DE69110374T2 - Verfahren zur erhöhung des alpha/beta-verhältnisses in einer aspartamkupplungsreaktion. - Google Patents
Verfahren zur erhöhung des alpha/beta-verhältnisses in einer aspartamkupplungsreaktion.Info
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Description
- Diese Anmeldung ist eine "continuation-in- part"-Anmeldung der US-Serien-Nr. 07/219,613, eingereicht am 14. Juli 1988, die hier als Verweis enthalten ist.
- Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester Hydrochlorid (APM(HCl)), das zur Herstellung von alpha-L-Aspartyl- L-phenylalaninmethylester (alpha-APM) verwendet wird, einem Süßstoff, der ungefähr 200 mal süßer als Saccharose ist. Die Erfindung betrifft insbesondere Verfahren zur Erhöhung des Verhältnisses von alpha/beta-Isomeren in einem Verfahren zur Herstellung von L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester Hydrochlorid.
- In einem herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von alpha-APM, werden L-Phenylalanin und N-Formylasparaginsäureanhydrid in Anwesenheit von Essigsäure gekuppelt um eine isomere Mischung von alpha, beta-N-Formyl-L- aspartyl-L-phenylalanin zu ergeben. Diese Mischung wird anschließend deformyliert und verestert um alpha-APM(HCl) herzustellen, das verwendet wird, um alpha-APM zuzubereiten.
- In herkömmlichen Herstellungsverfahren erzeugt die Kupplung von L-Phenylalanin und N-Formylasparaginsäureanhydrid eine Isomerenmischung mit einem alpha/beta-Verhältnis von etwa 3.0-3.8 zu 1. Diese Kupplung findet typischerweise in Anwesenheit von 11-16 Mol Essigsäure pro Mol L-Phenylalanin als Lösungsmittel statt.
- US-Patent 3,933,781 offenbart ein Verfahren mit bis zu 24 Mol Lösungsmittel pro Mol L-Phenylalanin, jedoch ohne bedeutende Verbesserung des alpha/beta-Verhältnisses, das als ungefähr 4 offenbart wurde.
- US-Patent 4,820,861 offenbart ein kontinuierliches Produktionsverfahren, bei dem mindestens zwei Lösungsmittel verwendet werden, eines davon ist eine Carbonsäure, die verbesserte alpha/beta-Verhältnisse ergibt im Vergleich zu einem entsprechenden "Batch"-Verfahren.
- Da das beta-Isomer nicht süß ist, muß es aus der Mischung entfernt werden. Daher ist es wünschenswert nur eine minimale Menge von beta-Isomer zu erhalten. Jedoch dürfen Versuche die Menge an beta-Isomer auf ein Minimum zu bringen nicht das Verfahren kostenungünstig machen.
- Ueblicherweise muß die Kupplung bei erhöhten Temperaturen ausgeführt werden, so daß der Reaktionsbrei nicht fest wird. Bei erhöhten Temperaturen jedoch sinkt die Selektivität der Reaktion, die das alpha/beta-Verhältnis vermindert.
- Daher ist eine verbesserte Ausbeute des alpha -Isomers beim Kupplungsschritt eines APM-Herstellungs- Batch-Verfahren erwünscht. Die vorliegende Erfindung lehrt ein solches "Batch"-Verfahren, das eine derartig verbesserte Ausbeute erzeugt.
- Die vorliegende Erfindung lehrt einen verbesserten Kupplungsschritt von N-Formylasparaginsäureanhydrid und L-Phenylalanin oder seiner niedrigen Alkylester, die zu einem verbesserten alpha/beta-Verhältnis führt. Der Kupplungsschritt findet in Anwesenheit eines oder mehrerer Lösungsmittel und einer geradkettigen oder verzweigten C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, statt. Sowohl die Zugabe eines oder mehrerer Lösungsmittel, als auch eine erhöhte Menge von Carbonsäure verbessern das Verhältnis von alpha/beta-Isomeren im Produkt, des N-Formyl-L-aspartyl-L-phenylalanin oder niedriger Alkyl-Ester desselben.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Kupplungsschritt eines alpha-APM Herstellungsverfahrens in Anwesenheit einer C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure in jeder Menge zusammen mit einem oder mehreren Lösungsmitteln, ausgeführt.
