沸点７４〜８０°（２ｍｍＨｇ）が無色の液
体として得られた。

【０１２２】Ｂ．　　４−クロロフェネチルブロミドの
代わりに他の適当に置換された式（Ａｂ）の化合物を用
いるほかは同様にして、以下の式（Ａｄ）の化合物が製
造される。５−（４−フルオロフェニル）ペンタ−１−
エン５−（４−メトキシフェニル）ペンタ−１−エン５
−（４−メチルフェニル）ペンタ−１−エン５−（２，
４−ジクロロフェニル）ペンタ−１−エン５−（２，４
−ジエチルフェニル）ペンタ−１−エン５−（３，５−
ジ−ｎ−１−プロポキシフェニル）ペンタ−１−エン５
−（４−エトキシフェニル）ペンタ−１−エン５−（４
−エチルフェニル）ペンタ−１−エン５−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）ペンタ−１−エン４−（４−ク
ロロフェニル）ブタ−１−エン４−（４−フルオロフェ
ニル）ブタ−１−エン４−（４−メトキシフェニル）ブ
タ−１−エン４−（４−メチルフェニル）ブタ−１−エ
ン４−（２，４−ジクロロフェニル）ブタ−１−エン４
−（２，４−ジエチルフェニル）ブタ−１−エン４−（
３，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル）ブタ−１−エン
４−（４−エトキシフェニル）ブタ−１−エン４−（４
−エチルフェニル）ブタ−１−エン４−（４−トリフル
オロメチルフェニル）ブタ−１−エン

【０１２３】製造
例３式（Ａｅ）の化合物Ａ．　　ジクロロメタン（４０
０ｍｌ）中５−（４−クロロフェニル）ペンタ−１−エ
ン（４３．２ｇ）の溶液に、撹拌しながら、４０％過酢
酸（２００ｍｌ）と酢酸ナトリウム（６．５ｇ）の混合
物を滴下した。得られた混合物を還流下に２時間加熱し
、冷却し、水（４００ｍｌ）と撹拌した。ジクロロメタ
ン層を分離し、希炭酸カリウム水溶液で中性になるまで
洗浄し、水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると
５−（４−クロロフェニル）−１，２−エポキシペンタ
ン４６．７ｇが無色の液体として得られた。

【０１２４】Ｂ．　　５−（４−クロロフェニル）ペン
タ−１−エンの代わりに他の適当に置換された式（Ａｄ
）の化合物を用いるほかは同様にして、以下の化合物が
製造される。５−（４−フルオロフェニル）−１，２−
エポキシペンタン５−（４−メトキシフェニル）−１，
２−エポキシペンタン５−（４−メチルフェニル）−１
，２−エポキシペンタン５−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−１，２−エポキシペンタン５−（２，４−ジエチ
ルフェニル）−１，２−エポキシペンタン５−（３，５
−ジ−ｎ−プロポキシフェニル）−１，２−エポキシペ
ンタン５−（４−エトキシフェニル）−１，２−エポキ
シペンタン５−（４−エチルフェニル）−１，２−エポ
キシペンタン５−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−１，２−エポキシペンタン４−（４−クロロフェニル
）−１，２−エポキシブタン４−（４−フルオロフェニ
ル）−１，２−エポキシブタン４−（４−メトキシフェ
ニル）−１，２−エポキシブタン４−（４−メチルフェ
ニル）−１，２−エポキシブタン４−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−１，２−エポキシブタン４−（２，４−
ジエチルフェニル）−１，２−エポキシブタン４−（３
，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル）−１，２−エポキ
シブタン４−（４−エトキシフェニル）−１，２−エポ
キシブタン４−（４−エチルフェニル）−１，２−エポ
キシブタン４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
１，２−エポキシブタン

【０１２５】製造例４ｎが２または３、Ｒ４が水素であ
る式（Ａ）の化合物Ａ．　　水素化ナトリウム（鉱油中
５０％分散液１３．４４ｇ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）
中懸濁液に窒素気流下、乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中イミ
ダゾール（２０．６２ｇ）を温度が６５℃以下に保持さ
れるような速度で（氷浴）撹拌しながら加えた。気体の
発生が止んだならば、５−（４−クロロフェニル）−１
，２−エポキシペンタンを滴下し、混合物を一夜室温で
撹拌した。得られた褐色の溶液を２．５リットルの水に
加え、酢酸エチルで抽出し（３×４００ｍｌ）、抽出液
を合して水で３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発
させると橙色の油状物（５２ｇ）が得られ、結晶化した
。 固体をエーテルで洗浄し、濾過すると、１−（５−（４
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンチル）イミダ
ゾール３７．２ｇが得られた。融点８４〜８５℃

【０１
２６】Ｂ．　　５−（４−クロロフェニル）−１，２−
エポキシペンタンの代わりに他の適当に置換された式（
Ａｅ）の化合物を用いるほかは同様にして、式（Ａ）に
おいてｎが３である以下の化合物が製造される。１−（
５−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシペンチ
ル）イミダゾール１−（５−（４−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシペンチル）イミダゾール１−（５−（
４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシペンチル）イミ
ダゾール１−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−２
−ヒドロキシペンチル）イミダゾール１−（５−（２，
４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシペンチル）イ
ミダゾール１−（５−（３，５−ジ−ｎ−プロポキシフ
ェニル）−２−ヒドロキシペンチル）イミダゾール１−
（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキ
シペンチル）イミダゾール１−（５−（４−エトキシフ
ェニル）−２−ヒドロキシペンチル）イミダゾール１−
（５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒド
ロキシペンチル）イミダゾール１−（４−（４−メトキ
シフェニル）−２−ヒドロキシブチル）イミダゾール１
−（４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシブチ
ル）イミダゾール１−（４−（４−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシブチル）イミダゾール１−（４−（４
−メチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）イミダゾ
ール１−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシブチル）イミダゾール１−（４−（２，４−ジ
メチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）イミダゾー
ル１−（４−（３，５−ｎ−プロポキシフェニル）−２
−ヒドロキシブチル）イミダゾール１−（４−（３，５
−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル）イミ
ダゾール１−（４−（４−エトキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシブチル）イミダゾール１−（４−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）イミ
ダゾール

【０１２７】製造例５４−メチル−１−トリチルイミダ
ゾールＡ．　　乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中４（５）メチ
ルイミダゾール（９．００）ｇの混合物を０℃で撹拌し
ながら、固体のトリチルクロリド（５．６ｇ）を少量ず
つ加えた。一夜撹拌後、生成物を濾過し、少量のＤＭＦ
ついでアセトニトリルで洗浄し、乾燥すると、静電気を
帯びた白色固体（５．００ｇ）が得られた。メチレンク
ロリド／アセトンから再結晶すると、標記の化合物、４
−メチル−１−トリチルイミダゾ−ル４．２８ｇが得ら
れた。融点２１８〜２２０℃

【０１２８】Ｂ．　　４（５）−メチルイミダゾールの
代わりに、他の適当に置換されたイミダゾールを用いる
ほかは同様にして、以下の化合物が得られる。４−エチ
ル−１−トリチルイミダゾール４−ｎ−プロピル−１−
トリチルイミダゾール４−ｎ−ブチル−１−トリチルイ
ミダゾール４−（１−メチルエチル）−１−トリチルイ
ミダゾール

【０１２９】製造例６式（Ｂ）においてＲ４が低級アル
キルである化合物Ａ．　　４−メチル−１−トリチルイ
ミダゾール（１２．７ｇ、３９．８ミリモル）と１−ブ
ロモ−４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−オン（
１２．５ｇ、４７．８ミルミモ、１．２当量）のＣＨ３
ＣＮ（約２００ｍｌ）中混合物を１６時間還流下に加熱
した。反応混合物をついで室温に冷却し、２Ｎ　　ＨＣ
ｌ（３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を３０分間還流下
に加熱し、室温に冷却し、水（約５００ｍｌ）を加えた
。 得られた混合物をついでエーテル（約１×１００ｍｌ）
で洗浄し、ｐＨを２Ｎ−ＮａＯＨで９〜１０に調整した
。水層を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、抽出
液を合して食塩水で乾燥し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した
。濾過し、濃縮したのち、得られた粗生成物（８．５ｇ
）をシリカゲルクロマトグラフィーにより、メチレンク
ロリド中１〜８％メタノールで溶出して精製すると、８
．２ｇの４−（４−クロロフェニル）−１−（５−メチ
ルイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オン（収率７
０％）が得られた。塩酸塩はメタノール／酢酸エチルか
ら再結晶した。融点２２７〜２２８℃

【０１３０】Ｂ．
　　４−メチル−１−トリチルイミダゾールの代わりに
他の適当な４−低級アルキル置換イミダゾールと、１−
ブロモ−４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−オン
の代わりに他の適当に置換されたα−ハロケトンを用い
るほかは同様にして、以下の化合物が得られる。４−（
４−クロロフェニル）−１−（５−エチルイミダゾール
−１−イル）ブタン−２−オン４−（４−クロロフェニ
ル）−１−（５−ｎ−ブチルイミダゾール−１−イル）
ブタン−２−オン４−（４−クロロフェニル）−１−（
５−ｎ−プロピルイミダゾール−１−イル）ブタン−２
−オン４−（４−メトキシフェニル）−１−（５−エチ
ルイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オン４−（４
−メトキシフェニル）−１−（５−ｎ−ブチルイミダゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オン４−（４−メトキシ
フェニル）−１−（５−ｎ−プロピルイミダゾール−１
−イル）ブタン−２−オン４−（４−メチルフェニル）
−１−（５−エチルイミゾリル−１−イル）ブタン−２
−オン４−（４−メチルフェニル）−１−（５−ｎ−ブ
チルイミゾール−１−イル）ブタン−２−オン４−（４
−メチルフェニル）−１−（５−ｎ−プロピルイミダゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オン５−（４−クロロフ
ェニル）−１−（５−エチルイミゾール−１−イル）ペ
ンタン−２−オン５−（４−クロロフェニル）−１−（
５−ｎ−ブチルイミダゾール−１−イル）ペンタン−２
−オン５−（４−クロロフェニル）−１−（５−ｎ−プ
ロピルイミダゾール−１−イル）ペンタン−２−オン５
−（４−メトキシフェニル）−１−（５−エチルイミゾ
ール−１−イル）ペンタン−２−オン５−（４−メトキ
シフェニル）−１−（５−ｎ−ブチルイミダゾール−１
−イル）ペンタン−２−オン５−（４−メトキシフェニ
ル）−１−（５−ｎ−プロピルイミダゾール−１−イル
）ペンタン−２−オン５−（メチルフェニル）−１−（
５−エチルイミダゾール−１−イル）ペンタン−２−オ
ン５−（４−メチルフェニル）−１−（５−ｎ−ブチル
イミダゾール−１−イル）ペンタン−２−オン５−（４
−メチルフェニル）−１−（５−ｎ−プロピルイミダゾ
ール−１−イル）ペンタン−２−オン４−（２，４−ジ
クロロフェニル）−１−（５−エチルイミダゾール−１
−イル）ブタン−２−オン４−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−１−（５−ｎ−ブチルイミダゾール−１−イル
）ブタン−２−オン４−（２，４−ジクロロフェニル）
−１−（５−ｎ−プロピルイミダゾール−１−イル）ブ
タン−２−オン

【０１３１】製造例７式（Ｂ）において
Ｒ４が水素の化合物Ａ．　　乾燥ジクロロメタン（１３
５０ｍｌ）中シュウ酸クロリド（７４．８ｇ）の溶液に
−７０℃以下で窒素気流下に、メチレンクロリド（２７
０ｍｌ）中乾燥ジメチルスルホキシド（９１．５ｍｌ）
を１５〜２０分を要して滴下し、この間反応混合物の温
度を−５０℃以下に保持した。さらに５分後、ジメチル
スルホキシド（５０ｍｌ）とメチレンクロリド（２００
ｍｌ）の混合物中（±）−１−（４−（４−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシブチル）イミダゾール（１２８
．３ｇ）の溶液を２０分を要して加え、この間反応温度
は−６５℃以下に保持した。さらに１５分後、乾燥トリ
エチルアミン（３００ｍｌ）を急速に加え、１５分後に
反応混合物を放置して温度を０℃まで上昇させた。次に
水（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、ついでメチレンク
ロリドを蒸留して除去し、得られたスラリーに水を加え
て濾過した。濾塊を氷水、冷酢酸エチルで洗浄し、風乾
すると、４−（４−クロロフェニル）−１−（イミダゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オン１１８．０ｇが生成
した。メタノール／アセトンから結晶化した塩酸塩は融
点１７２．５〜１７４．０℃を示した。

【０１３２】Ｂ．　　（±）−１−（４−（４−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシブチル）イミダゾールの代
わりに他の適当に置換された式（Ａ）の化合物を用い同
様に操作して、以下の式（Ｂ）の化合物が製造された。 ４−フェニル−１−（イミダゾール−１−イル）ブタン
−２−オン４−（４−メトキシフェニル）−１−（イミ
ダゾール−１−イル）ブタン−２−オン４−（２，４−
ジクロロフェニル）−１−（イミダゾール−１−イル）
ブタン−２−オン４−（４−メチルフェニル）−１−（
イミダゾール−１−イル）ブタン−２−オン４−（４−
フルオロフェニル）−１−（イミダゾール−１−イル）
ブタン−２−オン

【０１３３】Ｃ．　　同様にして以下の式（Ｂ）の化合
物が製造される。４−（４−エトキシフェニル）−１−
（イミダゾール−１−イル）ブタン−２−オン４−（３
，５−ジクロロフェニル）−１−（イミダゾール−１−
イル）ブタン−２−オン４−（３，５−ジ−ｎ−プロポ
キシフェニル）−１−（イミダゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オン４−（４−エチルフェニル）−１−（イミ
ダゾール−１−イル）ブタン−２−オン４−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−（イミダゾール−１−
イル）ブタン−２−オン５−フェニル−１−（イミダゾ
ール−１−イル）ペンタン−２−オン５−（４−メトキ
シフェニル）−１−（イミダゾール−１−イル）ペンタ
ン−２−オン５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−
（イミダゾール−１−イル）ペンタン−２−オン５−（
４−メチルフェニル）−１−（イミダゾール−１−イル
）ペンタン−２−オン５−（４−フルオロフェニル）−
１−（イミダゾール−１−イル）ブタンペンタン−２−
オン５−（４−クロロフェニル）−１−（イミダゾール
−１−イル）ペンタン−２−オン５−（４−エトキシフ
ェニル）−１−（イミダゾール−１−イル）ペンタン−
２−オン５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（イ
ミダゾール−１−イル）ペンタン−２−オン５−（３，
５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル）−１−（イミダゾー
ル−１−イル）ペンタン−２−オン５−（４−エチルフ
ェニル）−１−（イミダゾール−１−イル）ペンタン−
２−オン５−（４−トリフメルオロメチルフェニル）−
１−（イミダゾール−１−イル）ペンタン−２−オン

【０１３４】製造例８式（Ｃ）の化合物Ａ．４−（４−
クロロフェニル）−１−（イミダゾール−１−イル）ブ
タン−２−オン（５０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一
水和物（４２．０７ｇ）およびグリセロール（３７ｇ）
をトルエン（２００ｍｌ）中に取り、この混合物をＤｅ
ａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを付して、攪拌しながら６時
間、還流下に加熱した。２層を分離させ、熱トルエン（
上層）を傾瀉して捨てた。下層は２Ｎ水酸化ナトリウム
（５００ｍｌ）中に注ぎ、フラスコはｌＮ水酸化ナトリ
ウムおよびメチレンクロリドで洗浄して完全に内容物を
移し、生成物をメチレンクロリド（４×２００ｍｌ）で
洗浄した。抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、
残留物をトルエンから再結晶すると、６１．４ｇの（シ
ス／トランス）−２−（２−（４−クロロフェニル）エ
チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン、融点９６〜
１１０℃が得られた。

【０１３５】Ｂ．４−（４−クロロフェニル）−１−（
イミダゾール−１−イル）ブタン−２−オンの代わりに
適当に置換された式（Ｂ）の化合物を用いるほかは同様
にして、以下の式（Ｃ）の化合物が製造された。（シス
／トランス）−２−（２−（４−メトキシフェニル）エ
チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス／トラ
ンス）−２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−ヒドロ
キシメチル−１，３−ジオキソラン（シス／トランス）
−２−（２−フェニルエチル）−２−（イミダゾール−
１−イル）メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジ
オキソラン（シス／トランス）−２−（２−（２，４−
ジクロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオ
キソラン（シス／トランス）−２−（２−（４−クロロ
フェニル）エチル）−２−（５−メチルイミダゾール−
１−イル）メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジ
オキソラン

