JPH04235130A - マグネシウム−ピリドキサール−５’−ホスフェート−グルタミネートを含む、血管損傷に起因する疾患を予防するための医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ＬＤＬ結合ペルオキシドを原因
とする血管障害疾患を予防するためのマグネシウム−ピ
リドキサール−５’−ホスフェート−グルタミネートを
含む医薬に係る。

【０００２】過去４０年間に西欧先進諸国では、代謝障
害、特に脂肪の代謝障害が激増している。その主な理由
は、栄養過多及び／または高脂肪食品の摂り過ぎと運動
不足である。このため、血液中のコレステロール及び脂
質の値が増加し、これが動脈硬化性の心疾患及び末梢血
管疾患の危険を増やす。血中コレステロールレベルが高
いことは、動脈血管硬化症の発症原因の１つである。高
コレステロール血症は、高脂質血症に常に伴う代謝障害
である。高脂質血症（キロミクロンによる血清の混濁）
と高コレステロール血症（血漿中のコレステロール濃度
が２００ｍｇ％を上回る値まで増加）とは病因的には異
なるが症状的には同じ臨床像を有しており、これらは高
リポタンパク質血症または高脂質血症という概念でまと
めて取り扱われている。

【０００３】高コレステロール血症を治療するためには
、主としてアリールオキシ酢酸誘導体、特に、α−（ｐ
−クロロフェノキシ）−イソブチル酸−エチルエステル
、及びニコチン酸誘導体が使用されている。

【０００４】更に、出願人による西独特許第２４　　６
１　　７４２号は、高コレステロール血症の治療及び予
防のためにピリドキシン−５’−リン酸エステル−グル
タミネート及び−アスパラギネートを使用することを開
示している。

【０００５】喫煙者、糖尿病患者、高齢者、及び、高血
圧またはストレス過剰などの要注意者グループでは、必
ずしも高コレステロール血症または高脂質血症の臨床像
を示していなくても血管障害が起こり得る。その原因を
探ると、血液中でＬＤＬ（低密度リポタンパク質）に結
合したペルオキシドの濃度が増加していることが判明し
た。これらのＬＤＬ結合ペルオキシドは、血管内でアテ
ローム及び動脈硬化斑の形成を開始させ且つ促進し、ま
た、糖尿病性脈管障害の原因になると考えられる。高い
濃度の過酸化性生成物の存在と血管障害との相関に関し
ては、Ｊ．Ｍ．Ｃ．Ｇｕｔｔｅｒｉｄｇｅ他のＴｒｅｎ
ｄｓ　　ｉｎ　　ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＳｃｉｅｎｃ
ｅｓ，　　Ａｐｒｉｌ　　１９９０，　　ｐｐ．１２９
〜１３５及びＤ．Ｗ．Ｍｏｒｅｌ他のＪｏｕｒｎａｌ　
　ｏｆ　　Ｌｉｐｉｄ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　　ｖｏ
ｌ．３０，　　１９８９，　　ｐｐ．１８２７〜１８３
４に記載されている。

【０００６】血管の動脈硬化性病変が内皮損傷の結果で
あり、発病過程が、内皮損傷−血小板付着−平滑筋細胞
の増殖−脂質蓄積の順序で進行することは公知である。

【０００７】第１段階の内皮損傷はいくつかの原因で生
じる。例えば、高血圧患者では剪断力による機械的損傷
が生じ、高コレステロール血症ではコレステロールによ
る化学的損傷が生じ、特別な場合には血液中の汚染物質
による毒性損傷などが生じる。このような３つのタイプ
の損傷のその後の進行経過はほぼ同じであると推測され
る。

【０００８】内皮損傷及びその後の動脈内膜の細胞間及
び細胞内の脂肪蓄積の結果として、血小板の凝集が促進
され、これに伴って平滑筋が増殖する。その理由は、結
合組織の基質（ｂａｓｉｃ　　ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）に
流入するリポタンパク質の量が増加し、結合組織のグル
コースアミノ−グリカンとの複合体が形成され、細胞の
レベルで代謝欠陥が生じるからである。次に、損傷領域
でカルシウムが形成される。すべての病変はここに帰着
し、これらの病変を最終的に分析すると、血管狭搾が観
察される。

