DE69122170T2 - Verwendung von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-Glutaminat zur Verhinderung von Krankheiten verursacht durch Gefässläsionen - Google Patents
Verwendung von Magnesium-pyridoxal-5'-phosphat-Glutaminat zur Verhinderung von Krankheiten verursacht durch GefässläsionenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von Magnesiumpyridoxal-5'- phosphat-Glutaminat und eines Mangansalzes zur Verhinderung von Krankheiten, die durch LDL-gebundene Peroxide verursacht werden und zu Gefäßschäden führen.
- In den westlichen Industrieländern konnte in den letzten vier Jahrzehnten ein rapides Ansteigen von Stoffwechselstörungen, insbesondere von Störungen des Fettstoffwechsels beobachtet werden. Die Hauptursache liegt dabei in einer Überernährung und/oder zu fettreicher Ernährung bei gleichzeitiger Bewegungsarmut. Unter diesen Bedingungen können sich im Blut erhöhte Chlolesterin- und Lipid-Werte ausbilden, welche das Risiko arteriosklerotischer Herz- und peripheror Gefäßkrankheiten erhöhen. Es ist bekannt, daß erhöhte Blutcholesterinspiegel mitverantwortlich sind für die Entstehung von arteriellen Gefäßsklerosen. Die Hypercholesterinämie ist eine die Hyperlipidämie stets begleitende Stoffwechselstörung. Die pathogenetisch verschiedenen, jedoch symptomatisch ähnlichen Krankheitsbilder der Hyperlipidämie (Trübung des Serums durch Chylomikronen) und der Hypercholesterinämie (Erhöhung des Cholesterin-Gehalts im Blutplasma auf über 200 mg%) werden unter den Sammelbegriffen Hyperlipoproteinämie bzw. Hyperlipidämie zusammengefaßt.
- Zur Behandlung der Hypercholesterinämie werden vorwiegend Aryloxyessigsäure-Derivate, insbesondere α-(p-Chlorphenoxy)isobuttersäureethylester sowie Nicotinsäure-Derivate eingesetzt.
- Außerdem beschreibt DE-PS 24 61 742 der Anmelderin die Verwendung von Pyridoxin-5'-phosphorsäureesterglutaminaten und -asparaginaten zur Behandlung und Vorbeugung von Hypercholesterinämien.
- Ohne daß das Krankheitsbild einer Hypercholesterinämie oder Hyperlipdidämie vorzuliegen braucht, kann es bei einem gefährdeten Personenkreis, nämlich Rauchern, Diabetiktern, älteren Menschen und solchen mit Bluthochdruck oder Personen, die starkem Streß ausgesetzt sind, zu Gefäßschäden kommen. Dies ist auf das Vorliegen einer erhöhten Konzentration von Peroxiden im Blut, welche von LDL (low density lipoprotein) gebunden werden, zurückzuführen. Diese LDL-gebundenen Peroxide verursachen und beschleunigen die Bildung von Atheromen und arterosklerotischen Plaques in den Gefäßen und können als Ursache der diabetischen Angiopathie angesehen werden. Das Vorliegen erhöhter Konzentrationen von Peroxidationsprodukten und deren Korrelation mit Gefäßschäden wird von J. M. C. Gutteridge et al. in Trends in Biochemical Sciences, April 1990, Seiten 129 bis 135 und von D. W. Morel et al., in Journal of Lipid Research, Band 30, 1989, Seiten 1827 bis 1834, beschrieben.
- Es ist bekannt, daß die arterosklerotischen Veränderungen in den Gefäßen eine Folge von Endothelläsionen sind und die Pathogenese wie folgt fortschreitet: Endothelläsion - Plättchenadhäsion - Proliferation glatter Muskelzellen - Lipidablagerung.
- Der erste Schritt, die Endothelschädigung, kann mehrere Ursachen haben, nämliche mechanische Schädigung durch Scherkräfte bei Hypertonie, chemische Schädigungen durch Cholesterin bei Hypercholesterinämie und insbesondere toxische Schädigungen aufgrund von im Blut vorliegenden Kontaminanten. Es wird angenommen, daß der weitere Verlauf bei allen drei Schädigungstypen nahezu gleich ist.