【０１３６】Ｃ．同様にして、以下の式（Ｃ）の化合物
が製造される。（シス／トランス）−２−（２−（４−
メチルフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキ
ソラン（シス／トランス）−２−（２−（４−エチルフ
ェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（
シス／トランス）−２−（２−（３，５−ジクロロフェ
ニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シ
ス／トランス）−２−（２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス
／トランス）−２−（２−（４−エトキシフェニル）エ
チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス／トラ
ンス）−２−（２−（トリフルオロメチルフェニル）エ
チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス／トラ
ンス）−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−
２−（５−エチルイミダゾール−１−イル）−４−ヒド
ロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス／トランス
）−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−
（５−ｎ−ブチルイミダゾール−１−イル）−４−ヒド
ロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス／トランス
）−２−（２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）
−２−（５−ｎ−プロピルイミダゾール−１−イル）−
４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス／
トランス）−２−（２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル）−２−（５−エチルイミダゾール−１−イル）−４
−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス／ト
ランス）−２−（２−（４−メトキシフェニル）エチル
）−２−（５−ｎ−ブチルイミダゾール−１−イル）−
４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス／
トランス）−２−（２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル）−２−（５−ｎ−プロピルイミダゾール−１−イル
）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シ
ス／トランス）−２−（２−（４−メチルフェニル）エ
チル）−２−（５−エチルイミダゾール−１−イル）−
４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス／
トランス）−２−（２−（４−メチルフェニル）エチル
）−２−（５−ｎ−ブチルイミダゾール−１−イル）−
４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス／
トランス）−２−（２−（４−メチルフェニル）エチル
）−２−（５−ｎ−プロピルイミダゾール−１−イル）
−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス
／トランス）−２−（３−（４−クロロフェニル）プロ
ピル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス／トラ
ンス）−２−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル
）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−ヒド
ロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス／トランス
）−２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）−
２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−ヒドロキ
シメチル−１，３−ジオキソラン（シス／トランス）−
２−（３−フェニルプロピル）−２−（イミダゾール−
１−イル）メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジ
オキソラン（シス／トランス）−２−（３−（２，４−
ジクロロフェニル）プロピル）−２−（イミダゾール−
１−イル）メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジ
オキソラン（シス／トランス）−２−（３−（４−クロ
ロフェニル）プロピル）−２−（５−メチルイミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３
−ジオキソラン（シス／トランス）−２−（３−（４−
メチルフェニル）プロピル）−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオ
キソラン（シス／トランス）−２−（３−（４−エチル
フェニル）プロピル）−２−（イミダゾール−１−イル
）メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラ
ン（シス／トランス）−２−（３−（３，５−ジクロロ
フェニル）プロピル）−２−（イミダゾール−１−イル
）メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラ
ン（シス／トランス）−２−（３−（３，５−ジメチル
フェニル）プロピル）−２−（イミダゾール−１−イル
）メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラ
ン（シス／トランス）−２−（３−（４−エトキシフェ
ニル）プロピル）−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（
シス／トランス）−２−（３−（トリフルオロメチルフ
ェニル）プロピル）−２−（イミダゾール−１−イル）
メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン
（シス／トランス）−２−（３−（４−クロロフェニル
）プロピル）−２−（５−エチルイミダゾール−１−イ
ル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（
シス／トランス）−２−（３−（４−クロロフェニル）
プロピル）−２−（５−ｎ−ブチルイミダゾール−１−
イル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン
（シス／トランス）−２−（３−（４−クロロフェニル
）プロピル）−２−（５−ｎ−プロピルイミダゾール−
１−イル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソ
ラン（シス／トランス）−２−（３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピル）−２−（５−エチルイミダゾール−
１−イル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソ
ラン（シス／トランス）−２−（３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピル）−２−（５−ｎ−ブチルイミダゾー
ル−１−イル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオ
キソラン（シス／トランス）−２−（３−（４−メトキ
シフェニル）プロピル）−２−（５−ｎ−プロピルイミ
ダゾール−１−イル）−４−ヒドロキシメチル−１，３
−ジオキソラン（シス／トランス）−２−（３−（４−
メチルフェニル）プロピル）−２−（５−エチルイミダ
ゾール−１−イル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−
ジオキソラン（シス／トランス）−２−（３−（４−メ
チルフェニル）プロピル）−２−（５−ｎ−ブチルイミ
ダゾール−１−イル）−４−ヒドロキシメチル−１，３
−ジオキソラン（シス／トランス）−２−（３−（４−
メチルフェニル）プロピル）−２−（５−ｎ−プロピル
イミダゾール−１−イル）−４−ヒドロキシメチル−１
，３−ジオキソラン

【０１３７】製造例９式（Ｄ）、（Ｄａ）および（Ｄｂ
）の化合物Ａ．（シスおよびトランス）−２−（２−（
４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−
１−イル）メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジ
オキソラン（３９．７ｇ）をピリジン（１５０ｍｌ）中
に取り０℃で攪拌しながらメタンスルホニルクロリド（
１０．６ｍｌ）を滴下し、混合物を一夜攪拌した。得ら
れた固体塊をエーテル（５００ｍｌ）と攪拌して固体を
粉砕し、濾過し、エーテルでよく洗浄すると、（シス／
トランス）−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル
）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（メ
チルスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン
塩酸塩が得られた。そのサンプルをジクロロメタン／イ
ソプロパノールから再結晶すると融点１０７〜１１１℃
（炭化）を示した。

【０１３８】Ｂ．（シス／トランス）−２−（２−（４
−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオ
キソランの代わりに他の式（Ｃ）の化合物を用いるほか
は同様に操作し、得られた塩を中和すると、以下の式（
Ｄ）の化合物が製造された。（シス／トランス）−２−
（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（メチルスルホニル
オキシ）メチル−１，３−ジオキソラン（シス／トラン
ス）−２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル
）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（メ
チルスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン
（シス／トランス）−２−（２−フェニルエチル）−２
−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（メチルス
ルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン

【０１
３９】同様にして、以下の式（Ｄ）の化合物が製造され
る。（シス／トランス）−２−（２−（４−メチルフェ
ニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（メチルスルホニルオキシ）メチル−１，３−
ジオキソラン（シス／トランス）−２−（２−（３，５
−ジ−ｎ−プロポキシフェニル）エチル）−２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（メチルスルホニル
オキシ）メチル−１，３−ジオキソラン（シス／トラン
ス）−２−（２−フェニルエチル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−（メチルスルホニルオキシ
）メチル−１，３−ジオキソラン（シス／トランス）−
２−（２−（４−メチルフェニル）エチル）−２−（５
−メチルイミダゾール−１−イル）メチル−４−（メチ
ルスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン（
シス／トランス）−２−（２−（３，５−ジ−ｎ−プロ
ポキシフェニル）エチル）−２−（５−エチルイミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（メチルスルホニルオキ
シ）メチル−１，３−ジオキソラン（シス／トランス）
−２−（３−（４−メチルフェニル）プロピル）−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（メチルスル
ホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン（シス／
トランス）−２−（３−（３，５−ジ−ｎ−プロポキシ
フェニル）プロピル）−２−（イミダゾール−１−イル
）メチル−４−（メチルスルホニルオキシ）メチル−１
，３−ジオキソラン（シス／トランス）−２−（３−フ
ェニルプロピル）−２−（イミダゾール−２−イル）メ
チル−４−（メチルスルホニルオキシ）メチル−１，３
−ジオキソラン（シス／トランス）−２−（３−（４−
メチルフェニル）プロピル）−２−（５−メチルイミダ
ゾール−１−イル）メチル−４−（メチルスルホニルオ
キシ）メチル−１，３−ジオキソラン（シス／トランス
）−２−（３−（３，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル
）プロピル）−２−（５−エチルイミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（メチルスルホニルオキシ）メチル−
１，３−ジオキソラン

【０１４０】Ｄ．上記（Ａ）の部
における残りの固体を炭酸カリウム水溶液で塩基性にし
、酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出し、抽出液を洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた半
結晶塊を、シリカゲル（９００ｇ）上クロマトグラフィ
ーに付し、最初はジクロロメタンで、ついで含水酢酸エ
チル（水２．２％）で溶出すると、（±）−シス−２−
（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダ
ゾール−１−イル）メチル−４−（メチルスルホニル）
メチル−１，３−ジオキソラン２５．４ｇが雪白色の固
体として得られた。融点９３．５〜９６℃。さらに溶出
を続けると、少量の混合分画ののちに、純粋な（±）−
トランス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（メチ
ルスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソランが
、融点９３〜９５℃の白色固体として得られた（両異性
体はそれらのＮＭＲスペクトルによって、またシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーにおいて水飽和酢酸エチルで
溶出した場合の挙動によって、容易に識別できる）。

【０１４１】Ｅ．（シス／トランス−２−（２−（４−
クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−４−（メチルスルホニルオキシ）メチル
−１，３−ジオキソランの代わりに他の式（Ｄ）の化合
物を使用するほかは同様に操作して、以下の式（Ｄａ）
および（Ｄｂ）の化合物が製造された。（±）−シス−
２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（
イミダゾール−１−イル）メチル−４−（メチルスルホ
ニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン（±）−シ
ス−２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（メチ
ルスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン（
±）−シス−２−（２−フェニルエチル）−２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（メチルスルホニル
オキシ）メチル−１，３−ジオキソラン（±）−トラン
ス−２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−２
−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（メチルス
ルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン（±）
−トランス−２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）
エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４
−（メチルスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキ
ソラン（±）−トランス−２−（２−フェニルエチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（メチ
ルスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン

【０１４２】Ｆ．また、上記（Ａ）の部と同様に操作す
るが、（シス／トランス）−２−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの
代わりに、下記の製造例１０において製造される（±）
−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−
２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−ヒドロキ
シメチル−１，３−ジオキソランまたは（±）−トラン
ス−２−（２−（４−クロロフェニルエチル）−２−（
イミダゾール−１−イル）メチル−４−ヒドロキシメチ
ル−１，３−ジオキソランを用い、得られた塩を中和す
ると、（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル
）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（メチルスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオ
キソラン、融点９３．５〜９６℃、および（±）−トラ
ンス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（メチルスル
ホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点９
３〜９５℃が製造された。

【０１４３】製造例１０式（Ｃ）で示される化合物の各
ラセミ体混合物Ａ．ピリジン（４０ｍｌ）中の（シス／
トランス）−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル
）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−ヒド
ロキシメチル−１，３−ジオキソラン（１０．０ｇ）を
、０〜５℃において攪拌しながら５分間にわたり、ベン
ゾイルクロライド４．２ｍｌで処理する。一夜にわたり
攪拌した後に、この固形の塊状物をエーテル（２５０ｍ
ｌ）で処理し、生成する粗製の（シス／トランス）−２
−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（ベンゾイルオキシ
）メチル−１，３−ジオキソランの塩酸塩を濾別し、次
いでエーテルにより充分に洗浄する。

【０１４４】この固形物を沸とうアセトン（２００ｍｌ
）で２回抽出し、生成する固形物を、メタノール／アセ
トンから再結晶させ、（±）−トランス−２−（２−（
４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−
１−イル）メチル−４−（ベンゾイルオキシ）メチル−
１，３−ジオキソラン塩酸塩を雪白色固形物（４．３８
ｇ）として得る、融点：１９８．５〜２０２℃。上記か
らのアセトン抽出液を室温で放置すると、（±）−シス
−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（
イミダゾール−１−イル）メチル−４−（ベンゾイルオ
キシメチル）−１，３−ジオキソラン塩酸塩が沈殿する
。この生成物をアセトンから再結晶させる、融点：１５
４．５〜１５８℃。追加の生成物を得るために、上記か
らの混合フラクションおよび母液を蒸発させ、炭酸カリ
ウム水溶液および酢酸エチルとともに攪拌することによ
って塩基性にし、次いでシリカゲル上でクロマトグラフ
ィを行ない、２．２％の水を含有する酢酸エチルで溶出
する。

【０１４５】初めのフラクションは、純粋な（±）−シ
ス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（ベンゾイル
オキシ）メチル−１，３−ジオキソランの油状物からな
る。小量の混合フラクションの後の、引続く溶出液から
、純粋な（±）−トランス−２−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−４−（ベンゾイルオキシ）メチル−１，３−ジオ
キソランが油状物として得られる。この油状物は放置す
ると、結晶化する。

【０１４６】Ｂ．メタノール（５０ｍｌ）中の（±）−
シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２
−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−ベンゾイル
オキシメチル−１，３−ジオキソラン（２．３ｇ）の溶
液を、水（１５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２．０ｇ
）で処理し、この混合物を室温において、反応が完了す
るまで攪拌する。メタノールを蒸発させると、油状物が
得られる。この油状物はこの水性混合物の冷却によって
自発的に結晶化する。濾過し、次いで酢酸エチルから再
結晶させ、（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェ
ニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン１．
５６ｇを得る、融点：１１６〜１１７．５℃。

【０１４７】（±）−トランス−２−（２−（４−クロ
ロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル
）メチル−４−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオ
キソラン塩酸塩（３．０４ｇ）を、同様に加水分解し、
（±）−トランス−２−（２−（４−クロロフェニル）
エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４
−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン１．９６ｇ
を得る、融点：１２１〜１２２．５℃

【０１４８】Ｃ．
別様に、ベンゾイルクロライドの代りに、４−フェニル
ベンゾイルクロライドを使用し、（（±）−シスおよび
（±）−トランス）−２−（２−（４−クロロフェニル
）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（４−フェニルベンゾイルオキシ）メチル−１，３
−ジオキソランを得る。この生成物は、上記のとおりの
、シリカゲル上でクロマトグラフィで処理すると、下記
の異性体の各混合物が得られる：（±）−シス−２−（
２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（４−フェニルベンゾイ
ルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；塩酸塩とし
て、融点：１８０〜１８２．５℃；および±）−トラン
ス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−フェニ
ルベンゾイルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；
塩酸塩として、融点：１３５．５〜１４０℃。

【０１４９】Ｄ．上記（Ｃ）で製造されたエステル化合
物を、上記（Ｂ）に記載の方法で加水分解し、上記（Ｂ
）の相当する４−ヒドロキシメチルラセミ体混合物を得
る。

【０１５０】製造例１１式（Ｅ）で示される化合物Ａ．
アセトン（１５０ｍｌ）中の４−アセトキシ安息香酸（
５．０ｇ）およびトリエチルアミン（３．０ｇ）の混合
物を、０℃において攪拌しながら５分間にわたり、エチ
ルクロロホーメートで処理する。さらに１０分後に、水
（１０ｍｌ）中のナトリウムアジド（２１．５ｇ）を加
え、この混合物を５℃に０．５時間、保持する。この混
合物を次いで、減圧の下に４５℃で濃縮し、残留物をト
ルエン（２００ｍｌ）中に溶解し、次いで水で洗浄し、
次いで乾燥する（Ｎａ２ＳＯ４）。

【０１５１】減圧の下にトルエン１００ｍｌを蒸発させ
た後に、この溶液を１時間、加熱還流させ、次いで５℃
に冷却した後に、ｎ−プロピルアミン（３ｍｌ）を加え
る。さらに１５分後に、この混合物を蒸発乾燥し、残留
物をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、次いで１０％
水性ＮａＯＨ（１０ｍｌ）とともに、６０℃で１５分間
加温する。メタノールを蒸発させ、次いで水および６Ｎ
ＨＣｌを添加し、固形物を得る。この固形物を濾別し、
水で洗浄し、次いでアセトン−エーテルから結晶化させ
、４−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノフェノール
（３．１ｇ）を得る。

【０１５２】Ｂ．ヨードブタン（５０ｇ）中の４−メト
キシアニリン（１０．５ｇ）を一夜にわたり、加熱還流
させる。過剰のヨードブタンを留去し、最後の痕跡量は
減圧で除去する。この残留物をＤＭＦ（ジメチルホルム
アミド）（５０ｍｌ）中に入れ、ＤＡＢＣＯ（１，４−
ジアゾビシクロ〔２．２．２〕オクタン）（２０ｇ）で
処理し、この混合物を減圧の下に２時間、加熱還流させ
る。大部分のＤＭＦを次いで蒸発させ、残留物を酢酸エ
チル中に取り、水で充分に洗浄し、次いで乾燥する（Ｎ
ａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させた後に、上記処理を、ヨ
ードブタン（５０ｍｌ）（一夜）を使用し、次いでＤＡ
ＢＣＯ（１０ｇ）で処理することによって反復する。仕
上げ処理した後に、生成する油状物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィにより処理し、ヘキサン中の１０％酢酸
エチルにより溶出し、４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジブチル
アニリン（９．２ｇ）を得る。

【０１５３】Ｃ．４８％臭化水素酸（５０ｍｌ）中の４
−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジブチルアニリン（９．２ｇ）を
、２．５時間加熱還流させ、次いでこの酸を減圧の下に
除去する。水を加え、固形重炭酸ナトリウムで中和した
後に、得られた沈殿を濾別し、水で洗浄し、次いでメタ
ノール−エーテルから再結晶させ、４−ヒドロキシ−Ｎ
，Ｎ−ジブチルアニリンを得る。

【０１５４】製造例１２式（Ｄｃ）および（Ｄｄ）で示
される化合物Ａ．トルエン（１００ｍｌ）中の乾燥４−
（４−クロロフェニル）−１−（イミダゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オン（４．０８ｇ、１７．６ミリモル
）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５．３７ｇ
、２８．２ミリモル）をディーン−スタークトラップを
通して、１．５時間還流させ、次いで水の分離を完全に
判別する。別に、トルエン（４０ｍｌ）中のＳ−ソルケ
タールトシレート（６．０６ｇ、２１．２ミリモル）の
溶液を、同様の共沸蒸留によって乾燥させ、冷却した後
に、ｎ−ブタノール（１．９５ｍｌ、２１．２ミリモル
）を加える。このブタノンの冷却溶液を、４オングスト
ロームの分子篩を充填したディーン−スタークヘッドを
頂上に有するコンデンサーを付けた新しい装置で再度、
還流させ、次いでＳ−ソルケタールトシレート／ブタノ
ール溶液を１時間にわたり、少しづつ加える。