【０００９】Ｗ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒは、Ｊｏｈａｎｎ
ｅｓ　　Ｇｕｔｅｎｂｅｒｇ　　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
　　ｏｆ　　Ｍａｉｎｚにおいて、高コレステロール血
症のウサギ及びネズミに対する試験を行ない、１９８７
年に発表した論文で、比較的高い濃度のマグネシウム−
ピリドキサール−５’−ホスフェート−グルタミネート
（ＭＰＰＧ）の投与によって肝臓及び大動脈の脂質濃度
を減少させ得ることを証明した。しかしながらこの論文
は、要注意者グループにおける血管アテローム形成の開
始メカニズムに関しては全く言及していない。従って、
Ｗ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒの結果から、血液中のイニシエ
ータ汚染物質の除去によってアテローム形成を防止でき
るという結論を得ることはできない。

【００１０】過去のある時期では、血液中のペルオキシ
ドが代謝障害のイニシエータとして作用するのであろう
と推測された。Ｕ．Ｐ．Ｓｔｅｉｎｂｒｅｃｈｅｒ他は
、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，　　Ｖｏｌ．２６４，　
　Ｎｏ．２６，　　ｐｐ．１５２１６〜１５２２３（１
９８９）において、酸化的に修飾されたＬＤＬ及びその
レセプターの存在を記載している。本発明者は十分な試
験を行なって、この代謝障害がＬＤＬ結合ペルオキシド
に関係することを知見した。毒性内皮損傷の基本的なメ
カニズムの１つをｉｎ　　ｖｉｔｒｏ試験によって解明
し、これらのペルオキシドを遮断して無害にできること
を証明した。

【００１１】本発明の目的は、ＬＤＬ結合ペルオキシド
を減少させ、これにより血管損傷、特に動脈血管中のア
テロームまたは動脈硬化斑の形成、並びに糖尿病患者の
脈管障害疾患を阻止及び／または猶予する医薬を提供す
ることである。本発明の目的は特に、高脂質血症または
高コレステロール血症とは診断されない前記のごとき要
注意者グループに対して適当な医薬を提供することであ
る。

【００１２】本発明によれば上記目的は、血管障害に起
因する疾患の予防に適した医薬を調製するために、マグ
ネシウム−ピリドキサール−５’−ホスフェート−グル
タミネートを使用することによって達成される。本発明
によれば特に、糖尿病患者、喫煙者、高齢者、高血圧及
びストレス過剰のような要注意者グループのアテローム
及び脈管障害疾患を予防し得る。

【００１３】即ち、本発明は、マグネシウム−ピリドキ
サール−５’−ホスフェート−グルタミネートを含む血
管障害予防薬を提供する。この血管障害は、特にはＬＤ
Ｌ結合ペルオキシドに起因するものである。また、特に
、本発明の血管障害予防薬はアテローム症予防薬及び脈
管障害疾患予防薬として使用される。

【００１４】マグネシウム−ピリドキサール−５’−ホ
スフェート−グルタミネートは、血中脂肪を減少させる
物質として従来から使用されている。この物質（ＭＰＰ
Ｇ）は登録商標Ｓｅｄａｌｉｐｉｄとして知られており
、ＳｔｅｉｇｅｒｗａｌｄＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗ
ｅｒｋ，　　Ｄａｒｍｓｔａｄｔの製品である。マグネ
シウム−ピリドキサール−５’−ホスフェート−グルタ
ミネートが血液中のラジカル遮断物質として作用し、従
って脂質ペルオキシドによって生じる連鎖反応を阻止し
得ることはこれまで知られていなかった。ＭＰＰＧのこ
のようなラジカル遮断物質作用を利用し、特に高脂質血
症及び／または高コレステロール血症がないときの血管
損傷を予防するためにＭＰＰＧを使用する。

【００１５】ＭＰＰＧはピリドキシンの誘導体であり、
式：

【００１６】

【化１】 で示される。

【００１７】本発明の血管障害予防薬はマンガン塩を含
むことが好ましい。また、通常の製剤に用いられる医薬
的に許容可能な担体、希釈剤等を含んでもよい。これら
の製造は、通常に用いられる方法により行なうことがで
きる。

【００１８】本発明の血管障害予防薬は、通常、経口的
に投与される。その一般的な用量は患者当たり２００〜
１０００ｍｇ／日であり、好ましくは３００〜４５０ｍ
ｇ／日である。また、状況に応じて、他の投与方法も適
用できる（例えば、静注等の非経口投与）。