- Die Folge einer Endothelschädigung sowie der sich anschließenden Fettablagerung zwischen und in den Zellen der Arterienintima ist eine erhöhte Thrombozytenaggregation, begleitet von einer Proliferation glatter Muskelzellen infolge des weiteren vermehrten Einstroms von Lipoproteinen in die Bindegewebsgrundsubstanz, wo es zur Komplexbildung mit Glucosaminoglycanen des Bindegewebes und zu Stoffwechseldefekten auf zellulärer Ebene kommt. Den Abschluß aller Veränderungen, die letztlich zu einer Verengung der Gefäße führen, bildet dann die Calcium-Ablagerung in den geschädigten Bereichen.
- Von W. Schneider wurden in seiner im Jahr 1987 abgeschlossenen Dissertation an der Johannes Gutenberg Universität Mainz Versuche an hypercholesterinämischen Kaninchen und Ratten durchgeführt, die zeigten, daß bei Verabreichung relativ hoher Konzentrationen von Magnesiumpyridoxal- 5'-phosphatglutaminat (MPPG) die Leber- und Aorta-Lipid-Konzentrationen gesenkt werden. Dieser Arbeit sind jedoch keine Hinweise in Bezug auf den auslösenden Mechanismus der Gefäß-Atherombildung bei gefährdeten Personenkreisen zu entnehmen, so daß aufgrund der Ergebnisse von W. Schneider nicht geschlossen werden kann, daß durch Eliminierung auslösender Kontaminanten im Blut eine Atherom-Bildung verhindert werden kann.
- Seit einiger Zeit besteht der Verdacht, daß Peroxide im Blut als Auslöser von Stoffwechselstörungen fungieren können. Von U. P. Steinbrecher et al. wird in J. Biol. Chem., Band 264, Nr. 26, Seiten 15216 bis 15223 (1989) das Vorliegen von oxidativ modifizierten LDL sowie einen Rezeptor hierzu beschrieben. Die Ahmelderin hat nun in gezielten Versuchen nachgewiesen, daß es sich dabei um LDL-gebundene Peroxide handelt. Durch in vitro-Versuche konnte ein der toxischen Endothelschädigung zugrunde liegender Mechanismus aufgeklärt werden, und es wurde gezeigt, daß es möglich ist, diese Peroxide abzufangen und unschädlich zu machen.
- Aufgabe der Erfindung ist die Verwendung eines Arzneimittels zur Reduzierung von LDL-gebundenen Peroxiden, um dadurch Gefäßschäden, insbesondere die Bildung von Atheromen bzw. von arteriosklerotischen Plaques in den arteriellen Gefäßen sowie angiopathische Krankheiten bei Diabetikern zu vermeiden bzw. zu verzögern. Insbesondere ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Arzneimittels auch für solche der obigen Fälle, in denen keine Diagnose einer Hyperlipidämie oder Hypercholesterinämie vorliegt.
- Die vorstehende Aufgabe wird gemäß dem Gegenstand von Anspruch 1 durch die Verwendung von Magnesiumpyridoxal-5'-phosphat-Glutaminat und einem Mangansalz zur Herstellung eines Arzneimittels, das geeignet ist zur Vorbeugung von Krankheiten aufgrund von Gefäßschäden, gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der Ansprüche 2 bis 4.
- Insbesondere soll erfindungsgemäß der Atheromatose und angiopathischen Krankheiten für eine gefährdete Personengruppe, bestehend aus Diabetikern, Rauchern, älteren Menschen, Hypertonikern und unter Streß stehenden Personen, vorgebeugt werden.
- Magnesium-Pyridoxal-5'-phosphat-Glutaminat ist eine Substanz, die bisher zur Senkung erhöhter Blutfette eingesetzt wurde. Die Substanz (MPPG) ist unter dem Handelsnamen Sedalipid bekannt und wird von der Firma Steigerwald Arzneimittelwerk, Darnstadt, vertrieben. Bisher war nicht bekannt, daß Magnesium-Pyridoxal-5'-phosphat-Glutaminat im Blut als Radikalfänger wirkt und dadurch eine durch Lipidperoxide verursachte Kettenreaktion zu unterbinden vermag. Aufgrund dieser Wirkung als Radikalfänger ist die Verwendung von MPPG zur Vorbeugung von Gefäßschäden, insbesondere in Abwesenheit von Hyperlipidämien und/oder Hyperchloesterinämien geeignet.