【０１５５】この反応混合物を、さらに７時間、加熱還
流し、次いで減圧の下に蒸発させ、生成する油状残留物
を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解する。生成する溶
液を次いで、水性炭酸ナトリウムにより１回、水により
２回、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧
の下に蒸発させる。生成する粗生成物混合物（固形物８
．２５ｇ）を１０インチ×３インチＯ．Ｄ．シリカゲル
カラムでフラッシュクロマトグラフィにより処理する。 溶出は、酢酸エチル、塩化メチレンおよびヘキサンの３
：３：２混合物中の０．１％ＮＨ４ＯＨおよび５％メタ
ノールを用いて開始し、次いで同一溶剤混合物中の０．
２％ＮＨ４ＯＨおよび１０％メタノールの溶液まで徐々
に変えて行なう。初めに溶出された生成物を再結晶させ
、純粋な立体異性体、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２
−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）メチル−１，３−ジオキソラン（２９％）を得
る、融点：１２０〜１２２℃。極性の強い方の生成物は
、（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２−（２−（４−クロロ
フェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）
メチル−４−（Ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル
−１，３−ジオキソラン（３．６７ｇ、４７％）であっ
た、融点：１５４〜１５５℃。

【０１５６】Ｂ．同様の方法を用いるが、４−（４−ク
ロロフェニル）−１−（イミダゾール−１ーイル）ブタ
ン−２−オンの代りに、式（Ｂ）で示される別の化合物
を使用し、下記の式（Ｄｃ）および式（Ｄｄ）で示され
る化合物を製造する：（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２
−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４
Ｓ）−トランス−２−（２−（４−メトキシフェニル）
エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３，
ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（２
，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｓ
）−トランス−２−（２−（２，４−ジクロロフェニル
）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３
−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（
４−フルオロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール
−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）メチル−１，３−ジオキソラン；および（２Ｒ，
４Ｓ）−トランス−２−（２−（４−フルオロフェニル
）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３
−ジオキソラン。

【０１５７】Ｃ．同様の方法で、下記の式（Ｄｃ）およ
び式（Ｄｄ）で示される化合物を製造する：（２Ｓ，４
Ｓ）−シス−２−（２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル）−２−（５−メチルイミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１
，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２−
（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−（５−
メチルイミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラ
ン；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（２，４−ジク
ロロフェニル）エチル）−２−（５−エチルイミダゾー
ル−１ーイル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｓ
）−トランス−２−（２−（２，４−ジクロロフェニル
）エチル）−２−（５−エチルイミダゾール−１−イル
）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチ
ル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２
−（２−（３，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル）エチ
ル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（
ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオ
キソラン；

【０１５８】（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２−（２−（
３，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル）エチル）−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；
（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−エトキシフェ
ニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１
，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２−
（２−（４−エトキシフェニル）エチル）−２−（イミ
ダゾール−１ーイル）メチル−４−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ
，４Ｓ）−シス−２−（２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，
３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２−（
２−（３，５−ジメチルフェニル）エチル）−２−（イ
ミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２
Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−フェニルエチル）−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；

【０１５９】（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２−（２−フ
ェニルエチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１
，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（３
−（４−クロロフェニル）プロピル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４
Ｓ）−トランス−２−（３−（４−クロロフェニル）プ
ロピル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−
ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（３−（４
−メトキシフェニル）プロピル）−２−（イミダゾール
−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｓ）
−トランス−２−（３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジ
オキソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（３−（２，
４−ジクロロフェニル）プロピル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；

【０１６０】
（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２−（３−（２，４−ジク
ロロフェニル）プロピル）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−シス
−２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）−２
−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン
；（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２−（３−（４−フルオ
ロフェニル）プロピル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メ
チル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−
２−（３−（３，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル）プ
ロピル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−
ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２−（３−
（３，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル）プロピル）−
２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラ
ン；

【０１６１】（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（３−（４−
エトキシフェニル）プロピル）−２−（イミダゾール−
１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｓ）−
トランス−２−（３−（４−エトキシフェニル）プロピ
ル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（
ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオ
キソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（３−（３，５
−ジメチルフェニル）プロピル）−２−（イミダゾール
−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｓ）
−トランス−２−（３−（３，５−ジメチルフェニル）
プロピル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３
−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−フ
ェニルエチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１
，３−ジオキソラン；および（２Ｒ，４Ｓ）−トランス
−２−（２−フェニルエチル）−２−（イミダゾール−
１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）メチル−１，３−ジオキソラン。

【０１６２】Ｄ．同様の方法に従うが、Ｓ−ソルケター
ルトシレートの代りに、Ｒ−ソルケタールトシレートを
使用し、下記の式（Ｄｅ）および式（Ｄｆ）で示される
化合物を製造する：（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−
（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール
−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｒ）
−トランス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル
）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキ
ソラン；（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（４−メト
キシフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メ
チル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｒ）−トラン
ス−２−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２
−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン
；（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル
）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチ
ル−１，３−ジオキソラン；

【０１６３】（２Ｓ，４Ｒ
）−トランス−２−（２−（２，４−ジクロロフェニル
）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３
−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（
４−フルオロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール
−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）メチル−１，３−ジオキソラン；および（２Ｓ，
４Ｒ）−トランス−２−（２−（４−フルオロフェニル
）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３
−ジオキソラン。

【０１６４】Ｅ．同様の方法で、下記の式（Ｄｅ）およ
び式（Ｄｆ）で示される化合物を製造する：（２Ｒ，４
Ｒ）−シス−２−（２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル）−２−（５−メチルイミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１
，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−２−
（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−（５−
メチルイミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラ
ン；（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（２，４−ジク
ロロフェニル）エチル）−２−（５−エチルイミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｒ
）−トランス−２−（２−（２，４−ジクロロフェニル
）エチル）−２−（５−エチルイミダゾール−１−イル
）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチ
ル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２
−（２−（３，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル）エチ
ル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（
ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオ
キソラン；

【０１６５】（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−２−（２−（
３，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル）エチル）−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；
（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（４−エトキシフェ
ニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１
，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−２−
（２−（４−エトキシフェニル）エチル）−２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ
，４Ｒ）−シス−２−（２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，
３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−２−（
２−（３，５−ジメチルフェニル）エチル）−２−（イ
ミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；

【０１６６】（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−フェニ
ルエチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３
−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−２−（２
−フェニルエチル）−２−（イミダゾール−１ーイル）
メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル
−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−
（３−（４−クロロフェニル）プロピル）−２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ
，４Ｒ）−トランス−２−（３−（４−クロロフェニル
）プロピル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，
３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（３−
（４−メトキシフェニル）プロピル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；

【０１６７
】（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−２−（３−（４−メトキ
シフェニル）プロピル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メ
チル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｒ）−シス−
２−（３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−
２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラ
ン；（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−２−（３−（２，４−
ジクロロフェニル）プロピル）−２−（イミダゾール−
１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｒ）−
シス−２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソ
ラン；（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−２−（３−（４−フ
ルオロフェニル）プロピル）−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ
）メチル−１，３−ジオキソラン；

【０１６８】（２Ｒ
，４Ｒ）−シス−２−（３−（３，５−ジ−ｎ−プロポ
キシフェニル）プロピル）−２−（イミダゾール−１ー
イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｒ）−トラ
ンス−２−（３−（３，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニ
ル）プロピル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１
，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（３
−（４−エトキシフェニル）プロピル）−２−（イミダ
ゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ，
４Ｒ）−トランス−２−（３−（４−エトキシフェニル
）プロピル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，
３−ジオキソラン；

【０１６９】（２Ｒ，４Ｒ）−シス
−２−（３−（３，５−ジメチルフェニル）プロピル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソ
ラン；（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−２−（３−（３，５
−ジメチルフェニル）プロピル）−２−（イミダゾール
−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｒ）
−シス−２−（２−フェニルエチル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；および（２
Ｓ，４Ｒ）−トランス−２−（２−フェニルエチル）−
２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラ
ン。

【０１７０】製造例１３式（Ｄｃ）および式（Ｄｄ）で
示される化合物の別法による合成Ａ．Ｓ−ソルケタール
トシレート（７．０ｇ、２．４５ミリモル）、アセトン
（５ｍｌ）および１ＮＨＣｌ（水性、１５ｍｌ）の混合
物を、４０分間、加熱還流させる。この反応混合物を冷
却させ、次いで蒸発乾燥させる。残留物をＣＨ２Ｃｌ２
中に溶解し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで溶剤を蒸
発させる。この残留物を次いで減圧の下に乾燥し、２Ｓ
−ジオール６．０ｇを得る。

【０１７１】Ｂ．乾燥４−（４−クロロフェニル）−１
−（イミダゾール−１−イル）ブタン−２−オン（２．
０ｇ、８．０４ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン
酸１水和物（２．２９ｇ、１２．０６ミリモル）のトル
エン（１００ｍｌ）中の混合物を、ディーン−スターク
トラップを通して、１．５時間還流させ、その後で水の
分離を完全に見極める。この反応混合物を冷却させ、次
いでディーン−スタークトラップの代りに、４オングス
トローム分子篩を充填した新しいディーン−スタークト
ラップを頂上に有するコンデンサーを付け、次いでトル
エン（〜３０ｍｌ）中の２Ｓ−ジオール（上記で製造さ
れた化合物）（２．３８ｇ、９．６５ミリモル）のエマ
ルジョンを加える。

【０１７２】この反応混合物を４時間、加熱還流させ、
次いで減圧の下に蒸発させる。この残留物を酢酸エチル
と水性炭酸ナトリウムとに分配する。この有機層を水で
３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧の
下に蒸発させる。生成する油状残留物（３．７３ｇ）を
、１０インチ×５２ｍｍシリカゲルカラムにおけるフラ
ッシュクロマトグラフィにより分離する。溶出は酢酸エ
チル：ジクロロメタン：ヘキサンの３：３：２混合物中
の５．５％ＭｅＯＨ溶液（この溶液はＮＨ４ＯＨ２．０
％を含有する）で開始し、次いで同一溶剤系中の８．０
％ＭｅＯＨの溶液（この溶液はＮＨ４ＯＨ２．０％を含
有する）まで、徐々に変える。初めに溶出した生成物を
蒸発させ、純粋な立体異性体、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−
２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イ
ミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン（２５
．５％）を得る、融点：１２０〜１２２℃。極性の大き
い方の未反応ジオールが次いで溶出され、その後で（２
Ｒ，４Ｓ）−トランス−立体異性体が溶出される（１．
３１３ｇ、３４．２％）、融点：１５４〜１５５℃。

【０１７３】製造例１４式（Ｄｃ）で示される化合物に
対する式（Ｄｄ）で示される化合物の再平衡化キシレン
（沸点：１３７〜１４１°、８０ｍｌ）中のｐ−トルエ
ンスルホン酸１水和物（１．９０ｇ、１０ミリモル）の
溶液をディーン−スタークトラップを通して、４５分間
還流させ、その後に水の分離を完全に見極める。この溶
液を次いで、冷却させ、（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２
−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラン（２．３
９ｇ、５ミリモル）および乾燥ｎ−ヘプタノール（３．
５ｍｌ、２５ミリモル）を加える。生成する混合物を、
４オングストローム分子篩を充填した新しいディーン−
スタークトラップを用いる装置で、加熱還流させる。５
時間還流させた後に、この混合物を減圧の下に蒸発乾燥
させる。

【０１７４】この残留物を次いで、酢酸エチル（１００
ｍｌ）に溶解し、次いでこの溶液にトリエチルアミン（
３ｍｌ）を加える。この溶液を次いで、炭酸ナトリウム
水溶液で１回、水で２回、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、次いで蒸発乾燥させる。生成する粗生成物混合
物を次いで、上記製造例１２に記載の条件と同一条件の
下に、フラッシュクロマトグラフィによって分離する。 初めに溶出した生成物を再結晶させ、純粋なシス−エナ
ンチオマー、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−
クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
メチル−１，３−ジオキソラン０．７５ｇを得る（３１
％）。回収された極性の大きい方の生成物は、未変化の
トランス−エナンチオマーである、１．１１ｇ（４６％
）。

【０１７５】例１式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）において
、Ｘａがイオウである化合物Ａ．アセトン（２５０ｍｌ
）中の（±）−シス−２−〔２−（４−クロロフェニル
）エチル〕−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（メチルスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオ
キソラン（３１．０ｇ）、４−アミノチオフェノール（
１２．６ｇ）および無水炭酸カリウム（２３．１ｇ）の
混合物を、窒素雰囲気の下に、還流させながら、一夜に
わたり攪拌する。この反応混合物を次いで、蒸発乾燥さ
せ、生成する残留物を塩化メチレン（３００ｍｌ）で抽
出し、次いで濾過する。この固形フィルターケーキを次
いで、塩化メチレン（２００ｍｌ）により洗浄する。

【０１７６】塩化メチレン抽出液を次いで集め、濃縮し
、次いでシリカゲル上でクロマトグラフィにより処理し
、塩化メチレンにより、次いで塩化メチレン中の３０％
アセトンにより、溶出する。目に視えるチオール／ジス
ルフィドバンドの分離の後に、このカラムを、水２．２
％含有酢酸エチルによりさらに溶出し、純粋な生成物を
得る。この純粋な生成物を最小量の熱い酢酸エチル（〜
１２５ｍｌ）中に溶解し、この溶液を等量の熱いヘキサ
ンで稀釈し、次いで結晶種を接種し、（±）−シス−２
−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニ
ルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン３０．３ｇを得
る、融点：１２１．５°〜１２２．５℃。

【０１７７】Ｂ．同様の方法に従うが、（±）−シス−
２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イ
ミダゾール−１−イル）メチル−４−（メチルスルホニ
ルオキシ）メチル−１，３−ジオキソランの代りに、式
（Ｄａ）および式（Ｄｂ）で示される別種の化合物を使
用し、そしてまた４−アミノチオフェノールの代りに、
別種の相当する置換チオフェノール化合物を使用し、式
（Ｉａ）および式（Ｉｂ）において、Ｘａがイオウであ
る下記の化合物、またはその塩を製造する：

【０１７８
】（±）−シス−２−（２−（４−メトキシフェニル）
エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４
−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキ
ソラン２塩酸塩、融点：１９４〜１９８℃；（±）−シ
ス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（２−アミノ
フェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソランビス（硝
酸塩）；融点１２７〜１３８℃；（±）−シス−２−（
２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（４−アセトアミドフェ
ニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１２
８〜１２９℃；（±）−シス−２−（２−（４−クロロ
フェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）
メチル−４−（３−アミノフェニルチオ）メチル−１，
３−ジオキソラン、融点：９４．５〜９８℃；（±）−
シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２
−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ピロ
リジノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン１
．５シュウ酸塩、融点：１５２．５〜１５５．５℃；お
よび（±）−トランス−２−（２−（４−クロロフェニ
ル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジ
オキソラン、融点：１４６〜１４７℃。

【０１７９】Ｃ．同様の方法で、式（Ｉａ）および式（
Ｉｂ）において、Ｘａがイオウである、下記の化合物を
製造する：（±）−シス−２−（２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル
）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１
，３−ジオキソラン；（±）−シス−２−（２−（４−
クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−４−（４−アミノ−２，６−ジクロロフ
ェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン；（±）−
シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２
−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミ
ノ−２−メチルフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキ
ソラン；および（±）−シス−２−（２−（４−クロロ
フェニル）エチル）−２−（５−エチルイミダゾール−
１−イル）メチル−４−（４−アミノ−２−メチルフェ
ニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン。

【０１８０】例２（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｘ
ａが酸素である化合物Ａ．乾燥ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中
の４−アセトアミドフェノール（１．３６ｇ）および水
素化ナトリウム（鉱油中の５０％分散液４４０ｍｇ）の
混合物を窒素雰囲気の下に８５℃において、清明な溶液
が得られるまで攪拌する。（±）−シス−２−（２−（
４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−
１−イル）メチル−４−（メチルスルホニルオキシ）メ
チル−１，３−ジオキソラン（３．０ｇ）を次いで加え
、この混合物を８５℃で一夜にわたり攪拌する。生成す
る混合物を次いで、室温まで冷却し、ほとんど濁るまで
、水で稀釈し、結晶種を接種し、結晶化が完了するまで
攪拌し、次いで濾過する。生成する固形物を水で洗浄し
、空気乾燥させ、次いでメタノール−アセトンから２回
、再結晶させ、（±）−シス−２−（２−（４−クロロ
フェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）
メチル−４−（４−アセトアミドフェノキシ）メチル−
１，３−ジオキソラン２．０８ｇを得る、融点：１７９
〜１８０℃。

【０１８１】Ｂ．同様の方法に従うが、４−アセトアミ
ドフェノールの代りに、別種の相当する置換フェノール
化合物を使用し、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）において
、Ｘａが酸素である、下記の化合物またはその塩を製造
する：（±）−シス−２−（２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
−４−（４−アミノフェノキシ）メチル−１，３−ジオ
キソラン、融点：１４３〜１４７℃；（±）−シス−２
−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェノ
キシ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１１８〜
１１９℃；（±）−シス−２−（３−（４−クロロフェ
ニル）プロピル）−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−４−（４−（４−アセチルピペラジノ）フェノキ
シ）メチル−１，３−ジオキソラン２塩酸塩、融点：１
４４〜１４６℃；