【００１９】本発明において要注意者グループは特に喫
煙者、糖尿病患者、高血圧患者、一流スポーツマンなど
の高ストレス患者、及び高齢者である。

【００２０】本発明によれば、ＬＤＬ結合ペルオキシド
が高濃度を示すが高脂質血症及び／または高コレステロ
ール血症の症状を示さない要注意者グループに上記化合
物ＭＰＰＣを投与する。これらの症状は一般に、コレス
テロールレベルに基づいて及びコレステロールとトリグ
リセリドとのレベルに基づいて決定される。欧州でも米
国でも、コレステロール及びトリグリセリドのレベルが
正常であるか異常に増加しているかを判定する勧告基準
が決められている。これに関しては、ＵＳ　　Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ　　Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　　Ｅｄｕｃａｔ
ｉｏｎ　　Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ（ＮＣＥＰ）の勧告基準
、及び、Ｔｈｅ　　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　　Ａｔｈｅｒｏ
ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　　Ｓｏｃｉｅｔｙ　　Ｓｔｕｄｙ
　　Ｇｒｏｕｐによるガイドラインを参照するとよい。 以下の表１及び２は、コレステロール及びトリグリセリ
ドのレベルの正常値、及び要治療値をまとめたものであ
る。

【００２１】表１：ＵＳ　　Ｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｃｈ
ｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　　ＥｄｕｃａｔｉｏｎＰｒｏｇｒ
ａｍｍｅ（ＮＣＥＰ） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　分
類　　　　　　　　総コレステロールレベル　　　　継
続管理　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　コ
レステロール 好適値　　　　　　　　　＜２００ｍｇ／ｄｌ　　　　
　　５年以内に再測定危険境界値　　　　　２００〜２
３９ｍｇ／ｄｌ　　　ＣＨＤ及びその他の危険要因がな
い　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　とき食餌療法を教えて毎年再検査　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　明白なＣＨＤまたは別のＣＨＤ危険　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
要因が２つあるときＬＤＬレベルに　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　基づい
て対処高危険値　　　　　　　＞２４０ｍｇ／ｄｌ　　
　　　　リポタンパク質分析及びＬＤＬレベ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ルに基づいて対処ＬＤＬ 好適値　　　　　　　　　＜１３０ｍｇ／ｄｌ　　　　
　　処置不要危険境界値　　　　　１３０〜１５９ｍｇ
／ｄｌ　　　ＣＨＤ及びその他の危険要因が２つ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　あるときは食餌療法高危険値　　　　　　　１６
０〜１９０ｍｇ／ｄｌ　　　ＣＨＤ及びその他の危険要
因が　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ないときは食餌療法　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ
Ｄ及びその他の危険要因が　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２つあるときは
投薬と食餌療法　　　　　　　　　　　　　　　＞１９
０ｍｇ／ｄｌ　　　　　　投薬と食餌療法　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　表２：Ｅｕｒｏｐｅａｎ
　　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　　Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ　　　　　　　　Ｓｔｕｄｙ　　Ｇｒｏｕｐによるガ
イドライン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　タイプＡ：コレステロール：２００〜２５０ｍ
ｇ／ｄｌ（５．２〜６．５ｍｍｏｌ／ｌ）　　　　　　
　　　　トリグリセリド：＜２００ｍｇ／ｄｌ（＜２．
３ｍｍｏｌ／ｌ）ＣＨＤ、高血圧、糖尿病などの家族内
病歴、性別、年齢、喫煙、低ＨＤＬコレステロール濃度
（例えば＜３５ｍｇ／ｄｌ）などを考慮に入れてＣＨＤ
の危険性を総合的に判断する。

【００２２】過体重の場合には摂食熱量を制限し、栄養
指導し、その他の危険要因があるときはこれを解決する
。

【００２３】タイプＢ：コレステロール：２５０〜３０
０ｍｇ／ｄｌ（６．５〜７．８ｍｍｏｌ／ｌ） トリグリセリド：＜２００ｍｇ／ｄｌ（＜２．３ｍｍｏ
ｌ／ｌ）タイプＡの場合と同様にＣＨＤの危険性を総合
的に判断する。

【００２４】過体重の場合には摂食熱量を制限し、低脂
肪食を処方し、反応及び経過を観察する。コレステロー
ル値が下がらないときは、脂質低減薬剤の投薬を考える
。

【００２５】タイプＣ：コレステロール：＜２００ｍｇ
／ｄｌ（＜５．２ｍｍｏｌ／ｌ） トリグリセリド：２００〜５００ｍｇ／ｄｌ（２．３〜
５．６ｍｍｏｌ／ｌ）高トリグリセリド血症の隠れた原
因、例えば肥満、過度のアルコール摂取、利尿薬、βブ
ロッカー、外因性エストロゲン、糖尿病などをつきとめ
る。