- MPPG ist ein Derivat des Pyridoxins und weist die folgende Formel auf:
- Gefährdete Personengruppen stellen im Sinne der Erfindung insbesondere Raucher, Diabetiker, Personen mit Bluthochdruck sowie sämtliche unter Streß stehenden Personen wie z.B. Hochleistungssportler, und alternde Menschen dar.
- Erfindungsgemäß werden die obige Verbindung MPPG und ein Mangansalz diesen gefährdeten Personen, die eine hohe Konzentration an LDL-gebundenen Peroxiden aufweisen, jedoch nicht an den Symptomen einer Hyperlipidämie und/oder Hypercholesterinämie leiden, verabreicht. Diese Symptome werden gewöhnlich auf Grundlage der Cholesterinspiegel sowie der Cholesterin- und Triglycerdid-Spiegel bestimmt. Sowohl in Europa als auch in den Vereinigten Saaten bestehen Empfehlungen dafür, was als normaler bzw. erhöhter Cholesterin- und Triglycerid-Spiegel angesehen werden kann. Hinsichtlich dessen wird Bezug genommen auf die Empfehlungen des US National Cholesterol Education Programme (NCEP) und die Richtlinien, die von der European Atherosclerosis Society Study Group herausgegeben werden. In den folgenden Tabellen 1 und 2 werden Werte zusammengefaßt zur Frage, was als normaler Cholesterin- und Triglycerid-Spiegel gelten kann und wann eine Behandlung begonnen werden sollte: Tabelle 1 Empfehlungen des US National Cholesterol Education Programme (NCEP) Tabelle 2 Richtlinien der European Atherosclerosis Society Study Group
- Ähnlich dazu existieren veröffentlichte Empfehlungen von der British Cardiac Society Working Group on Coronary Prevention, der British Hyperlipidaemia Association und der Canadian Consensus Conference on Cholesterol.
- Aus den in den obigen Tabellen angegebenen Daten ist ersichtlich, daß die Werte bei der Frage, wann ein Cholesterin-Gehalt als gefährlich gilt, leicht abweichen. Dennoch ist die Erkenntnis besonders wertvoll, daß selbst unterhalb dieser Grenzen oder insbesondere in einer Grauzone zwischen noch normalen und erhöhten Werten die erfindungsgemäße Verabreichung von MPPG für solche Personen vorteilhaft ist, die zu Risiko-Gruppen mit hohen LDL- gebundenen Peroxid-Werten gehören.
- Obwohl keine absolute Grenze angegeben werden kann, wann ein diagnostizierter Cholesterinspiegel als Hyperlipidämie zu interpretieren ist, wird angenommen, daß als allgemeiner Richtwert ungefähr 240 mg/dl (nach den US-Empfehlungen) oder 250 mg/dl (nach den EG-Empfehlungen) als der Beginn einer Hyperlipidämie interpretiert werden können. Somit kommt die Verabreichung von MPPG gemäß der Erfindung besonders unterhalb der oben angegebenen Cholesterin-Spiegel in Frage.
- Die Erfinder haben eine Reihe von Tests ausgeführt, um deutlich zu zeigen, daß in einer gefährdeten Personengruppe solche hohen Spiegel an LDL-gebundenen Peroxiden auftreten. Es war auch möglich zu zeigen, daß bei Zugabe von MPPG die Nachweissignale, die auf LDL-gebundene Peroxide hindeuten, verschwanden. Daraus wurde geschlossen, daß die Verabreichung von MPPG an Patienten, die zu einer Risiko-Gruppe gehören, gerechtfertigt und sinnvoll ist.