【０１８２】（±）−シス−２−（２−（４−メトキシ
フェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）
メチル−４−（４−アセトアミドフェノキシ）メチル−
１，３−ジオキソラン、融点：１６３．５〜１６６℃；
（±）−シス−２−（２−（４−メトキシフェニル）エ
チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
（４−（４−アセチルピペラジノ）フェノキシ）メチル
−１，３−ジオキソラン、融点：１３７〜１４０℃；（
±）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル
）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（２
−アセトアミドフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソ
ラン　　塩酸塩、融点：８２．５〜８７．５℃；（±）
−トランス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル
）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（２
−アセトアミドフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソ
ラン、融点：１３８〜１３９℃；

【０１８３】（±）−
シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２
−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（２−ピロ
リジノフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン、融
点：１２０〜１２３℃；（±）−シス−２−（２−（４
−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−４−（２−ピペリジノフェノキシ）メ
チル−１，３−ジオキソラン、融点：１１３〜１１６℃
；（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エ
チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
（３−アセトアミドフェノキシ）メチル−１，３−ジオ
キソラン　　塩酸塩、融点：１９０〜１９３℃；（±）
−トランス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル
）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（３
−アセトアミドフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソ
ラン　　シュウ酸水素塩、融点：１２２〜１２４℃；

【０１８４】（±）−シス−２−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−４−（３−ピロリジノフェノキシ）メチル−１，
３−ジオキソラン、融点：８１．５〜８３℃；（±）−
シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２
−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（３−ピペ
リジノフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン、融
点：８２〜８７℃；（±）−シス−２−（２−（４−ク
ロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）メチル−１
，３−ジオキソラン　　硝酸塩、融点：１５９．５〜１
６１．５℃；（±）−トランス−２−（２−（４−クロ
ロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１ーイル
）メチル−４−（４−アセトアミドフェノキシ）メチル
−１，３−ジオキソラン、融点：１５１〜１５３℃；

【
０１８５】（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェ
ニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（４−プロピルアミノカルボニルアミノフェノ
キシ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１２６〜
１２８℃；（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェ
ニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（４−メチルアミノフェノキシ）メチル−１，
３−ジオキソラン、融点：１０７〜１０９℃；（±）−
シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２
−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ジメ
チルアミノフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン
、融点：１１５〜１１６℃；（±）−シス−２−（２−
（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール
−１−イル）メチル−４−（４−ジブチルアミノフェノ
キシ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：６０〜６
２℃；

【０１８６】（±）−シス−２−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−４−（４−ピロリジノフェノキシ）メチル−１，
３−ジオキソラン、融点：１１７〜１１８℃；（±）−
シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２
−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ピロ
リジノフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン　　
シュウ酸水素塩、融点：１５５〜１５９℃；（±）−シ
ス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ピペリ
ジノフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点
：１０６〜１０７℃；（±）−シス−２−（２−（４−
クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−４−（４−ピペリジノフェノキシ）メチ
ル−１，３−ジオキソラン　　２塩酸塩、融点：１２０
〜１２５℃（分解）（Ｅｔ２Ｏ・Ｈ２Ｏ）；

【０１８７
】（±）−トランス−２−（２−（４−クロロフェニル
）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（４−ピペリジノフェノキシ）メチル−１，３−ジ
オキソラン、融点：７７〜７８℃；（±）−シス−２−
（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダ
ゾール−１−イル）メチル−４−（４−ピペラジノフェ
ノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１３２
〜１３５℃；（±）−シス−２−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−４−（４−ピペラジノフェノキシ）メチル−１，
３−ジオキソラン　　３塩酸塩、融点：２４４〜２５５
℃；（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）
エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４
−（４−（４−ホルミルピペラジノ）フェノキシ）メチ
ル−１，３−ジオキソラン、融点：１２０〜１２３℃；

【０１８８】（±）−シス−２−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−４−（４−（４−アセチルピペラジノ）フェノキ
シ）メチル−１，３−ジオキサン、融点：１４４〜１４
５℃；（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル
）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（４−（４−プロピオニルカルボニルピペラジノ）
フェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン　　硝酸塩
、融点：１０８〜１１６℃；および（±）−シス−２−
（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダ
ゾール−１−イル）メチル−４−（４−ピロリジノフェ
ノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン　　１．５シュ
ウ酸塩、融点：１５９〜１６３℃。

【０１８９】Ｃ．同様の方法で、式（Ｉａ）および式（
Ｉｂ）においてＸが酸素である、下記の化合物を製造す
る：（±）−シス−２−（２−（２，４−ジメチルフェ
ニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（４−アミノフェノキシ）メチル−１，３−ジ
オキソラン；（±）−シス−２−（２−（４−メトキシ
フェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）
メチル−４−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェノキ
シ）メチル−１，３−ジオキソラン；（±）−シス−２
−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ−２−
フルオロフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；
および（±）−シス−２−（２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）エチル）−２−（５−ｎ−プロピルイミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ−２−
メチルフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン。

【０１９０】例３式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）およ
び（Ｉｆ）において、ＸがＳ（Ｏ）ｔであり、そしてｔ
が０である化合物Ａ．アセトン（４０ｍｌ）中の（２Ｓ
，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エ
チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジ
オキソラン（１．００ｇ、２．１ミリモル）、４−アミ
ノチオフェノール（０．５３ｇ、４．２ミリモル）およ
び炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ミリモル）の混合
物を、Ｎ２雰囲気の下に、４時間加熱還流させ、その後
で、減圧下における蒸発により濃縮する。この混合物を
酢酸エチルで稀釈し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、次いで減圧の下に蒸発乾燥させる。

【０１９１】生成する油状物を、７インチ×４５ｍｍ　
　Ｏ．Ｄシリカゲルカラムにおいて、溶出剤として、酢
酸エチル、塩化メチレンおよびヘキサンの３：３：２混
合物中の０．１％ＮＨ４ＯＨおよび６％メタノールの溶
液を使用するフラッシュクロマトグラフィによって精製
する。採取した生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから
再結晶させ、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−
クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル
−１，３−ジオキソラン　　０．７６ｇ（８４％）を得
る、融点：１２１〜１２１．５℃；〔α〕Ｄ＋１６．１
°（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３）。

【０１９２】Ｂ．同様の方法に従うが、（２Ｓ，４Ｓ）
−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−
２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）メチル−１，３−ジオキソラ
ンの代りに、式（Ｄｃ）および式（Ｄｄ）で示される、
別の化合物を使用し、そしてまた４−アミノチオフェノ
ールの代りに、相当する置換チオフェノールを使用し、
式（Ｉｃ）および式（Ｉｄ）で示される、下記の化合物
、またはその塩を製造する：

【０１９３】（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−
メトキシフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチ
ル−１，３−ジオキサン、融点：９４．９〜９５．５℃
、〔α〕Ｄ＋１５．２°（ｃ＝０．４，ＣＨＣｌ３）；
（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（２，４−ジクロロ
フェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）
メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１，
３−ジオキソラン、融点：１０５．５〜１０７．５℃、
〔α〕Ｄ＋１７．４°（ｃ＝０．４，ＣＨＣｌ３）；（
２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル
）エチル）−２−（５−メチルイミダゾール−１−イル
）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１
，３−ジオキソラン　　シュウ酸塩、融点：１５３．５
〜１５４．５℃、〔α〕Ｄ＋２７°（ｃ＝０．４，Ｍｅ
ＯＨ）；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−フル
オロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−
１，３−ジオキソラン　　ビス（シュウ酸水素）塩、融
点：１７４〜１７６℃、〔α〕Ｄ＋１３．０°（ｃ＝０
．４，ＭｅＯＨ）；（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２−（
２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルチ
オ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１６５．５
〜１６６．５℃、〔α〕Ｄ＋１３．６°（ｃ＝０．５，
ＣＨＣｌ３）；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−フェ
ニルエチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
−４−（アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキ
ソランビス（シュウ酸水素）塩、融点：１５８．５〜１
６０．５℃（分解）、〔α〕Ｄ＋１１．８°（ｃ＝０．
４，ＭｅＯＨ）；および（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（
２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（２−アミノフェニルチ
オ）メチル−１，３−ジオキソラン　　１．５シュウ酸
塩、融点：１０２〜１０５℃、〔α〕Ｄ＋１０．３°（
ｃ＝０．４６，ＭｅＯＨ）；

【０１９４】Ｃ．同様の方
法に従うが、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−
クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
メチル−１，３−ジオキソランの代りに、式（Ｄｅ）お
よび式（Ｄｆ）で示される、別の化合物を使用し、下記
の式（Ｉｅ）および式（Ｉｆ）で示される化合物、また
はその塩を製造する：

【０１９５】（２Ｒ，４Ｒ）−シ
ス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ
フェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：
１２０〜１２１℃、〔α〕Ｄ−２７．９°（ｃ＝０．４
，ＭｅＯＨ）；（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（４
−メトキシフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−
１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メ
チル−１，３−ジオキソラン、融点：９４〜９５．６℃
、〔α〕Ｄ−１６．１°（ｃ＝０．４，ＣＨＣｌ３）；
（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（２，４−ジクロロ
フェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）
メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１，
３−ジオキソラン、融点：１０９．５〜１１０．５℃、
〔α〕Ｄ−１６．８°（ｃ＝０．４，ＣＨＣｌ３）；（
２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジ
オキソラン　　ビス（シュウ酸水素）塩、融点：１７５
〜１７６．５℃、〔α〕Ｄ−１０．４°（ｃ＝０．４，
ＭｅＯＨ）；

【０１９６】（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−
（２−フェニルエチル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−
１，３−ジオキソラン　　ビス（シュウ酸水素）塩、融
点：１６５〜１６７℃（泡状物）；（２Ｓ，４Ｒ）−ト
ランス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−
２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ア
ミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン、融
点：１６４〜１６７℃、〔α〕Ｄ−１８．７°（ｃ＝０
．７，ＣＨＣｌ３）；および（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２
−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（５−
メチルイミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ア
ミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン　　
シュウ酸塩、融点：１５５〜１５７℃、〔α〕Ｄ−２７
．９°（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）；

【０１９７】Ｄ．同様の方法に従い、下記の式（Ｉｃ）
、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）で示される化合物
を製造する：（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（２，
４−ジクロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール
−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）
メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−シス
−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（
イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ−
２，６−ジクロロフェニルチオ）メチル−１，３−ジオ
キソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−ク
ロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（４−アミノ−２−メチルフェニルチ
オ）メチル−１，３−ジオキソラン；

【０１９８】（２
Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）
エチル）−２−（５−エチルイミダゾール−１−イル）
メチル−４−（４−アミノ−２−メチルフェニルチオ）
メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｒ）−シス
−２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−
２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ア
ミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン；（
２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル
）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルチオ）メ
チル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｒ）−シス−
２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イ
ミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ−２
−メチルフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン
；

【０１９９】（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（４−
クロロフェニル）エチル）−２−（５−エチルイミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ−２−メチ
ルフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２
Ｓ，４Ｒ）−トランス−２−（２−（２，４−ジクロロ
フェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）
メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１，
３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−２−（
２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ−２，６−
ジクロロフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン
；（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−２−（２−（４−クロロ
フェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）
メチル−４−（４−アミノ−２−メチルフェニルチオ）
メチル−１，３−ジオキソラン；

【０２００】（２Ｓ，４Ｒ）−トランス−２−（２−（
４−クロロフェニル）エチル）−２−（５−エチルイミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ−２−
メチルフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン；
（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２−（２−（２，４−ジク
ロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−
１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２
−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ−２，
６−ジクロロフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソ
ラン；（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２−（２−（４−ク
ロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（４−アミノ−２−メチルフェニルチ
オ）メチル−１，３−ジオキソラン；および（２Ｒ，４
Ｓ）−トランス−２−（２−（４−クロロフェニル）エ
チル）−２−（５−エチルイミダゾール−１−イル）メ
チル−４−（４−アミノ−２−メチルフェニルチオ）メ
チル−１，３−ジオキソラン。

【０２０１】例４式（ＩＣ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）およ
び（Ｉｆ）において、Ｘが酸素である化合物Ａ．例２に
上記した方法と同様の方法に従うが、４−アセトアミド
フェノールの代りに、他の相当する置換フェノール化合
物を使用し、式（ＩＣ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（
Ｉｆ）で示される下記の化合物、またはその塩を製造す
る：（２Ｓ，４Ｒ）−シス−２−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−４−（４−アミノフェノキシ）メチル−１，３−
ジオキソラン、融点：１２８〜１２８．５℃、〔α〕Ｄ
＋２．８°（ｃ＝０．４，ＣＨＣｌ３）；（２Ｓ，４Ｒ
）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−
アセトアミドフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラ
ン、融点：１４８〜１４９．５℃、〔α〕Ｄ＋５．２°
（ｃ＝０．４，ＣＨＣｌ３）；

【０２０２】（２Ｒ，４
Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル
）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４
−アセトアミドフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソ
ラン、融点：１４９〜１５１℃、〔α〕Ｄ−９．４°（
ｃ＝０．４，ＣＨＣｌ３）；および（２Ｒ，４Ｓ）−シ
ス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ
フェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１
２７〜１２８．５℃、〔α〕Ｄ−５．１°（ｃ＝０．４
，ＣＨＣｌ３）。

【０２０３】Ｂ．同様の方法で、式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）
、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）において、Ｘが酸素である、
下記の化合物を製造する：（２Ｓ，４Ｒ）−シス−２−
（２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル）−２−（
イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフ
ェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４
Ｒ）−シス−２−（２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（
４−アミノ−２，６−ジメチルフェノキシ）メチル−１
，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｒ）−シス−２−（２
−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−（４−アミノ−２−フルオ
ロフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；

【０２０４】（２Ｓ，４Ｒ）−シス−２−（２−（４−
トリフルオロメチルフェニル）エチル）−２−（５−ｎ
−プロピルイミダゾール−１−イル）メチル−４−（４
−アミノ−２−メチルフェノキシ）メチル−１，３−ジ
オキソラン；（２Ｒ，４Ｓ）−シス−２−（２−（２，
４−ジメチルフェニル）エチル）−２−（イミダゾール
−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェノキシ）メ
チル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｓ）−シス−
２−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−（
イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ−
２，６−ジメチルフェノキシ）メチル−１，３−ジオキ
ソラン；（２Ｒ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロ
ロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル
）メチル−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ
）メチル−１，３−ジオキソラン；

【０２０５】（２Ｒ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−
トリフルオロメチルフェニル）エチル）−２−（５−ｎ
−プロピルイミダゾール−１−イル）メチル−４−（４
−アミノ−２−メチルフェノキシ）メチル−１，３−ジ
オキソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−トランス−２−（２−（
２，４−ジメチルフェニル）エチル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェノキシ
）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−ト
ランス−２−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−
アミノ−２，６−ジメチルフェノキシ）メチル−１，３
−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−トランス−２−（２
−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−（４−アミノ−２−フルオ
ロフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ
，４Ｓ）−トランス−２−（２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）エチル）−２−（５−ｎ−プロピルイミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ−２−
メチルフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；

【０２０６】（２Ｒ，４Ｒ）−トランス−２−（２−（
２，４−ジメチルフェニル）エチル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェノキシ
）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｒ）−ト
ランス−２−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−
アミノ−２，６−ジメチルフェノキシ）メチル−１，３
−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｒ）−トランス−２−（２
−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−（４−アミノ−２−フルオ
ロフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン；および
（２Ｒ，４Ｒ）−トランス−２−（２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）エチル）−２−（５−ｎ−プロピ
ルイミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ
−２−メチルフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラ
ン。

【０２０７】例５式（Ｉ）において、Ｒ３がＮ（Ｒ５）
Ｒ６であり、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、そ
してＲ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙが酸素であり、そ
してＲ７が低級アルキルである化合物Ａ．（２Ｓ，４Ｓ
）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−
アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン（
３００ｍｇ）と無水酢酸（５ｍｌ）との混合物を、窒素
雰囲気の下に室温で２．５時間、攪拌する。この混合物
を次いで、エーテルで稀釈し、生成物（３０９ｍｇ）を
濾別し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、（２Ｓ
，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エ
チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
（４−アセトアミドフェニルチオ）メチル−１，３−ジ
オキソランを白色ペレット状物として得る、融点：１４
７〜１４８℃、〔α〕Ｄ＋６．７°（ｃ＝０．２，ＣＨ
Ｃｌ３）。

【０２０８】Ｂ．同様の方法に従うが、（２Ｓ，４Ｓ）
−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−
２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ア
ミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソランの代
りに、式（Ｉ）で示される相当する置換化合物を使用し
、下記の化合物を製造する：（±）−シス−２−（２−
（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール
−１−イル）メチル−４−（４−（Ｎ−メチルアセトア
ミド）フェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン、融
点：１３５〜１３７℃；（±）−シス−２−（２−（４
−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−４−（２−アセトアミドフェニルチオ
）メチル−１，３−ジオキソラン　　シュウ酸水素塩、
融点：１１８〜１２１℃；

【０２０９】（±）−シス−２−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−４−（３−アセトアミドフェニルチオ）メチル−
１，３−ジオキソラン、融点：１２２〜１２５℃；（±
）−トランス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチ
ル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（
４−アセトアミドフェニルチオ）メチル−１，３−ジオ
キソラン、融点：１４６〜１４７℃；（２Ｓ，４Ｓ）−
シス−２−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−
２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ア
セトアミドフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラ
ン、融点：１１８〜１２０℃、〔α〕Ｄ＋７．２°（ｃ
＝０．４，ＣＨＣｌ３）；