【００２６】過体重の場合には摂食熱量を制限し、隠れ
た原因があればこれを解決する。コレステロール及びト
リグリセリドのレベルを追跡する。

【００２７】タイプＤ：コレステロール：２００〜３０
０ｍｇ／ｄｌ（５．２〜７．８ｍｍｏｌ／ｌ） トリグリセリド：２００〜５００ｍｇ／ｄｌ（２．３〜
５．６ｍｍｏｌ／ｌ）タイプＡの場合と同様にＣＨＤの
危険性を総合的に判断する。タイプＣの場合と同様に高
トリグリセリド血症の隠れた原因をつきとめる。

【００２８】過体重の場合には摂食熱量を制限し、高ト
リグリセリド血症の隠れた原因があればこれをタイプＡ
またはＢと同様に解決する。低脂肪食を処方し追跡する
。血清脂質反応が不適当でＣＨＤの総合的な危険性が高
いときは、脂質低減薬剤の投薬を考える。

【００２９】タイプＥ：コレステロール：＞３００ｍｇ
／ｄｌ（７．８ｍｍｏｌ／ｌ） 及び／または トリグリセリド：＞５００ｍｇ／ｄｌ（５．６ｍｍｏｌ
／ｌ）成人病の病院または専門医に相談して検査を受け
、食餌療法と必要ならば投薬とを開始したほうがよい。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　また、Ｂ
ｒｉｔｉｓｈ　　Ｃａｒｄｉａｃ　　Ｓｏｃｉｅｔｙ　
　ＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ　　ｏｎ　　Ｃｏｒｏｎａ
ｒｙ　　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、ＢｒｉｔｉｓｈＨｙｐ
ｅｒｌｉｐｉｄａｅｍｉａ　　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
及びＣａｎａｄｉａｎ　　Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　　Ｃｏ
ｎｆｅｒｅｎｃｅ　　ｏｎ　　Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ
も勧告基準を出している。

【００３０】前出の２つの表に示したデータでは、コレ
ステロール濃度のどの値以上を有害と判断するかに関し
て若干の違いがある。しかしながら、これらの境界値以
下でも、特に正常レベルと増加レベルとの間の境界ゾー
ンでは、高いＬＤＬ結合ペルオキシド濃度を有する要注
意者グループに対して本発明のＭＰＰＧ投与が極めて有
効である。

【００３１】高脂質血症と診断されるコレステロールレ
ベルの明確な境界値は確定されていないが、一般的なガ
イドラインとしては、約２４０ｍｇ／ｄｌ（米国勧告基
準）または２５０ｍｇ／ｄｌ（欧州勧告基準）以上が高
脂質血症と判定される。従って、本発明のＭＰＰＧ投与
は特に、上記のコレステロールレベル以下で用いられる
ものである。

【００３２】発明者等は、要注意者グループにこのよう
な高レベルのＬＤＬ結合ペルオキシドが存在することを
はっきりと示すために多数の試験を実施した。また、Ｍ
ＰＰＧを添加すると、ＬＤＬ結合ペルオキシドを示す検
出信号が消滅することも証明できた。従って、要注意者
グループにＭＰＰＧを投与することが正当且つ有効であ
ると結論できる。

【００３３】特に、上記の要注意者グループにおいてア
テローム形成の開始が促進されるメカニズムは、ｉｎ　
　ｖｉｔｒｏ試験から以下のごとく推定される。

【００３４】ＬＤＬは、血液中に存在する反応性酸素種
（スーパーオキシドラジカルＯ２−、ヒドロキシルラジ
カルＯＨ・）、特にペルオキシドによって酸化され、Ｌ
ＤＬペルオキシドを形成する。このＬＤＬペルオキシド
はマクロファージによって実質的に吸収されないで、内
皮細胞に存在するスカベンジャーレセプターと結合する
（Ｓｔｅｉｎｂｒｅｃｈｅｒ他の前出の文献参照）。そ
の結果、内皮細胞にＬＤＬが蓄積され、これが更に脂質
の蓄積を誘引する。