- Für die gesteigerte Auslösung der Atherom-Bildung wird speziell bei dem vorgenannten Personenkreis folgender Mechanismus angenommen, der durch die nachfolgend beschriebenen in vitro-Tests belegt wird:
- LDL wird durch die im Blut vorhandenen reaktiven Sauerstoffspezies (Superoxidradikal O&sub2;&supmin;, Hydroxylradial OH ), insbesondere Peroxide, zu LDL- Peroxid oxidiert. Dieses LDL-Peroxid wird im wesentlichen nicht von Makrophagen aufgenommen, sondern bindet an einen Scavenger-Rezeptor, der sich an den Endothelzellen befinet (siehe vorstehend genannte Literatur von Steinbrecher et al.). Auf diese Weise kommt es zu LDL-Ablagerungen an den Endothelzellen, welche weitere Lipid-Ablagerungen nach sich ziehen.
- Eine weitere Schädigung der Gefäßendothelzellen erfolgt durch die Oxidation von Glutathion durch Peroxide bzw. LDL-gebundene Peroxide. Die Oxidation kann zum Zelltod führen, da die Zelle ihr Redox-Potential nicht mehr aufrechterhalten kann (K. Kuzuya et al., in Biochem. Biophys. Res. Comm., Band 163, Nr. 3, 1989, Seiten 1466 bis 1472).
- Die folgenden Ausführungen dienen der näheren Erläuterung des Mechanismus zur Einwirkung von MPPG auf LDL-gebundene Peroxide. Die anschließenden Versuche zeigen anhand von Fettsäure-gebundenen Peroxiden, daß in Anwesenheit von MPPG die letzteren abgebaut und dadurch unschädlich gemacht werden können.
- Figur 1 gibt das Spektrum von Linolensäure (0,88 mM) wieder. Der Hauptpeak befindet sich bei 211 nm, während bei ca. 232 ein kleinerer Peak festzustellen ist, der auf die Anwesenheit eines geringen Prozentsatzes an oxidierter Linolensäure hinweist.
- Figur 2 gibt das Spektrum von MPPG (Konzentration 0,125 mM) wieder, welches Peaks bei 222, 327 und 387 zeigt.
- Figur 3 stellt das Spektrum einer Lösung von Linolensäure und MPPG dar. Dieses Spektrum weist Peaks bei 211, 243 und 289 nm auf. Der vorher in Figur 1 erhaltene Peak bei 232 ist in Figur 3 nicht mehr vorhanden. Statt dessen zeigt Figur 3 zwei neue Peaks bei 243 und 289 nm.
- Das folgende Schema gibt den angenommenen Reaktionsmechanismus bei Oxidation einer Fettsäure wieder, wie er z.B. auch von J. M. C. Gutteridge et al. in Trends in Biochemical Sciences, April 1990, Seite 130, beschrieben wird: (Fettsäure, FA.) OH. oder H&sub2;O&sub2; und Fe²&spplus;-Chelat (Fettsäureradikal, FA.) ("Blutsauerstoff") Lipidperoxidradlkal FS FS. T Kettenreaktion Lipidhydroperoxid
- Es kommt dabei zunächst zum Angriff der Brücken-CH&sub2;-Gruppe durch ein H.-Radikal. Dies bewirkt eine Umlagerung, so daß aus den isolierten Doppelbindungen konjugierte Doppelbindungen werden. Das Ergebnis ist die Bildung eines Fettsäureradikals, das in Gegenwart von Sauerstoff ein Peroxid- Radikal bildet. In Gegenwart eines weiteren Fettsäuremoleküls wird ein Fettsäurehydroperoxid sowie ein Fettsäure-Radikal gebildet, womit eine Kettenreaktion eingeleitet wird.
- Das oben gezeigte Reaktionsschema kann bei 234 nm durch Nachweis der Dien-Reaktion verfolgt werden.
- Aus Figuren 1 bis 3 ist zu entnehmen, daß der Peak für oxidierte Linolensäure bei 232 nm (Figur 1) durch Zugabe von MPPG in einer Konzentration von 0,125 mM (Figur 3) verschwindet, wodurch die oben ausgelöste Kettenreaktion unterbrochen wird und damit auch der Fortlauf des Erkrankungsprozesses.