【０２１０】（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（４−
メトキシフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−４−（４−アセトアミドフェニルチオ
）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１１７〜１１
８℃、〔α〕Ｄ−１６．８°（ｃ＝０．４，ＣＨＣｌ３
）；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（２，４−ジク
ロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（４−アセトアミドフェニルチオ）メ
チル−１，３−ジオキソラン、融点：１５０．５〜１５
１℃；（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（２，４−ジ
クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−４−（４−アセトアミドフェニルチオ）
メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１５２．５〜１
５３℃；

【０２１１】（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（４−
クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−４−（４−アセトアミドフェニルチオ）
メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１４６〜１４７
℃、〔α〕Ｄ−１３．８°（ｃ＝０．４，ＣＨＣｌ３）
；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−フェニルエチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−
アセトアミドフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソ
ラン、融点：１３５．５〜１３７．５℃、〔α〕Ｄ＋１
４．９°（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）；（２Ｒ，４Ｒ）−
シス−２−（２−フェニルエチル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−（４−アセトアミドフェニ
ルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１３０
〜１３１℃、〔α〕Ｄ−１３．４°（ｃ＝４，ＭｅＯＨ
）；

【０２１２】（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−
クロロフェニル）エチル）−２−（５−メチルイミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（４−アセトアミドフェ
ニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン　　シュウ酸
水素塩、融点：１２１．５〜１２５．５℃、〔α〕Ｄ＋
２６．９°（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）；および（２Ｒ，
４Ｒ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチ
ル）−２−（５−メチルイミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（４−アセトアミドフェニルチオ）メチル−１
，３−ジオキソラン　　シュウ酸水素塩、融点：１２１
〜１２５℃、〔α〕Ｄ−２８．９°（ｃ＝０．４，Ｍｅ
ＯＨ）。

【０２１３】Ｃ．同様の方法に従うが、（２Ｓ，４Ｓ）
−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−
２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ア
ミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソランの代
りに、（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル
）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（４−アミノフェノキシ）メチル−１，３−ジオキ
ソランを使用し、そしてまた無水酢酸の代りに、ギ酸−
酢酸混合無水物を使用し、下記の化合物を製造する：

【
０２１４】（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェ
ニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（４−ホルムアミドフェノキシ）メチル−１，
３−ジオキソラン、融点：１５７〜１５８℃；（２Ｓ，
４Ｓ）−（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェニ
ル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
−４−（４−ホルムアミドフェニルチオ）メチル−１，
３−ジオキソラン、融点：１０８〜１１２℃、〔α〕Ｄ
＋１９°（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）；および（２Ｒ，４
Ｒ）−（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル
）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（４−ホルムアミドフェニルチオ）メチル−１，３
−ジオキソラン、融点：１１０〜１１２℃、〔α〕Ｄ−
２５．４°（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）。

【０２１５】例６式（Ｉ）において、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ５
）Ｒ６であり、Ｒ５が水素または低級アルキルであり、
そしてＲ６が低級アルキルスルホニルまたは−Ｃ（Ｙ）
Ｒ７であり、Ｙは酸素であり、そしてＲ７は低級アルコ
キシであるか、あるいはＲ５とＲ６とはＮと一緒になっ
て、ピペラジノを形成しており、このピペラジノは、そ
の４位置が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０によって置換されており、
ここでＲ１０は低級アルコキシである、化合物

【０２１
６】Ａ．無水ピリジン（１０ｍｌ）中の（±）−シス−
２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イ
ミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェ
ニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン（８００ｍｇ
）の溶液を、攪拌しながら−４０℃まで冷却し、次いで
メチルクロロホーメート（０．５ｍｌ）により処理する
。この温度を３０分間維持し、この反応混合物を次いで
一夜にわたって、室温まで温める。ピリジンを減圧蒸発
させ、残留物を次いで、水（３０ｍｌ）およびエーテル
（２０ｍｌ）とともに攪拌する。生成する多量の白色沈
殿物を濾別し、エーテル、水により洗浄し、次いで空気
乾燥させる。酢酸エチル／エーテルから再結晶させ、（
±）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル
）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４
−メトキシカルボニルアミノフェニルチオ）メチル−１
，３−ジオキソラン（７１０ｍｇ）を、オフホワイト色
の固形物として得る、融点：１２７〜１２８℃。

【０２１７】Ｂ．同様の方法に従うが、（±）−シス−
２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イ
ミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェ
ニルチオ）メチル−１，３−ジオキソランの代りに、相
当して置換されている式（Ｉ）で示される化合物を使用
し、下記の化合物を製造する：（±）−シス−２−（２
−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（４−（４−メトキ
シカルボニルピペラジノ）フェノキシ）メチル−１，３
−ジオキソラン、融点：１２２〜１２４℃；（±）−シ
ス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−エトキ
シカルボニルアミノフェノキシ）メチル−１，３−ジオ
キソラン、融点：１２４〜１２５℃；

【０２１８】（±）−シス−２−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−４−（４−エトキシカルボニルアミノフェノキシ
）メチル−１，３−ジオキソラン　　シュウ酸水素塩、
融点：１２２〜１２４℃；（２Ｓ，４Ｓ）−（±）−シ
ス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−メトキ
シカルボニルアミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジ
オキソラン、融点：１２２〜１２２．５℃、〔α〕Ｄ＋
１６．１゜（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）；（２Ｒ，４Ｒ）
−（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エ
チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
（４−メトキシカルボニルアミノフェニルチオ）メチル
−１，３−ジオキソラン、融点：１２１〜１２２℃、〔
α〕Ｄ−２０．８°（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）；

【０２
１９】（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル
）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（４−エトキシカルボニルアミノフェニルチオ）メ
チル−１，３−ジオキソラン　　シュウ酸水素塩、融点
：１３５〜１３７℃；（２Ｓ，４Ｓ）−（±）−シス−
２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イ
ミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−エトキシカ
ルボニルアミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキ
ソラン、融点：１３３〜１３４．５℃、〔α〕Ｄ＋１３
．５°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）；および（２Ｒ，４Ｒ
）−（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）
エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４
−（４−エトキシカルボニルアミノフェニルチオ）メチ
ル−１，３−ジオキソラン、融点：１３２〜１３３℃、
〔α〕Ｄ−１１．６°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。

【０２２０】Ｃ．同様の方法に従うが、メチルクロロホ
ーメートの代りに、メシルクロライドを使用し、下記の
化合物を製造する：（±）−シス−２−（２−（４−ク
ロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（４−メチルスルホニルアミノフェニ
ルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１７５
〜１７６℃；（２Ｓ，４Ｓ）−（±）−シス−２−（２
−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−（４−メチルスルホニルア
ミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン、融
点：１８５．５〜１８７．５℃、〔α〕Ｄ＋１２．３°
（ｃ＝０．４，２：１　　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；
および（２Ｒ，４Ｒ）−（±）−シス−２−（２−（４
−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−４−（４−メチルスルホニルアミノフ
ェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１
８２〜１８５℃、〔α〕Ｄ−１３．０°（ｃ＝０．３５
，２：１　　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。

【０２２１】例７式（Ｉ）において、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ５
）Ｒ６であり、Ｒ５が水素または低級アルキルであり、
そしてＲ６が−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは酸素であり、
そしてＲ７は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、ここでＲ８およ
びＲ９は水素であり、あるいはＲ５とＲ６とはＮと一緒
になってピペラジノを形成しており、このピペラジノは
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０により４位が置換されており、ここ
でＲ１０はアミノである、化合物

【０２２２】Ａ．水（
２０ｍｌ）中の（±）−シス−２−（２−（４−クロロ
フェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）
メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１，
３−ジオキソラン（８００ｍｇ）および１Ｎ　　ＨＣｌ
（２ｍｌ）の混合物を、シアン酸カリウム（１７０ｍｇ
）で処理し、そして室温で一夜にわたり攪拌する。生成
する混合物を次いで、炭酸カリウム水溶液により塩基性
にし、次いで酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出す
る。この抽出液を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸
発させ、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィにより
処理し、酢酸エチル中の２．２％水により溶出する。純
粋な生成物を酢酸エチルから結晶化し、次いで同一溶剤
から再結晶させ、（±）−シス−２−（２−（４−クロ
ロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル
）メチル−４−（４−アミノカルボニルアミノフェニル
チオ）メチル−１，３−ジオキソラン（４００ｍｇ）を
得る、融点：１２０〜１２１℃。

【０２２３】Ｂ．同様の方法に従うが、（±）−シス−
２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イ
ミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェ
ニルチオ）メチル−１，３−ジオキソランの代りに、他
の相当する、式（Ｉ）で示される置換化合物を使用し、
下記の化合物を製造する：（±）−シス−２−（２−（
４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−
１−イル）メチル−４−（４−アミノカルボニルアミノ
フェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１
８３〜１８４℃；および（±）−シス−２−（２−（４
−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−４−（４−（４−アミノカルボニル）
ピペラジノ）フェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラ
ン、融点：１９３〜１９５℃。

【０２２４】例８式（Ｉ）において、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ５
）Ｒ６であり、ここでＲ５が水素または低級アルキルで
あり、そしてＲ６が−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは酸素ま
たは硫黄であり、そしてＲ７は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり
、ここでＲ８は水素であり、そしてＲ９は低級アルキル
または低級アルコキシカルボニルである化合物

【０２２
５】Ａ．無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の（±
）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−
アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン（
８００ｍｇ）およびエチルイソチオシアネート（１ｍｌ
）の混合物を、２日間、おだやかに加熱還流させる。溶
媒を蒸発させ、得られた油状物を酢酸エチル／ヘキサン
の添加により結晶化させる。濾取し、酢酸エチルから再
結晶させ、（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェ
ニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（４−（エチルアミノ（チオカルボニル）アミ
ノ）フェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン（８
２０ｍｇ）を得る、融点：１２６〜１２７．５℃。

【０２２６】Ｂ．同様の方法に従うが、（±）−シス−
２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イ
ミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェ
ニルチオ）メチル−１，３−ジオキソランの代りに、相
当する、式（Ｉ）で示される置換化合物を使用し、下記
の化合物を製造する：

【０２２７】（±）−シス−２−（２−（２−（４−ク
ロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（４−（エチルアミノ（チオカルボニ
ル）アミノ）フェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラ
ン、融点：１１８〜１２０℃；（２Ｓ，４Ｓ）−（±）
−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−
２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−（
エチルアミノ（チオカルボニル）アミノ）フェニルチオ
）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１０４〜１０
７℃、〔α〕Ｄ＋１４．８°（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）
；および（２Ｒ，４Ｒ）−（±）−シス−２−（２−（
４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−
１−イル）メチル−４−（４−（エチルアミノ（チオカ
ルボニル）アミノ）フェニルチオ）メチル−１，３−ジ
オキソラン、融点：１０２〜１０６℃、〔α〕Ｄ−１５
．０゜（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）。

【０２２８】Ｃ．同様の方法に従うが、エチルイソチオ
シアネートの代りに、相当するイソチオシアネートまた
はイソシアネートを使用し、下記の化合物を製造する：
（±）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチ
ル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（
４−（メチルアミノ（カルボニル）アミノ）フェニルチ
オ）メチル−１，３−ジオキソラン、融点：１４０〜１
４１℃；および（±）−シス−２−（２−（４−クロロ
フェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）
メチル−４−（４−エトキシカルボニルアミノ（チオカ
ルボニル）アミノフェノキシ）メチル−１，３−ジオキ
ソラン、融点：１８５〜１８６℃。

【０２２９】例９Ａ．水（１５ｍｌ）中の水酸化ナトリ
ウム（１．５ｇ）を、（±）−シス−２−（２−（４−
クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−４−（４−エトキシカルボニルアミノ（
チオカルボニル）アミノフェノキシ）メチル−１，３−
ジオキソラン（５５０ｍｇ）のメタノール（１００ｍｌ
）中の懸濁液に加え、生成する溶液を、７５℃で１時間
、加熱する。メタノールの大部分を次いで、減圧の下に
蒸発させ、生成物を水の添加により結晶化させる。メタ
ノール／塩化メチレン／エーテルから再結晶させ、（±
）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−
アミノ（チオカルボニル）アミノフェノキシ）メチル−
１，３−ジオキソラン（３５０ｍｇ）を得る、二重融点
：１６３〜１６５℃、１７１〜１７２℃。

【０２３０】例１０式（Ｉ）において、ＸがＳ（Ｏ）ｔ
であり、そしてｔが１である化合物Ａ．ジクロロメタン
（５０ｍｌ）中のｍ−クロロ過安息香酸（８０〜８５％
）（１．４２ｇ）の溶液を、攪拌しながら、ジクロロメ
タン（５０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２
−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ
）メチル−１，３−ジオキソラン（３．００ｇ）の０℃
の溶液に、３０分間にわたって滴下して加える。さらに
３０分後に、飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）を加
え、この混合物を攪拌し、次いで分離させる。この水性
層をジクロロメタン（５０ｍｌ）により抽出し、抽出液
を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発乾燥さ
せる。

【０２３１】生成する固形物を少量のジクロロメタン／
メタノール中に溶解し、フラシュクロマトグラフィ（カ
ラムサイズ　　３インチ×１０インチ）により精製し、
ジクロロメタン中の１〜８％メタノールにより溶出する
。 若干の出発物質および小量の副生成物が溶出された後に
、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフェ
ニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−（４−アミノフェニルスルフィニル）メチル−
１，３−ジオキソラン（０．８５ｇ）が得られる、融点
：１８６〜１８７．８℃、〔α〕Ｄ＋１５２．６°（ｃ
＝０．４，ＭｅＯＨ）。その後、極性の高い方のジアス
テレオマー（０．８９ｇ）が得られる、融点：１６９．
５〜１７１．０℃、〔α〕Ｄ＋４．７°（ｃ＝０．４，
ＭｅＯＨ）。

【０２３２】Ｂ．同様の方法に従うが、（２Ｓ，４Ｓ）
−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−
２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ア
ミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソランの代
りに、他の式（Ｉ）において、Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｔであり
、そしてｔが１である化合物を使用し、下記の化合物を
製造する：（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（２−（
４−メトキシフェニル）エチル）−２−（イミダゾール
−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルスルフ
ィニル）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｓ
）−シス−２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）エ
チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
（４−アミノフェニルスルフィニル）メチル−１，３−
ジオキソラン；

【０２３３】（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−
クロロフェニル）エチル）−２−（５−メチルイミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルス
ルフィニル）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ，
４Ｓ）−シス−２−（２−（４−フルオロフェニル）エ
チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
（４−アミノフェニルスルフィニル）メチル−１，３−
ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２−（２−
（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール
−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルスルフ
ィニル）メチル−１，３−ジオキソラン；

【０２３４】
（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−フェニルエチル）−
２−（５−メチルイミダゾール−１−イル）メチル−４
−（アミノフェニルスルフィニル）メチル−１，３−ジ
オキソラン；（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（４−
クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−４−（４−アミノフェニルスルフィニル
）メチル−１，３−ジオキソラン；および（２Ｒ，４Ｒ
）−シス−２−（２−（４−メトキシフェニル）エチル
）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４
−アミノフェニルスルフィニル）メチル−１，３−ジオ
キソラン。

【０２３５】例１１式（Ｉ）において、ＸがＳ（Ｏ）ｔ
であり、そしてｔが２である化合物Ａ．ジクロロメタン
中の（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１，３
−ジオキソラン（１．００ｇ）の攪拌溶液に、０℃にお
いて、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のｍ−クロロ過安
息香酸（０．９４ｇ）の溶液を３０分間にわたって滴下
して加える。さらに３０分後に、追加のｍ−クロロ過安
息香酸（０．２５ｇ）を加える。さらに３０分間攪拌し
た後に、この反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液で処
理し、攪拌し、次いで層を分離させる

【０２３６】この水性相を酢酸エチルで抽出し、有機フ
ラクションを集め、濃縮し、次いでフラッシュクロマト
グラフィカラム（シリカゲル、２．５インチ×１２イン
チ）に通す。ジクロロメタン中の１〜５％メタノールに
より溶出し、純粋な生成物、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２
−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニ
ルスルホニル）メチル−１，３−ジオキソランを得る。 この生成物をメタノール中に溶解し、エーテルを加え、
次いでエーテル性シュウ酸（無水）を沈殿が完了するま
で加え、水素シュウ酸塩に変換する。この固形物を濾取
し、メタノール−酢酸エチルから再結晶させ、モノ（シ
ュウ酸水素）塩（０．９ｇ）を得る、融点：１８１〜１
８２℃。

【０２３７】Ｂ．同様の方法に従うが、（２Ｓ，４Ｓ）
−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−
２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ア
ミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソランの代
りに、他の式（Ｉ）において、ＸがＳ（Ｏ）ｔであり、
そしてｔが２である化合物を使用し、下記の化合物を製
造する：

【０２３８】（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−
メトキシフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルスルホニル
）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｓ）−シ
ス−２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−
アミノフェニルスルホニル）メチル−１，３−ジオキソ
ラン；（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロ
フェニル）エチル）−２−（５−メチルイミダゾール−
１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルスルホニ
ル）メチル−１，３−ジオキソラン；