【００３５】血管の内皮細胞はペルオキシド及び／また
はＬＤＬ結合ペルオキシドによるグルタチオンの酸化に
よって更に損傷される。上記の酸化が生じると、細胞は
そのレドックス電位をもはや維持できずに壊死する。 （Ｋ．Ｋｕｚｕｙａ他，　　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，　　Ｖｏｌ．１６３，　
　Ｎｏ．３，　　１９８９，　　ｐｐ．１４６６〜１４
７２）。

【００３６】以下の記載によって、ＬＤＬ結合ペルオキ
シドに対するＭＰＰＧの作用のメカニズムを詳細に説明
する。以下の試験は、脂肪酸結合ペルオキシドに基づく
試験であり、脂肪酸結合ペルオキシドがＭＰＰＧの存在
下に分解されて無害になることを示す。

【００３７】例えば、Ｊ．Ｍ．Ｃ．Ｇｕｔｔｅｒｉｄｇ
ｅ他によってＴｒｅｎｄｓ　　ｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　　Ａｐｒｉｌ　　１９９
０，　　ｐ．１３０に記載されているように、脂肪酸の
酸化において推定される反応メカニズムは以下のごとく
要約できる。

【００３８】

【化２】 最初に、架橋ＣＨ２基がＨ・ラジカルによって攻撃され
る。この結果として転位が生じ、単独二重結合から共役
二重結合が形成される。その結果として脂肪酸ラジカル
が形成され、該脂肪酸ラジカルは、酸素の存在下にペル
オキシドラジカルを形成する。別の脂肪酸分子の存在下
に、脂肪酸ヒドロペルオキシド及び脂肪酸ラジカルが形
成され、連鎖反応が開始される。

【００３９】上記の反応を２３４ｎｍでジエン反応のプ
ルーフによって追跡できる。

【００４０】図１から図３を参照すると、酸化リノレン
酸の２３２ｎｍのピーク（図１）が、０．１２５ｍＭの
濃度のＭＰＰＧの添加によって消滅（図３）する。従っ
て、上記のごとく開始される連鎖反応が遮断され病気の
進行が阻止されると推定できる。

【００４１】本発明で使用される物質ＭＰＰＧの存在下
のヒドロペルオキシドの分解に関しては、マンガンによ
って触媒される以下のメカニズムを推定できる。

【００４２】

【化３】 指示物質アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＣ）に
よってこの分解反応を証明し得る。ＡＣＣはエチレン形
成用の天然基質である。発生したエチレンを定量的に測
定し得る。

【００４３】ヒドロペルオキシドの分解を例えばクメン
ヒドロペルオキシドによって追跡し得る。ＡＣＣを指示
物質として使用する。ラジカルを形成させるピリドキサ
ールリン酸中のアミンを介して反応が進行すると仮定す
る。このラジカルは、ＡＣＣを分解させてＣ２Ｈ４、Ｃ
Ｏ２及びシアニドにする。

【００４４】以下の試験では、クメンヒドロペルオキシ
ドの存在下のＭＰＰＧによるＡＣＣ解離の賦活（ｓｔｉ
ｍｕｌａｔｉｏｎ）がクメンヒドロペルオキシド（Ｃｕ
ｍＯＯＨ）の濃度に左右されることを示す。また、比較
試験として、対応するモル量のピリドキサールリン酸（
ＰＰ）を用いた。