- Für den Abbau des Hydroperoxids in Gegenwart der erfindungsgemäß verwendeten Substanz MPPG wird folgender, von Mangan katalysierter Mechanismus angenommen: Vorgeschlagener Mechanismus des Hydroperoxidabbaus MPPG-Mn-katalysierten Magnesium-Pyridoxal-5'-phosphat-Glutaminat Protein-Aminogruppen freies Biradikal ( N-zentriert )
- Es ist nun möglich, diese Abbaureaktion mit Hilfe der Indikator-Substanz Aminocyclopropancarbonsäure (ACC) nachzuweisen. ACC ist eine in der Natur vorkommende Stammsubstanz zur Bildung von Ethylen. Das frei werdende Ethylen kann quantitativ bestimmt werden.
- Der Abbau des Hydroperoxids kann z.B. an Cumenhydroperoxid verfolgt werden. ACC fungiert hier als Indikator. Es wird angenommen, daß die Reaktion über das Amin im Pyridoxalphosphat verläuft, wobei die Bildung eines Radikals erfolgt. Dieses Radikal löst den Zerfall von ACC zu CH&sub2;H&sub4;, CO&sub2; und Cyanid aus.
- Die folgenden Versuche zeigen die Stimulierung der ACC-Spaltung mit MPPG in Gegenwart von Cumenhydroperoxid, und zwar in Abhängigkeit von der Cumenhydroperoxid (CumOOH)-Konzentration. Gleichzeitig wurden Vergleichsversuche mit entsprechenden molaren Mengen an Pyridoxalphosphat (PP) durchgeführt.
- Es wurden folgende Lösungen in Phosphat-Puffer (0,1 M) pH 7,4 mit unterschiedlicher Cumenhydroperoxid-Konzentration hergestellt.
- Ansatz: Phosphat-Puffer 0,1 M, pH 7,4
- ACC: 1,0 mM
- MPPG: 0,5 mM
- Mn²&spplus;: 0,1 mM
- LA: 0,88 mM
- CumOOH: 0,006 - 1,2 mM
- destilliertes Wasser: ad 2 ml Tabelle 1: Stimulierung der ACC-Spaltung durch MPPG/PP durch CumOOH in Abhängigkeit von der CumOOH-Konzentration (LA = Linolensäure; CumOOH = Cumenhydroperoxid; ACC = Aminocyclopropancarbonsäure)
- Figuren 4a und b zeigen die Stimulierung der ACC-Dissoziation durch MPPG bzw. PP in Abhängigkeit von der CumOOH-Konzentration.
- Bei der ACC-Spaltung mit Pydidoxalphosphat wurde im Gegensatz zu MPPG in dem niedrigeren Konzentrationsbereich, der für Cumenhydroperoxid verwendet wurde (0,006 mM) eine meßbare Ethylen-Freisetzung beobachtet. Bei 0,12 nM CumOOH zeigte sich in Anwesenheit von MPPG eine Stimulierung der ACC-Dissoziation von 70 %. Bei CumOOH-Konzentrationen von 0,6 mM und 1,2 mM wurden in Anwesenheit von MPPG deutlich höhere Stimulierungseffekte im Vergleich zu PP gemessen.
Claims (4)
1. Verwendung von Magnesium-Pyridoxal-5'-phosphat-Glutaminat und
einem Mangansalz zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Reduktion von
LDL-gebundenen Peroxiden und zur Vorbeugung von daraus resultierenden
Gefäßschäden in Abwesenheit einer Hypercholesterinämie oder Hyperlipidämie
geeignet ist.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Gefäßschäden insbesondere
bei einem gefährdeten Personenkreis auftreten, bestehend aus Diabetikern,
Rauchern, älteren Menschen, Personen mit hohem Blutdruck und unter Streß
stehenden Personen.
3. Verwendung gemäß Ansprüchen 1 und 2 zur Prophylaxe gegen
Atheromatose.
4. Verwendung gemäß Ansprüchen 1 und 2 zur Prophylaxe von
angiopathischen Krankheiten.
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