【０２３９】（２
Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−フルオロフェニル
）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−
４−（４−アミノフェニルスルホニル）メチル−１，３
−ジオキソラン；（２Ｒ，４Ｓ）−トランス−２−（２
−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルスル
ホニル）メチル−１，３−ジオキソラン；（２Ｓ，４Ｓ
）−シス−２−（２−フェニルエチル）−２−（５−メ
チルイミダゾール−１−イル）メチル−４−（アミノフ
ェニルスルホニル）メチル−１，３−ジオキソラン；

【０２４０】（２Ｒ，４Ｒ）−シス−２−（２−（４−
クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−４−（４−アミノフェニルスルホニル）
メチル−１，３−ジオキソラン；および（２Ｒ，４Ｒ）
−シス−２−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−
アミノフェニルスルホニル）メチル−１，３−ジオキソ
ラン。

【０２４１】例１２式（Ｉ）で示される化合物の塩類Ａ
．イソプロパノール（２５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−
シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２
−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミ
ノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン（７０
０ｍｇ）を攪拌しながら温め、溶解させる。イソプロパ
ノール中に溶解した濃硫酸の溶液を、もはやそれ以上の
沈殿が生じなくなるまで、滴下して加える。ここで、こ
のフラスコを氷浴中に入れ、次いで酢酸エチル（全量が
５０ｍｌになる量）を加える。

【０２４２】この冷却した混合物を濾過し、生成する白
色固形物を酢酸エチルにより洗浄し、次いで空気乾燥さ
せる。水（２５ｍｌ）から再結晶させ、この混合物を氷
浴中で冷却し、濾過し、固形物を氷水により洗浄し、次
いで乾燥させ、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４
−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチ
ル−１，３−ジオキソランのモノ（硫酸水素塩）を細か
い白色の微結晶として得る（７３３ｍｇ）、融点：１９
８〜２００℃。

【０２４３】Ｂ．マレイン酸（１１６ｍｇ）を酢酸エチ
ル（７ｍｌ）中に温めながら溶解する。この溶液を次い
で、酢酸エチル（７ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−シス−
２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イ
ミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェ
ニルチオ）メチル−１，３−ジオキサンの溶液（この溶
液はまた、温めることによって調製される）に加える。 生成する溶液を非常に短時間、加温すると、若干の僅か
な混濁物が分散する。この溶液に結晶種を接種し、こす
りまぜた後に、この溶液を冷却し、固形物を濾取し、次
いで酢酸エチルにより洗浄し、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−
２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イ
ミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェ
ニルチオ）メチル−１，３−ジオキソランのモノ（マレ
イン酸水素）塩を硫黄黄色の粉末として得る（３７０ｍ
ｇ）、融点：１０１〜１０３℃。

【０２４４】Ｃ．酢酸エチル（７ｍｌ）中のマレイン酸
（２３３ｍｇ）の温かい溶液を、上記のとおりに、酢酸
エチル（７ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２
−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ
）メチル−１，３−ジオキソラン（４３０ｍｇ）の温か
い溶液に加える。生成するミルク状物を、短時間加熱し
ながら、アセトン数滴の添加によって、清明にする。 結晶種を接種し、次いでこすりまぜ、次いで冷却および
濾過を行ない、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４
−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチ
ル−１，３−ジオキソランのビス（マレイン酸水素塩）
を、黄色固形物として得る（５２３ｍｇ）、融点：９０
〜９２℃。母液をゆっくり蒸発させると、同一組成の雪
白色針状物（５０ｍｇ）が得られる、融点：１１２〜１
１４℃（７０℃から分解）。

【０２４５】Ｄ．酢酸エチル（１８ｍｌ）中の（２Ｓ，
４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチ
ル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（
４−アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキサン
（４３０ｍｇ）の溶液に、そのメシレート塩を接種し、
酢酸エチル（２ｍｌ）中のメタンスルホン酸（＞９８％
、９３ｍｇ）を攪拌しながら滴下して処理し、次いで沈
殿が結晶化するまで攪拌する。この生成物をＮ２雰囲気
の下に濾取し、酢酸エチルにより洗浄し、次いでメタノ
ール−酢酸エチルから再結晶させ、（２Ｓ，４Ｓ）−シ
ス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ
フェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソランのメタン
スルホン酸塩（３１５ｍｇ）を得る、融点：１５２〜１
５４℃。

【０２４６】Ｅ．ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル
）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４
−アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン
（３．２２５ｇ）の懸濁液を、攪拌しながら、８６．２
％Ｈ３ＰＯ４（１．７１ｇ、２当量）の滴下により処理
する。生成する溶液を減圧の下に蒸発させる。この残留
物を次いで温かい水（１５ｍｌ）中に溶解し、濾過し、
濾液を次いで、濁が生じはじめるまで、イソプロパノー
ルを滴下することによって処理する。結晶種を接種し、
こすり混ぜると、若干の結晶が得られる。次いで、イソ
プロパノールをこすり混ぜながら滴下して加え（最終容
量７５ｍｌ）、結晶化を誘発させ、完了させる。追加の
２５ｍｌのイソプロパノールを次いで加え、この混合物
を氷中に冷却し、Ｎ２雰囲気の下に濾過し、この固形物
を氷冷イソプロパノールにより洗浄し、次いで減圧で乾
燥させ、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロ
ロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル
）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１
，３−ジオキソランのリン酸塩４．２７ｇを明白色の粉
末として得る、融点：１９８〜２００℃（部分的融解：
１１２〜１３０℃、１３０〜１９０℃）。

【０２４７】Ｆ．メタノール５０ｍ１中の（２Ｓ，４Ｓ
）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−
アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン（
４．００ｇ）の懸濁液を、エーテル中の１Ｎ　　ＨＣｌ
（気体）２５ｍｌ（Ａｒｄｒｉｃｈ）（＞２当量）によ
り処理する。生成する溶液を次いで、減圧の下に蒸発乾
燥させ、次いでアセトニトリル（１００ｍｌ）および水
２〜３ｍｌにより処理し、白色針状物の塊を得る。 これを濾取し（Ｎ２雰囲気の下に）、含水アセトニトリ
ルにより、次いでアセトニトリルにより洗浄し、次いで
減圧の下に乾燥させ、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２
−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ
）メチル−１，３−ジオキソランの２塩酸塩３．８９ｇ
を得る、融点：１３０〜１３８℃（泡状物、１１２〜１
３０℃で部分的に融解）。この塩を、１〜２％水含有酢
酸エチル／イソプロピルアルコールから結晶化させ、融
点〜１２６℃（分解）を有する生成物を得る。

【０２４８】例１３式（Ｉ）で示される化合物の塩の、
遊離塩基への変換水（１０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−
シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２
−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミ
ノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソランの２塩
酸塩（１．０ｇ）の溶液を、過剰量のＫ２ＣＯ３水溶液
により処理し、この混合物を塩化メチレン（２×２０ｍ
ｌ）により抽出する。抽出液を集め、洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発乾燥させる。酢酸エチル／
ヘキサンから再結晶させると、遊離塩基、（２Ｓ，４Ｓ
）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）
−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−
アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキサンが得
られる、融点：１２１〜１２１．５℃。

【０２４９】例１４この例は、式（Ｉ）で示される化合
物またはその医薬上で許容される塩、たとえば（２Ｓ，
４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチ
ル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（
４−アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキサン
を含有する、代表的医薬製剤の調製を例示するものであ
る。

【０２５０】成　　　　分式（Ｉ）で示される化合物　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ乳
糖（噴霧乾燥したもの）　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１４８ｍｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ
上記諸成分を混合し、硬殻ゼラチンカプセル中に装入す
る。別様に、この混合物は、軟質弾性のカプセル中に装
入することもできる。式（Ｉ）で示される、他の化合物
、たとえば例１〜６に従って製造される化合物を、本例
の経口投与用製剤の調製に、上記化合物として使用する
こともできる。

【０２５１】例１５この例では、式（Ｉ）で示される化
合物またはその医薬上で許容される塩、たとえば（２Ｓ
，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エ
チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
（４−アセトアミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジ
オキソランを含有する、代表的医薬製剤の調製を例示す
る。

【０２５２】下記の組成を有する注射製剤を調製する：
成　　　　分式（Ｉ）で示される化合物　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１．０％マンニトール　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０％Ｈ
Ｃｌ（１Ｎ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ｐＨを３にする適量注射用水全量を１００．
０％にする適量この例の注射製剤の調製に、上記化合物
として、式（Ｉ）で示される他の化合物、たとえば例１
〜６に従い製造される化合物を使用することもできる。

【０２５３】例１６本例では、式（Ｉ）で示される化合
物またはその医薬上で許容される塩、たとえば（２Ｓ，
４Ｒ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチ
ル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（
４−アミノフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン
を含有する代表的医薬製剤の調製を例示する。

【０２５４】下記の組成を有する、総量２．５ｇの坐薬
を調製する：式（Ｉ）で示される化合物　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇＷｉｔｅｐｓｏ
ｌ　　Ｈ−１５　　残りの量（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　　Ｈ
−１５は、飽和植物脂肪酸のトリグリセライドであり、
Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ　　Ｙｏ
ｒｋ，Ｎ．Ｙ．の製品である）この例の坐薬製剤の調製
において、活性化合物として、式（Ｉ）で示される他の
化合物、たとえば例１〜６に従い製造される化合物を使
用することもできる。

【０２５５】例１７インビトロ試験下記の試験において
、ミクロソームおよびミトコンドリアは、Ａｒｃｈ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．（１９８６），２４８
巻、６５８〜６７６頁およびＡｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ
．Ｂｉｏｐｈｙｓ．（１９６６），１１７巻、６６０〜
６７３頁に記載の方法によって調製した；ラノステロー
ル　　１４α−デメチラーゼおよびコレステロール　　
７α−ヒドロキシラーゼ用のラットミクロソームは、動
物の肝臓をコレスチラミンで処理することによって得た
。 タンパク質は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９５１）
，１９３巻、２６５〜２７５頁に記載のＬｏｗｅｒｙ法
によって測定した。

【０２５６】Ａ．ラノステロール　　１４α−デメチラ
ーゼミクロソームインキュベーションは、リン酸カリウ
ム緩衝液（０．０２Ｍ，ｐＨ７．０）、ジチオスレイト
ール（０．３ｎＭ）、ＥＤＴＡ（０．０１ｍＭ）、塩化
マグネシウム（３ｍＭ）、Ｔｗｅｅｎ−２０（０．００
５％）、グリセロール（２０％）、Ｇ−６−Ｐ（５ｍＭ
）、Ｇ−６−Ｐデヒドロゲナーゼ（１単位）、ミクロソ
ームタンパク質（０．１８７ｎｍｏｌ　　チトクローム
Ｐ４５０を含有、２４７μｇ）、被験化合物（２０μｌ
メタノール中）、および１４−メチル−〔３Ｈ〕−ジヒ
ドロラノステロール（２０μｌメタノール中の４０．８
ｎｍｏｌ）を含有するものを用いて行なった。この混合
物を渦巻状に攪拌し、反応がＮＡＤＰＨ（０．０１Ｍ）
によって開始されるまで、４℃に維持した。試験管は３
７℃で３０分間、インキュベートした。

【０２５７】このインキュベーションは、４０％ＴＣＡ
溶液２５０μｌを用いて停止した。Ｂｏｎｄ−Ｅｌｕｔ
抽出カラムをメタノール（１×１ｍｌ）により、次いで
脱イオン化水（２×１ｍｌ）により活性化した。反応生
成物である〔３Ｈ〕−水を、活性化Ｂｏｎｄ−Ｅｌｕｔ
カラムに保有されている未反応１４−メチル−３Ｈ−ジ
ヒドロラノステロールから分離した。一対の４００μｌ
定量の溶出液を１０ｍｌ　　Ｂｅｔａ−Ｂｌｅｎｄ液体
シンチレーション液と混合し、放射能含有量を分析した
。

【０２５８】Ｂ．コレステロール　　７α−ヒドロキシ
ラーゼインキュベーションは、全量１ｍｌ中に、肝ミク
ロソーム（２ｍｇタンパク質、０．１４０μｍｏｌ内生
コレステロール基質）、ＮＡＤＰＨ（１．０μｍｏｌ）
、塩化マグネシウム（３μｍｏｌ）、ＥＤＴＡ（０．１
μｍｏｌ）、システアミン塩酸塩（２０μｍｏｌ）およ
びリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４（１００μｍｏｌ
）を含有する混合物で行ない、３７℃で１０分間、かき
まぜ、次いでＮＡＤＰＨを添加した。被験化合物（メタ
ノール２０μｌ中）をインキュベーション管に加え、溶
剤を蒸発させた後に、他の成分を加えた。１０分のイン
キュベーション時間の後に、ＮＡＤＰＨ依存性反応を、
ナトリウムコレート（５ｍｇ）を添加して、膜を可溶化
させることによって停止させ、次いでコレステロールオ
キシダーゼ（２０％グリセロールおよび１ｍＭジチオス
レイトール含有１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液中に溶解
した０．２３単位）の添加および３７℃における２０分
間の攪拌によって、この生成物をそれらの各４−コレス
テン−３−オンにそれぞれ変換した。

【０２５９】全ての反応を、メタノール１ｍｌ、次いで
石油エーテル５ｍｌの添加により止めた。各試料を混合
し、遠心処理した後に、有機相を窒素流の下に、蒸発さ
せ、この残留物をイソプロパノール１００μｌに溶解し
、次いでＨＰＬＣにより分析した。この代謝反応のＨＰ
ＬＣ分析は、Ｗｉｓｐ　　７１０Ｂ　　オートサンプラ
ーおよびＫｒａｔｏｓ　　ＳＦ７６９ＵＶ検出機（２４
０ｎｍ）を備えたＶａｒｉａｎ５０００液体クロマトグ
ラフで行なった。

【０２６０】生成物の分離は、シリカ充填した３ｃｍガ
ードカラムを先に有する、２個の５μｍ、２５ｃｍシリ
カカラム（Ｄｕｐｏｎｔ　　Ｚｏｒｂａｘ　　Ｓｉｌま
たはＢｅｃｋｍａｎ　　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　　Ｓ
ｉｌ）を用いて達成した。これらのカラムは、下記の条
件の下に、ヘキサン／イソプロパノールを用いて溶出し
た：９５／５で均等に１２分間；７０／３０までの線状
勾配で５分間；次いで７０／３０で均等に２３分間。ク
ロマトグラフィ分離はいづれも、室温で行なった。

【０２６１】Ｃ．コレステロール側鎖開裂酵素ＷＲ−１
３３９（１：７５Ｗ／Ｗ比）中の２６−〔３Ｈ〕コレス
テロール（１０μｍｏｌ）を、総量１ｍｌ中のウシ副腎
ミトコンドリア（１ｍｇ）、ウシ副腎シトソール（１ｍ
ｇ）、ウシ血清アルブミン（０．２５ｍｇ）、リン酸カ
リウム、ｐＨ７．４（２０μｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（０
，５μｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（４μｍｏｌ）、ＥＤＴＡ
（０．５μｍｏｌ）、グルコース−６−ホスフェートデ
ヒドロゲナーゼ（２単位）、グルコース−６−ホスフェ
ート（５μｍｏｌ）、被験化合物（２０μｌＭｅＯＨ中
）およびＮＡＤＰＨ（１．０μｍｏｌ）とともにインキ
ュベートした。反応は、２ｍｌメタノールにより止め、
次いでＭｅＯＨ（１×３ｍｌ）および水（２×１ｍｌ）
で予め活性化した３ｍｌ　　Ｃ１８　　Ｂｏｎｄ　　Ｅ
ｌｕｔ抽出カラムに適用した。生成された〔１４Ｃ〕−
イソカプロン酸の量を、この水性溶出液中の放射能から
測定した。

【０２６２】結果式（Ｉ）で示される化合物によるシト
クロームＰ４５０酵素の阻害に係る力価および選択性を
、臨床的に使用されているコレステロール低下剤である
ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）と比較し
た。結果を次表にまとめて示す：

【表１】 化合物Ａ：（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−ク
ロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−
１，３−ジオキソラン

【０２６３】試験した式（Ｉ）で示される化合物は、他
の被験シトクロームＰ４５０酵素類に対する場合に比較
して、ラノステロールデメチラーゼの阻害に関して選択
性であることが見い出された。試験した式（Ｉ）で示さ
れる化合物はまた、ケトコナゾールに比較して、ラノス
テロール　　デメチラーゼに対してさらに効果的かつま
た選択的な阻害剤であることが見い出された。上記のデ
ータはまた、式（Ｉ）で示される化合物が、インビボに
おいて、他のシトクロームＰ４５０との相互作用に係り
最低の能力を示す、コレステロール低下効果を有するも
のであることを示唆している。

【０２６４】例１８インビトロ試験細胞内コレステロー
ル合成の抑制に係る、式（Ｉ）で示される化合物の能力
を、ヒト皮膚繊維芽細胞を用いて、Ｋｒａｅｍｅｒ等に
よって、前述の刊行物に記載された方法の変法によって
試験した。ヒト皮膚繊維芽細胞は、生後１週間〜１ケ月
の２人の女児および２人の男児から得られた貯蔵品であ
り、Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｔｙｐｅ　　Ｃｕｌｔｕｒｅ
　　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ
）から購入した。これらの繊維芽細胞は、６０ｍＭ培養
皿内で１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ　　Ｇｉｂｃｏ）中
で約９０％の集密度にまで培養した。これらを３７℃で
２４時間インキュベートし、その後、リポタンパク質−
欠失培地（この培地は、ＦＢＳの濃度をＫＢｒにより１
．２１ｇ／ｍｌに調整し、次いで５℃において１６時間
、１００，０００ｘｇの超遠心処理によってリポタンパ
ク質を除去することによって調製される）中で試験した
。