【００４５】試験例 種々の濃度のクメンヒドロペルオキシドを含むリン酸バ
ッファ（０．１Ｍ）ｐＨ７．４の以下の溶液を調製した
。

【００４６】バッチ：リン酸バッファ０．１Ｍ　　ｐＨ
７．４ ＡＣＣ　　　　：１．０ｍＭ ＭＰＰＧ　　：０．５ｍＭ Ｍｎ２　　　　　：０．１ｍＭ ＬＡ　　　　　　：０．８８ｍＭ ＣｕｍＯＯＨ：０．００６〜１．２ｍＭ蒸留水　　　　
：２ｍｌまで 表３：種々のＣｕｍＯＯＨ濃度におけるＭＰＰＧ／ＰＰ
によるＡＣＣ解離の賦活（ＬＡ＝リノレン酸；ＣｕｍＯ
ＯＨ＝クメンヒドロペルオキシド；ＡＣＣ＝アミノシク
ロプロパンカルボン酸） エチレン（ｐＭｏｌ） ＣｕｍＯＯＨ濃度（ｍＭ）　　　　　　　　０．００６
　　　　　０．０１２　　　　０．０６　　　　　　０
．１２　　　　０．６　　　　　１．２ａ）ＭＰＰＧ ＣｕｍＯＯＨ単独　　　　　　　　　−　　　　　　　
−　　　　　　７４　　　　　１２２　　　　　２７１
　　　　１１９２　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　±４
０　　　　±６０　　　±１４７　　　±５００ＬＡ単
独　　　　　　　　　　　　　　　４０２８　　　　　
４０２８　　　　４０２８　　　　４０２８　　　　４
０２８　　　　４０２８　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　±９３３　　　　±９３３　　　±９
３３　　　±９３３　　　±９３３　　　±９３３理論
値Σ　　　　　　　　　　　　　　　４０２８　　　　
　４０２８　　　　４１０２　　　　４１５０　　　　
４２９９　　　　５２１９ＬＡ＋ＣｕｍＯＯＨ　　　　
　１０１４　　　　　６９２６　　　　９６５５　　　
１６０５９　　　７９０７９　　　５７８９４　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　±４０７　　　±４７１　　　±５６５　　±５６
７２　　±６７６８賦活（％）　　　　　　　　　　　
　　　　−　　　　　　　７２．０　　　１３９．７　
　　２９８．７　　１８６３．３　　１３３７．４ｂ）
ＰＰ ＣｕｍＯＯＨ単独　　　　　　　　　−　　　　　　　
−　　　　　　−　　　　　　−　　　　　　−　　　
　　　−ＬＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２９７２　　　　　２９７２　　　　２９７２　　　　
２９７２　　　　２９７２　　　　２９７２（＝理論値
Σ）　　　　　　　　±４３９　　　　±４３９　　　
±４３９　　　±４３９　　　±４３９　　　±４３９
ＬＡ＋ＣｕｍＯＯＨ　　　　　４３１９　　　　　４３
９４　　　　５２４７　　　　５６３５　　　１１９７
２　　　１７６９５　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　±１７３　　　　±２５０　　　±５４０
　　　±５３３　　　±４２５　　±１８２７賦活（％
）　　　　　　　　　　　　　　　４５．３　　　　　
４７．８　　　　７６．５　　　　８９．６　　　３０
２．８　　　４９５．３ 　　ピリドキサールリン酸によるＡＣＣ解離では、ＭＰ
ＰＧと対照的に、クメンペルオキシドのより低い濃度範
囲（０．００６ｍＭ）で、測定可能なエチレンの発生が
観察された。ＣｕｍＯＯＨ濃度０．０１２ｍＭのとき、
ＭＰＰＧによるＡＣＣ解離の賦活は７０％であった。Ｃ
ｕｍＯＯＨ濃度が０．６ｍＭ及び１．２ｍＭのとき、Ｍ
ＰＰＧの存在下に測定された賦活効果はＰＰに比較して
明らかに高い値であった。

【図面の簡単な説明】

【図１】リノレン酸（０．８８ｍＭ）のスペクトルを示
す。主ピークは２１１ｎｍに存在し、約２３２ｎｍに第
２のピークが存在する。第２のピークは、少ない割合の
酸化リノレン酸が存在することを示す。

【図２】ＭＰＰＧ（濃度０．１２５ｎＭ）のスペクトル
を示す。２２２、３２７及び３８７ｎｍにピークが存在
する。

【図３】リノレン酸とＭＰＰＧとを含む溶液のスペクト
ルを示す。このスペクトルは２１１、２４３及び２８９
ｎｍにピークを有する。図１で得られた２３２ｎｍのピ
ークは図３ではもはや存在しない。その代わりに図３で
は、２４３及び２８９ｎｍに新しい２つのピークが存在
する。

【図４】ａはＭＰＰＧによるＡＣＣ解離の賦活に対する
ＣｕｍＯＯＨ濃度の影響を示し、ｂはＰＰによるＡＣＣ
解離の賦活に対するＣｕｍＯＯＨ濃度の影響を示す。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　マグネシウム−ピリドキサール−５’
   −ホスフェート−グルタミネートを含む血管障害予防薬
   。
2. 【請求項２】　　血管障害がＬＤＬ結合ペルオキシドに
   起因するものである請求項１に記載の血管障害予防薬。
3. 【請求項３】　　アテローム症予防薬である請求項１ま
   たは２に記載の血管障害予防薬。
4. 【請求項４】　　脈管障害疾患予防薬である請求項１ま
   たは２に記載の血管障害予防薬。
5. 【請求項５】　　更にマンガン塩を含む請求項１から４
   のいずれか一項に記載の血管障害予防薬。