- In einem APM-Herstellungsverfahren wird zuerst ein geschütztes L-Asparaginsäureanhydrid wie etwa N- Formyl-L-asparaginsäureanhydrid hergestellt, typischerweise durch Formylieren von L-Asparaginsäure in einer Reaktionsmischung von Ameisensäure und Essigsäurearhydrid. Das N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid wird dann gekoppelt mit L-Phenylalanin oder einem niedrigen Alkylester desselben ("L-Phe"). Der Reaktionsschritt wird typischerweise in Anwesenheit von Essigsäure ausgeführt, die sich als Lösungsmittel verhält. Die Essigsäure wird Üblicherweise in Mengen von 11-16 Mol pro Mol L-Phenylalanin oder niedriger Alkylester desselben zugegeben. Der Kupplungschritt erzeugt ein isomerisches Gemisch von alpha, beta-N-Formyl-L-aspartyl-L-phenylalanin oder niedrigen Alkylestern desselben, mit einer alpha-isomerischen Ausbeute von 65-75%, was als erfolgreiche Mischung angesehene wird. Die isomerische Mischung wird dann zusätzlichen Schritten zur Herstellung von alpha-APM Hydrochlorid unterworfen. Die Schutzgruppe der Mischung wird durch Zugabe einer wirksamen Menge von Salzsäure entfernt. Restliche Essigsäure und eine Säure, wie Ameisensäure werden dann aus der Mischung entfernt. Die entformylierter Isomere werden dann durch Zugabe einer wirksamen Menge von Methanol, Wasser und Salzsäure verestert, um alpha- und beta-APM Hydrochlorid zu liefern. Das alpha-APM Hydrochlorid wird dann aus der Mischung ausgefällt. Das beta- Isomer, das in relativ hohen Mengen vorliegt, kann dann zurückgewonnen werden.
- Es wurde entdeckt, daß das alpha/beta-Isomeren-Verhältnis und daher die sich ergebende Ausbeute während dem Schritt, in dem N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid und L-Phenylalanin gekuppelt werden, vergrößert werden kann.
- Die Ausbeute kann durch mindestens zwei verschiedene Lösungsmittel verbessert werden, eines davon ist eine C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure. Eine Menge von zwei oder mehreren Lösungsmitteln, einschließlich einer Carbonsäure, die ähnlich oder größer ist als die, die üblichweise verwendet wird (11-16 Mol pro Mol Phe oder niedrigen Estern desselben), ist bevorzugt. Es ist überraschenderweise gefunden worden, daß eine minimale Menge eines zusätzlichen Lösungsmittels wirkungsvoll ist, um das alpha/beta-Verhältnis des Kupplungsproduktes zu erhöhen. Es ist ebenfalls überraschenderweise gefunden worden, daß das alpha/beta- Verhältnis weiter ansteigt, so wie die Anzahl der Lösungsmittel ansteigt.
- Das Verfahren funktioniert ebenfalls gut bei der Kupplung von Benzyloxycarbonylasparaginsäureanhydrid und L-Phenylalanin oder niedrigen Alkylestern desselben. Das Verfahren ist besonders in einer Kupplungsreaktion mit L-Phenylalaninmethylester bevorzugt. Die Benzyloxycarbonylgruppe wird durch Hydrierung entfernt und das alpha-Isomer wird ähnlich ausgefällt.
- Jedes organische Lösungsmittel kann als zusätzliches Lösungsmittel im Verfahren verwendet werden. Die Lösungsmittel können aus der Gruppe ausgewählt werden, die einschließt, aber nicht beschränkt ist auf Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffe, halogenierten Kohlenwasserstoffe, sekundäre oder tertiäre Alkohole, Ketone, Ester, Ether, niedrige Alkylphosphate und Nitrile. Eines der zusätzlichen Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Ether. Das zusätzliche Lösungsmittel oder die Lösungsmittel, die mit der Carbonsäure verwendet werden sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die einschließt, aber nicht beschränkt ist auf Methyl tert- butylether, Ethyl tert-butylether, Toluol, Xylol, Cumol, Ether, Anisol, Furfurylacetat, Methylethylketon, 2-Propanol und Triethylphosphat. Methyl tert-butylether ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel. Die Lösungsmittel können in jeder Menge relativ zueinander zugegeben werden, um ein vergrößertes molares Verhältnis zu bilden. Ein bevorzugter Bereich des molaren Verhältnisses von Carbonsäure zum zweiten Lösungsmittel ist 1:10 bis 25:1. Ein besonders bevorzugter Bereich des molaren Verhältnisses von Carbonsäure zum zweiten Lösungsmittel ist 1:2 bis 2:1.