【０２６５】上記繊維芽細胞を、血清を含有していない
培地（ＭｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅの培地、Ｇｉｂｃｏ
）により２回、洗浄し、次いで１０−６〜１０−１２Ｍ
の最終濃度に、エタノール中に溶解した被験化合物とと
もにインキュベートした。ナトリウム　　２−〔−１４
Ｃ〕アセテート（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄ　　Ｎｕｃｌｅ
ａｒ、比重５０Ｃｉ／ｍｏｌ）を次いで加え、これらの
細胞を３７℃で２時間インキュベートした。これらを次
いで氷上に置き、リン酸塩緩衝した塩類溶液、ｐＨ７．
４（ＰＢＳ）により３回洗浄し、プレートから、こすり
取り、０．５ｍｌ　　ＰＢＳ中に分散した。

【０２６６】タンパク質測定用に一定量づつ分離した後
に、キャリヤ　　コレステロール（２５０μｇ）、ラノ
ステロール（２５０μｇ）および〔３Ｈ〕コレステロー
ル（Ｎｅｗ　　Ｅｎｇｌａｎｄ　　Ｎｕｃｌｅａｒ、２
０，０００ｄｐｍ、５２Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を加えた。 この懸濁液を、等量の９０％エタノール中１５％ＫＯＨ
（エタノール：水９０：１０の１００ｍｌ中の１５ｇ　
　ＫＯＨ）の添加によってケン化し、次いで８０℃で２
時間、インキュベートした。このケン化生成物を次いで
２容積の石油エーテルにより４回抽出し、抽出液をＮ２
雰囲気の下に蒸発乾燥させ、ヘキサン２００μｌ中に溶
解し、次いで２５％酢酸エチル−７５％ヘキサン溶剤混
合物中の２５０μシリカゲルＨプレートにおけるＴＬＣ
によって、１２０μｌを分別した。

【０２６７】これらのプレートを乾燥させ、Ｉ２蒸気に
さらし、次いでコレステロール、ラノステロール、スク
アレン−オキサイドおよびスクアレンの真正試料に相当
する領域をプレートからこすり取り、その放射能を、Ｂ
ｅｃｋｍａｎＬＳ−５０００ＴＡ液体シンチレーション
分光光度計によって測定した。活性はｄｐｍ／細胞タン
パク質ｍｇ／時間で表わし、そしてＩＣ５０値はグラフ
により決定した。

【０２６８】結果上記方法に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−シ
ス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ
フェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソランおよびそ
の２塩酸塩を、１０−１２〜１０−６Ｍの濃度で（三重
測定による）、コレステロール合成に対する効力に関し
て試験した。これらの化合物は両方ともに、ラノステロ
ールおよび（または）ジヒドロラノステロールの脱メチ
ル化を阻害することによって、ヒト皮膚繊維芽細胞を用
いて、２−〔１４Ｃ〕アセテートからのコレステロール
の合成を阻害した。上記遊離塩基化合物および２塩酸塩
化合物のＩＣ５０値はそれぞれ、０．０９ｎＭおよび０
．２ｎＭであることが見い出された。これらの化合物は
また、両方ともに、コレステロール合成の抑制に関して
、ケトコナゾール（ＩＣ５０＝４８ｎＭ）よりも、さら
に有効であることが見い出された。

【０２６９】例１９インビボ試験体重９０〜１１０ｇの
８匹の雄のＬａｋ：ＬＶＧ（ＳＹＲ）ハムスターに、０
．５ｍｌプロピレングリコール中の被験化合物を１日１
回の投与で、３日または１４日の間投与した。動物は犠
牲にする前夜、食餌を与え、ネムブタール麻酔の下に心
臓穿刺によるか、または軽いエーテル麻酔の下に、眼窩
後方洞から、血液を採取した。血清を集め、分析時まで
、−２０℃で保存した。

【０２７０】（ａ）Ｓｉｇｍａ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
　Ｃｏｍｐａｎｙから得られる酵素性検定キット（Ｐｒ
ｏｃｅｄｕｒｅ　　Ｎｏ．３５２）を使用し、試料＋試
薬を９６のくぼみを有するＥＬＩＺＡプレート中で混合
し、光学濃度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　　Ｄｅｖｉｃｅ
ｓから得られたプレートの読み取り機（変化係数＝２％
）により４９０ｎＭで測定するか、あるいは（ｂ）Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａ　　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから得られ
る酵素性キット試薬を使用し、Ｇｅｍｉｎｉミニチュア
遠心分離分析機（変化係数＝３．５％）により、総血清
コレステロールレベルを測定した。

【０２７１】結果ハムスターにおいて３日間試験した場
合には、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロ
ロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル
）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１
，３−ジオキソランは、１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量
でコレステロールレベルを６３％低下させた。１４日間
の試験の場合には、同一化合物は、試験された全部の投
与量（たとえば、５、１０、２５、５０、７５および１
００ｍｇ／ｋｇ／日）でコレステロールレベルを有意に
低下させた。

【０２７２】（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−
クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル
−１，３−ジオキソランの２塩酸塩は、１４日間試験に
おいて、遊離塩基化合物と比較して、５〜１００ｍｇ／
ｋｇ／日の全投与量において、均等な活性を有すること
が見い出された。塩化合物はまた、ケトコナゾールに比
較して、少なくとも３倍の力価を有することが見い出さ
れた。

【０２７３】例２０毒性静脈投与５匹の雌および５匹の
雄のマウスに、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４
−クロロフェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチ
ル−１，３−ジオキソラン２塩酸塩を３０ｍｇ／ｋｇの
単次投与量で投与した。死亡は見い出されず、そしてま
た処置に関連する変化は、体重または検死において見ら
れなかった。

【０２７４】経口投与５匹の雌および５匹の雄のマウス
に、（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１，３
−ジオキソラン２塩酸塩を５００ｍｇ／ｋｇの単次投与
量で投与した。死亡は見られず、そしてまた処置に関連
する変化は、体重または検死において存在しなかった。

【０２７５】本発明をその特定の態様に関して説明した
が、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく
、種々の変化がなしうることおよびまた均等な置き換え
が可能であることが、当業者に理解されるべきである。 さらにまた、本発明の目的、精神および範囲に対して、
特定の状況、材料、組成、方法処理工程（１つまたは２
つ以上）を適合させるために、多くの修正がなされうる
。このような修正はいづれも、本明細書中の特許請求の
範囲内にあるものと解釈されるべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　　コレステロール過剰血症を特徴とする
   病的状態を有する哺乳動物を処置する方法であって、治
   療を要する哺乳動物に、治療有効量の下記式Ｉで示され
   る、一つの立体異性体またはその混合物の形態の化合物
   、またはその医薬的に許容される塩を投与することから
   なる処置方法： 【化１】 式中、ｎは、２または３であり、ｐは、０、１または２
   であり、ｑは、０、１または２であり、Ｘは、酸素また
   はＳ（Ｏ）ｔであり、そしてｔは、０、１または２であ
   り、Ｒ１はそれぞれ、独立して、ハロ、低級アルキル、
   低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２
   はそれぞれ、独立して、ハロまたは低級アルキルであり
   、Ｒ３は、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、ここ
   でＲ５は、水素または低級アルキルであり、そしてＲ６
   は水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニルまたは
   −Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、ここでＹは酸素または硫黄であ
   り、そしてＲ７は、水素、低級アルキル、低級アルコキ
   シまたは−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、ここでＲ８は水素ま
   たは低級アルキルであり、そしてＲ９は、水素、低級ア
   ルキルまたは低級アルコキシカルボニルであり、あるい
   はＲ５とＲ６とはＮと一緒になって、ピロリジノ、ピペ
   リジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはピペラジノ
   を形成しており、このピペラジノはその４位置が−Ｃ（
   Ｏ）Ｒ１０により置換されていてもよく、ここでＲ１０
   は、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはアミノ
   であり、そして、Ｒ４は、水素または低級アルキルであ
   る。 【請求項２】　　コレステロール過剰血症を特徴とする
   病的状態を有する哺乳動物の処置に有用な医薬組成物で
   あって、医薬的に許容される賦形剤および治療有効量の
   下記式Ｉで示される、一つの立体異性体またはその混合
   物の形態の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩
   を含有する医薬組成物： 【化２】 式中、ｎは、２または３であり、ｐは、０、１または２
   であり、ｑは、０、１または２であり、Ｘは、酸素また
   はＳ（Ｏ）ｔであり、そしてｔは、０、１または２であ
   り、Ｒ１はそれぞれ、独立して、ハロ、低級アルキル、
   低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２
   はそれぞれ、独立して、ハロまたは低級アルキルであり
   、Ｒ３は、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、ここ
   でＲ５は、水素または低級アルキルであり、そしてＲ６
   は水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニルまたは
   −Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、ここでＹは、酸素または硫黄で
   あり、そしてＲ７は、水素、低級アルキル、低級アルコ
   キシまたは−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、ここでＲ８は水素
   または低級アルキルであり、そしてＲ９は、水素、低級
   アルキルまたは低級アルコキシカルボニルであり、ある
   いはＲ５とＲ６とはＮと一緒になって、ピロリジノ、ピ
   ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはピペラジ
   ノを形成しており、このピペラジノは、その４位置が−
   Ｃ（Ｏ）Ｒ１０により置換されていてもよく、ここでＲ
   １０は、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはア
   ミノであり、そしてＲ４は、水素または低級アルキルで
   ある。 【請求項３】　　一つの立体異性体またはその混合物と
   しての、下記式Ｉで示される化合物あるいはその医薬的
   に許容される塩： 【化３】 式中、ｎは、２または３であり、ｐは、０、１または２
   であり、ｑは、０、１または２であり、Ｘは、Ｓ（Ｏ）
   ｔであり、そしてｔは、０、１または２であり、Ｒ１は
   それぞれ、独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコ
   キシまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２はそれぞれ
   、独立して、ハロまたは低級アルキルであり、Ｒ３は、
   ニトロまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、ここでＲ５は、
   水素または低級アルキルであり、Ｒ６は水素、低級アル
   キル、低級アルキルスルホニルまたは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７で
   あり、ここでＹは、酸素または硫黄であり、そしてＲ７
   は、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたは−Ｎ（
   Ｒ８）Ｒ９であり、ここでＲ８は水素または低級アルキ
   ルであり、そしてＲ９は、水素、低級アルキルまたは低
   級アルコキシカルボニルであり、あるいはＲ５とＲ６と
   はＮと一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
   リノ、チオモルホリノまたはピペラジノを形成しており
   、このピペラジノは、その４位置が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０に
   より置換されていてもよく、ここでＲ１０は、水素、低
   級アルキル、低級アルコキシまたはアミノであり、そし
   て、Ｒ４は、水素または低級アルキルである。 【請求項４】　　ジオキソラン環の２−炭素がＳ−配置
   を有する、請求項３の化合物。 【請求項５】　　ｎが２であり、ｑが０であり、そして
   Ｒ４が水素である、請求項４の化合物。 【請求項６】　　Ｒ３が４位に存在しており、そしてＮ
   −（Ｒ５）Ｒ６を表わし、ここでＲ５は、水素または低
   級アルキルであり、そしてＲ６は、水素、低級アルキル
   、低級アルキルスルホニルまたは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり
   、Ｙは酸素または硫黄であり、そしてＲ７は、水素、低
   級アルキル、低級アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で
   あり、Ｒ８は水素または低級アルキルであり、そしてＲ
   ９は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボ
   ニルである、請求項５の化合物。 【請求項７】　　Ｒ１がクロロ、フルオロ、メチルまた
   はメトキシである、請求項６の化合物。 【請求項８】　　Ｒ５が水素であり、そしてＲ６が水素
   または−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、ここでＹは酸素であり、
   そしてＲ７は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ
   である、請求項７の化合物。 【請求項９】　　ｐが１であり、ｔが０であり、そして
   Ｒ１が４位置に存在するクロロである、請求項８の化合
   物。 【請求項１０】　　Ｒ６が水素である請求項９の化合物
   のシス−エナンチオマー、すなわち（２Ｓ，４Ｓ）−シ
   ス−２−（２−（４−クロロフエニル）エチル）−２−
   （イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノ
   フェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン、または
   その医薬的に許容される塩、特にその二塩酸塩。 【請求項１１】　　その相当する（２Ｒ，４Ｒ）−シス
   −エナンチオマーと一緒になった、請求項１０の化合物
   、すなわち（±）−シス−２−（２−（４−クロロフエ
   ニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
   ル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１，３−
   ジオキソラン、またはその医薬的に許容される塩。 【請求項１２】　　Ｒ６が水素である請求項９の化合物
   のトランス−エナンチオマー、すなわち（２Ｓ，４Ｒ）
   −トランス−２−（２−（４−クロロフエニル）エチル
   ）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４
   −アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン
   、またはその医薬的に許容される塩。 【請求項１３】　　その相当する（２Ｒ，４Ｓ）−トラ
   ンス−エナンチオマーと一緒になった請求項１２の化合
   物、すなわち（±）−トランス−２−（２−（４−クロ
   ロフエニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル
   ）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１
   ，３−ジオキソラン、またはその医薬的に許容される塩
   。 【請求項１４】　　Ｒ６がアセチルである請求項９の化
   合物のシス−エナンチオマー、すなわち（２Ｓ，４Ｓ）
   −シス−２−（２−（４−クロロフエニル）エチル）−
   ２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ア
   セトアミドフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラ
   ン、またはその医薬的に許容される塩。 【請求項１５】　　その相当する（２Ｒ，４Ｒ）−シス
   −エナンチオマーと一緒になった請求項１４の化合物、
   すなわち（±）−シス−２−（２−（４−クロロフエニ
   ル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
   −４−（４−アセトアミドフェニルチオ）メチル−１，
   ３−ジオキソラン、またはその医薬的に許容される塩【
   請求項１６】　　Ｒ６がアセチルである請求項９のトラ
   ンス−エナンチオマー、すなわち（２Ｓ，４Ｒ）−トラ
   ンス−２−（２−（４−クロロフエニル）エチル）−２
   −（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アセ
   トアミドフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン
   、またはその医薬的に許容される塩。 【請求項１７】　　その相当する（２Ｒ，４Ｓ）−トラ
   ンス−エナンチオマーと一緒になった請求項１６の化合
   物、すなわち（±）卜ランス−２−（２−（４−クロロ
   フエニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）
   メチル−４−（４−アセトアミドフェニルチオ）メチル
   −１，３−ジオキソラン、またはその医薬的に許容され
   る塩。 【請求項１８】　　ｐが１であり、ｔが０であり、そし
   てＲ１が４位置に存在するメトキシである、請求項８の
   化合物。 【請求項１９】　　Ｒ６が水素である請求項１８の化合
   物のシス−エナンチオマー、すなわち（２Ｓ，４Ｓ）−
   シス−２−（２−（４−メトキシフエニル）エチル）−
   ２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ア
   ミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン、ま
   たはその医薬的に許容される塩。 【請求項２０】　　その相当する（２Ｒ，４Ｒ）−シス
   −エナンチオマーと一緒になった請求項１９の化合物、
   すなわち（±）−シス−２−（２−（４−メトキシフエ
   ニル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
   ル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−１，３−
   ジオキソラン、またはその医薬的に許容される塩。 【請求項２１】　　ｐが１であり、ｔが０であり、そし
   てＲ１が４位置に存在するフルオロである、請求項８の
   化合物。 【請求項２２】　　Ｒ６が水素である請求項２１の化合
   物のシス−エナンチオマー、すなわち（２Ｓ，４Ｓ）−
   シス−２−（２−（４−フルオロフエニル）エチル）−
   ２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４−ア
   ミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン、ま
   たはその医薬的に許容される塩。 【請求項２３】　　ｐが０であり、そしてｔが０である
   、請求項８の化合物。 【請求項２４】　　Ｒ６が水素である請求項２３の化合
   物のシス−エナンチオマー、すなわち（２Ｓ，４Ｓ）−
   シス−２−（２−フエニルエチル）−２−（イミダゾー
   ル−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ
   ）メチル−１，３−ジオキソラン、またはその医薬的に
   許容される塩。 【請求項２５】　　ｐが２であり、ｔが０であり、そし
   てＲ１の一つが２位置に存在するクロロであり、Ｒ１の
   他の一つが４位置に存在するクロロである、請求項８の
   化合物。 【請求項２６】　　Ｒ６が水素である請求項２５の化合
   物のシス−エナンチオマー、すなわち（２Ｓ，４Ｓ）−
   シス−２−（２−（２，４−ジクロロフエニル）エチル
   ）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４
   −アミノフェニルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン
   、またはその医薬的に許容される塩。 【請求項２７】　　ｎが２であり、ｐが１であり、ｑが
   ０であり、ｔが１であり、Ｒ１が４位置に存在するクロ
   ロであり、Ｒ３が４位置に存在する−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６で
   あり、そしてＲ５およびＲ６は両方ともに水素であり、
   そしてＲ４が水素である、請求項３の化合物のシス−エ
   ナンチオマー、すなわち（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（
   ２−（４−クロロフエニル）エチル）−２−（イミダゾ
   ール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルス
   ルフィニル）メチル−１，３−ジオキソラン、またはそ
   の医薬的に許容される塩。 【請求項２８】　　硫黄原子の部位でＳ配置またはＲ配
   置を有する異性体である、請求項２７の化合物。 【請求項２９】　　ｎが２であり、ｐが１であり、ｑが
   ０であり、ｔが２であり、Ｒ１が４位置に存在するクロ
   ロであり、Ｒ３が４位置に存在する−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６で
   あり、そしてＲ５およびＲ６は両方ともに、水素であり
   、そしてＲ４が水素である請求項３の化合物のシス−エ
   ナンチオマー、すなわち（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（
   ２−（４−クロロフエニル）エチル）−２−（イミダゾ
   ール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニルス
   ルホニル）メチル−１，３−ジオキソラン、またはその
   医薬的に許容される塩。 【請求項３０】　　その相当する（２Ｒ，４Ｒ）−シス
   −エナンチオマーと一緒になった請求項２９の化合物、
   すなわち（±）−シス−２−（２−（４−クロロフエニ
   ル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
   −４−（４−アミノフェニルスルホニル）メチル−１，
   ３−ジオキソラン、またはその医薬的に許容される塩。 【請求項３１】　　ｎが２であり、ｐが１であり、ｑが
   ０であり、ｔが１であり、Ｒ１が４位置に存在するクロ
   ロであり、Ｒ３が４位置に存在する−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６で
   あり、Ｒ５は水素であり、そしてＲ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７
   であり、Ｒ９はメチルであり、そしてＹは酸素であり、
   そしてＲ４が水素である請求項３の化合物のシス−エナ
   ンチオマー、すなわち（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２
   −（４−クロロフエニル）エチル）−２−（イミダゾー
   ル−１−イル）メチル−４−（４−アセトアミドフェニ
   ルスルフィニル）メチル−１，３−ジオキソラン、また
   はその医薬的に許容される塩。 【請求項３２】　　硫黄原子の部位でＳ配置またはＲ配
   置を有する異性体である、請求項３１の化合物。 【請求項３３】　　ｎが２であり、ｐが１であり、ｑが
   ０であり、ｔが０であり、Ｒ１が４位置に存在するクロ
   ロであり、Ｒ３が４位置に存在する−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６で
   あり、Ｒ５およびＲ６は両方ともに水素であり、そして
   Ｒ４がメチルである請求項３の化合物のシスーエナンチ
   オマー、すなわち（２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（
   ４−クロロフエニル）エチル）−２−（５−メチルイミ
   ダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニ
   ルチオ）メチル−１，３−ジオキソラン、またはその医
   薬的に許容される塩。 【請求項３４】　　その相当する（２Ｒ，４Ｒ）−シス
   −エナンチオマーと一緒になった請求項３３の化合物、
   すなわち（±）−シス−２−（２−（４−クロロフエニ
   ル）エチル）−２−（５−メチルイミダゾール−１−イ
   ル）メチル−４−（４−アミノフェニルチオ）メチル−
   １，３−ジオキソラン、またはその医薬的に許容される
   塩。 【請求項３５】　　一つの立体異性体またはその混合物
   としての、下記式Ｉで示される化合物またはその医薬的
   に許容される塩： 【化４】 式中、ｎは、２または３であり、ｐは、０、１または２
   であり、ｑは、０、１または２であり、Ｘは、酸素であ
   り、Ｒ１はそれぞれ、独立して、ハロ、低級アルキル、
   低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２
   はそれぞれ、独立して、ハロまたは低級アルキルであり
   、Ｒ３は、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、ここ
   でＲ５は水素または低級アルキルであり、そしてＲ６は
   、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニルまたは
   −Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、ここでＹは酸素または硫黄であ
   り、そしてＲ７は水素、低級アルキルまたは−Ｎ（Ｒ８
   ）Ｒ９であり、ここでＲ８は水素または低級アルキルで
   あり、そしてＲ９は、水素、低級アルキルまたは低級ア
   ルコキシカルボニルであり、あるいはＲ５とＲ６とはＮ
   と一緒になって、モルホリノ、チオモルホリノまたはピ
   ペラジノを形成しており、このピペラジノは、その４位
   置が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０により置換されていてもよく、こ
   こでＲ１０は、水素、低級アルキル、低級アルコキシま
   たはアミノであり、そしてＲ４は、水素または低級アル
   キルである。 【請求項３６】　　ジオキソラン環の２−炭素がＳ−配
   置を有する、請求項３５の化合物。 【請求項３７】　　ｎが２であり、ｑが０であり、そし
   てＲ４が水素である、請求項３６の化合物。 【請求項３８】　　Ｒ３が４位置に存在する−Ｎ（Ｒ５
   ）Ｒ６であり、Ｒ５は、水素または低級アルキルであり
   、そしてＲ６は、水素、低級アルキル、低級アルキルス
   ルホニルまたは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは酸素または
   硫黄であり、そしてＲ７は、水素、低級アルキルまたは
   −Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は、水素または低級アル
   キルであり、そしてＲ９は、水素、低級アルキルまたは
   低級アルコキシカルボニルである、請求項３７の化合物
   。 【請求項３９】　　Ｒ１がクロロ、フルオロ、メチルま
   たはメトキシである、請求項３８の化合物。 【請求項４０】　　Ｒ５が水素であり、そしてＲ６が水
   素または−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは酸素であり、そし
   てＲ７は水素または低級アルキルである、請求項３９の
   化合物。 【請求項４１】　　ｐが１であり、Ｒ１が４位置に存在
   するクロロであり、そしてＲ６が水素である請求項４０
   の化合物のシス−エナンチオマー、すなわち（２Ｓ，４
   Ｒ）−シス−２−（２−（４−クロロフエニル）エチル
   ）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−（４
   −アミノフェノキシ）メチル−１，３−ジオキソラン、
   またはその医薬的に許容される塩。 【請求項４２】　　その相当する（２Ｒ，４Ｓ）−シス
   −エナンチオマーと一緒になった請求項４１の化合物、
   すなわち（±）−シス−２−（２−（４−クロロフエニ
   ル）エチル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
   −４−（４−アミノフェノキシ）メチル−１，３−ジオ
   キソラン、またはその医薬的に許容される塩。 【請求項４３】　　ｐが１であり、Ｒ１が４位置に存在
   するクロロであり、そしてＲ６がアセチルである請求項
   ４０の化合物のシス−エナンチオマー、すなわち（２Ｓ
   ，４Ｒ）−シス−２−（２−（４−クロロフエニル）エ
   チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
   （４−アセトアミドフェノキシ）メチル−１，３−ジオ
   キソラン。 【請求項４４】　　その相当する（２Ｒ，４Ｓ）−エナ
   ンチオマーと一緒になった請求項４３の化合物、すなわ
   ち（±）−シス−２−（２−（４−クロロフエニル）エ
   チル）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−
   （４−アセトアミドフェノキシ）メチル−１，３−ジオ
   キソラン。 【請求項４５】　　一つの立体異性体またはその混合物
   としての、下記式Ｉで示される化合物またはその医薬的
   に許容される塩の製造方法であって、 【化５】 式中、ｎは、２または３であり、ｐは、０、１または２
   であり、ｑは、０、１または２であり、Ｘは、酸素また
   はＳ（Ｏ）ｔであり、そしてｔは、０、１または２であ
   り、Ｒ１はそれぞれ、独立して、ハロ、低級アルキル、
   低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２
   はそれぞれ、独立して、ハロまたは低級アルキルであり
   、Ｒ３は、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、ここ
   でＲ５は、水素または低級アルキルであり、Ｒ６は、水
   素、低級アルキル、低級アルキルスルホニルまたは−Ｃ
   （Ｙ）Ｒ７であり、ここでＹは酸素または硫黄であり、
   そしてＲ７は水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
   は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、ここでＲ８は水素または低
   級アルキルであり、そしてＲ９は水素、低級アルキルま
   たは低級アルコキシカルボニルであり、あるいはＲ５と
   Ｒ６とはＮと一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、
   モルホリノ、チオモルホリノまたはピペラジノを形成し
   ており、このピペラジノは、その４位置が−Ｃ（Ｏ）Ｒ
   １０により置換されていてもよく、ここでＲ１０は、水
   素、低級アルキル、低級アルコキシまたはアミノであり
   、そしてＲ４は、水素または低級アルキルである。（ａ
   ）式（Ｄ）： 【化６】 式中、ｎは、２または３であり、ｐは、０、１または２
   であり、Ｒ４は、水素または低級アルキルであり、そし
   てＲ１１は脱離しうる基である、で示される化合物を、
   式（Ｅ）： 【化７】 式中、ｑは、０、１または２であり、Ｘａは、酸素また
   は硫黄であり、Ｒ２は、それぞれ、独立して、ハロまた
   は低級アルキルであり、そしてＲ３は、ニトロまたは−
   Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、ここでＲ５は、水素または低級
   アルキルであり、Ｒ６は水素、低級アルキル、低級アル
   キルスルホニルまたは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、ここでＹ
   は酸素または硫黄であり、そしてＲ７は水素、低級アル
   キル、低級アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、
   ここでＲ８は、水素または低級アルキルであり、そして
   Ｒ９は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカル
   ボニルであり、あるいはＲ５とＲ６とはＮと一緒になっ
   て、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホ
   リノまたはピペラジノを形成しており、このピペラジノ
   は、その４位置が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０により置換されてい
   てもよく、ここでＲ１０は、水素、低級アルキル、低級
   アルコキシまたはアミノである、で示される化合物と反
   応させ、式（Ｉ）において、Ｘが酸素またはＳ（Ｏ）ｔ
   であり、ｔは０であり、そしてｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２
   、Ｒ３およびＲ４が前記定義のとおりである化合物を生
   成させる；あるいは（ｂ）イミダゾールまたは式（Ｂｂ
   ）： 【化８】 式中、Ｒ４は低級アルキルであり、そしてＷは保護基で
   ある、で示されるイミダゾール化合物を、式（Ｇ）：【
   化９】 式中、Ｚａはブロモまたはヨードであり、Ｘａは、酸素
   または硫黄であり、そしてｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２およ
   びＲ３は前記定義のとおりである、で示される化合物と
   反応させ、式（Ｉ）において、Ｘが酸素またはＳ（Ｏ）
   ｔであり、ｔは０、１または２であり、そしてｎ、ｐ、
   ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が前記定義のとおりで
   ある化合物を生成させる；あるいは（ｃ）式（Ｂ）：【
   化１０】 式中、ｎ、ｐ、Ｒ１およびＲ４は、前記定義のとおりで
   ある、で示される化合物またはその単純アセタールを、
   式 【化１１】 で示される化合物または式ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）
   ＣＨ２Ｒ１１　　上記各式中、Ｒ１１は下記の基である
   ：【化１２】 式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびｑは前記定義のとおりであ
   る、で示されるジオールあるいはその単純アセタールで
   処理し、式（Ｉ）で示される化合物を生成させる；ある
   いは（ｄ）式（Ｉ）において、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２
   、Ｒ３およびＲ４が前記定義のとおりであり、ＸがＳ（
   Ｏ）ｔであり、ここでｔが０または１である化合物を、
   酸化剤により酸化し、式（Ｉ）において、ＸがＳ（Ｏ）
   ｔであり、そしてｔが１（ｔが０の化合物から）、また
   はｔが２（ｔが０または１である化合物から）であり、
   そしてｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が前記
   定義のとおりである化合物を生成させる；あるいは（ｅ
   ）式（Ｉ）において、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お
   よびＲ４が前記定義のとおりであり、ＸがＳ（Ｏ）ｔで
   あり、ここでｔが１または２である化合物を、還元剤に
   より還元し、式（Ｉ）において、ＸがＳ（Ｏ）ｔであり
   、ここでｔが１であり（ｔが２である化合物から）また
   はｔが０であり（ｔが１または２である化合物から）、
   そしてｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記
   定義のとおりである化合物を生成させる；あるいは（ｆ
   ）式（Ｉ）において、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ
   ４が前記定義のとおりであり、Ｘが酸素またはＳ（Ｏ）
   ｔであり、ここでｔが０、１または２であり、そしてＲ
   ３がアミノまたは低級モノアルキルアミノである化合物
   を、イソチオシアネートまたはチオシアン酸により処理
   し、式（Ｉ）において、ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ
   ２およびＲ４が上記定義のとおりであり、そしてＲ３が
   −Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、ここでＲ５は水素または低級
   アルキルであり、そしてＲ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、
   ここでＹは硫黄であり、そしてＲ７は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９
   であり、ここでＲ８は水素であり、そしてＲ９は水素、
   低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである化
   合物を生成させる；あるいは（ｇ）式（Ｉ）において、
   ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が前記定義のと
   おりであり、Ｘが酸素またはＳ（Ｏ）ｔであり、ここで
   ｔは０、１または２であり、そしてＲ３がアミノまたは
   低級モノアルキルアミノである化合物を、低級アルキル
   または低級アルコキシカルボニルイソシアネートにより
   、あるいはイソシアネート塩またはシアン酸により処理
   し、式（Ｉ）において、ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ
   ２およびＲ４が上記定義のとおりであり、そしてＲ３が
   −Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、ここでＲ５は水素または低級
   アルキルであり、そしてＲ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、
   ここでＹは酸素であり、そしてＲ７は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９
   であり、ここでＲ８は水素であり、そしてＲ９は水素、
   低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである化
   合物を生成させる；あるいは（ｈ）式（Ｉ）において、
   ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が前記定義のと
   おりであり、Ｘが酸素またはＳ（Ｏ）ｔであり、ここで
   ｔは０、１または２であり、そしてＲ３がアミノまたは
   低級モノアルキルアミノである化合物を、アシル化剤ま
   たはスルホニル化剤により処理し、式（Ｉ）において、
   ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が上記定義
   のとおりであり、そしてＲ３が−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり
   、ここでＲ５は水素または低級アルキルであり、そして
   Ｒ６は低級アルキルスルホニルまたは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７で
   あり、Ｙは硫黄または酸素であり、そしてＲ７は水素、
   低級アルキル、低級アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９
   であり、ここでＲ８およびＲ９は独立して、低級アルキ
   ルである化合物を生成させる；あるいは（ｉ）式（Ｉ）
   において、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が前
   記定義のとおりであり、Ｘが酸素またはＳ（Ｏ）ｔであ
   り、ここでｔは０、１または２であり、そしてＲ３がア
   ミノまたは低級モノアルキルアミノである化合物を、ホ
   スゲンまたはチオホスゲン、あるいはそれらの前駆化合
   物または誘導体により処理し、次いで低級ジアルキルア
   ミン、低級アルキルアミンまたはアルカノールにより処
   理し、式（Ｉ）において、ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、
   Ｒ２およびＲ４が上記定義のとおりであり、そしてＲ３
   が−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、ここでＲ５は水素または低
   級アルキルであり、そしてＲ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり
   、Ｙは酸素または硫黄であり、そしてＲ７は低級アルコ
   キシまたは−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は水素または
   低級アルキルであり、そしてＲ９は水素または低級アル
   キルである化合物を生成させる；あるいは（ｊ）式（Ｉ
   ）において、ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ
   ４が前記定義のとおりであり、そしてＲ３が−Ｎ（Ｒ５
   ）Ｒ６であり、ここでＲ５およびＲ６はＮと一緒になっ
   て、その４位置が非置換のピペラジノを形成している化
   合物を、アシル化剤、イソシアネートまたはイソシアン
   酸により処理し、式（Ｉ）において、ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、
   Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が上記定義のとおりであり、
   そしてＲ３が−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、ここでＲ５とＲ
   ６とはＮと一緒になって、その４位置が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１
   ０で置換されているピペラジノを形成しており、ここで
   Ｒ１０は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはア
   ミノである化合物を生成させる；あるいは（ｋ）式（Ｉ
   ）において、ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ
   ４が前記定義のとおりであり、そしてＲ３が−Ｎ（Ｒ５
   ）Ｒ６であり、ここでＲ５は水素であり、そしてＲ６は
   −Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、ここでＹは酸素または硫黄であ
   り、そしてＲ７は−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、ここでＲ８
   は水素であり、そしてＲ９は低級アルコキシカルボニル
   である化合物を加水分解し、式（Ｉ）において、ｔ、ｎ
   、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が上記定義のとお
   りであり、そしてＲ３が−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、ここ
   でＲ５は水素であり、そしてＲ６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であ
   り、Ｙは酸素または硫黄であり、そしてＲ７は−Ｎ（Ｒ
   ８）Ｒ９であり、ここでＲ８およびＲ９は両方ともに、
   水素である化合物を生成させる；あるいは（１）式（Ｉ
   ）において、ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ
   ４が前記定義のとおりであり、そしてＲ３がニトロであ
   る化合物を、適当な還元剤により還元し、式（Ｉ）にお
   いて、ｔ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が上
   記定義のとおりであり、そしてＲ３が−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６
   であり、ここでＲ５は水素であり、そしてＲ６は水素ま
   たは−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、ここでＹは酸素であり、そ
   してＲ７は水素または低級アルキルである化合物を生成
   させる；あるいは（ｍ）式（Ｉ）において、ｔ、ｎ、ｐ
   、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が前記定義のと
   おりであり、そしてＹが酸素である化合物を、チエート
   化剤により処理し、式（Ｉ）において、ｔ、ｎ、ｐ、ｑ
   、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記定義のとおり
   であり、そしてＹが硫黄である化合物を生成させる；あ
   るいは（ｎ）式（Ｉ）で示される化合物の混合物を分割
   し、各立体異性体を得る；あるいは（ｏ）式（Ｉ）で示
   される化合物の混合物を分離し、シスまたはトランス立
   体異性体を得る；あるいは（ｐ）式（Ｉ）で示される化
   合物の遊離塩基を有機酸または無機酸により処理し、そ
   の医薬的に許容される塩を生成させる；あるいは（ｑ）
   式（Ｉ）で示される化合物の塩を、その遊離の塩基に、
   または別種の塩に変換する、ことからなる製造方法。