- Die minimale Menge der gesamten zugefügten Lösungsmittelmenge ist vorzugsweise 10 Mol pro Mol L- Phenylalanin oder der niedrigen Alkylester desselben, ohne daß es eine wirkliche Maximumsbeschränkung gibt. Tatsächlich zeigen erhöhte Mengen der Lösungsmittel eine erhöhte Ausbeute des alpha-Isomers. Jedoch kann es kostenungünstig werden oder die Herstellungseinrichtungen können nicht ausreichend sein, um große Mengen von Lösungsmittel darin anzupassen. Eine bevorzugte Lösungsmittel-Gesamtmenge liegt zwischen 144 bis 723 Mol Gesamtlösungsmittel pro Mol L-Phenylalanin oder eines niedrigen Alkylesters desselben. Insbesondere ist eine Kombination von 76.8 Mol MTBE und 76.8 Mol Essigsäure pro Mol L-Phenylalanin bevorzugt.
- Die Kupplungsreaktion kann bei Temperaturen bis zu -15ºC ausgeführt werden. Diese niedrige Temperatur erniedrigt anscheinend die Reaktionsgeschwindigkeit, was zu einem zusätzlichen Anstieg des alpha/beta-Verhältnisses des Kupplungsproduktes führt. Ein bevorzugter Temperaturbereich ist -5ºC bis 50ºC.
- Die folgenden Beispiele beschreiben aus führlich die Auswirkungen der Verwendung von zusätzlichen Lösungsmittel auf das alpha/beta-Isomeren-Verhältnis des N-Formyl-L-aspartyl-L-phenylalanin und die Ausbeute des alpha-Produktes.
- In jeder der folgenden Kupplungen werden 36.6 ml Essigsäure pro Gramm L-Phenylalanin und 80.6 ml des zweiten Lösungsmittels pro Gramm des L-Phenylalanins zugegeben. Die Kupplungsreaktion wurde während 5 Stunden bei 5ºC und 17 Stunden bei 20-22ºC ausgeführt. Zweites Lösungsmittel Alpha/Beta Verhältnis alpha-FAP Ausbeute Hexan Cyclohexan Benzol Toluol Xylol Mesithylen Tetramethylbenzol Ethylbenzol Diethylbenzol Cumol Cymol Dichlorethylen Chloroform Tetrachlorkohlenstoff 2-Propanol Methylethylketon Methylacetat Ethylacetat Ether Methyl t-butylether Dimethoxyethylenglycol Diethoxyethylenglycol t-Butoxy-2-methoxyethan t-Butoxy-2-ethoxyethan 2-Methoxyethylether 1,4-Dioxan Tetrahydrofuran Furfurylacetat Acetonitril Triethylphosphat
- In jeder der folgenden Kupplungen wurden 36.6 ml Essigsäure pro Gramm L-Phenylalanin zugegeben und 40.3 ml des zweiten und des dritten Lösungsmittels wurde pro Gramm L-Phenylalanin zugefügt. Die Reaktionstemperatur war während 5 Stunden bei 5ºC und während 17 Stunden bei 20-22ºC. Zweites Drittes Lösungsmittel Alpha/Beta Verhältnis Alpha-FAP Ausbeute 1,4-Dioxan Dimethoxyethylenglycol Diethoxyethylenglycol Methyl t-butylether Toluol Xylol Cymol
- Essigsäure und Methyl tert-butylether wurden in eine Reihe von Konzentrationen zu einer Kupplungsreaktion von L-Phenylalanin und N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid bei 20ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur während 30 Minuten gerührt, dann wurde das Rühren eingestellt und die Mischung wurde während 3 Stunden bei 20ºC belassen. Die Kristalle des isomerischen Gemisches vom Reaktionsprodukt fielen aus und der Brei wurde noch zwei weitere Stunden gerührt und eine Probe des Breis wurde entnommen. Molares Verhältnis α-N-Formyl-Aspartylphenylalanin α/β Verhältnis
- L-Phenylalaninmethylester (3 g, 0.017 Mol) wurden in Methyl tert-butylether (164 ml, 1.410 Mol) und 82 ml (1.435 Mol) Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde gekühlt und 2.66 g (0.0186 Mol) N-Formylasparaginsäureanhydrid wurden zugegeben. Die Mischung wurde während etwa 5 Stunden bei 5ºC gerührt. Die sich ergebende N-Formyl-L- aspartyl-L-phenylalaninmethylester-Mischung enthielt 88.3% des alpha-Isomers und 11.7% des beta-Isomers.
- N-Benzyloxycarbonylasparaginsäureanhydrid (4.33 g, 0.0174 Mol) wurden zu einer Mischung von Methyl tert-butylether (150 ml, 1.292 Mol) und Essigsäure (82 ml, 1.435 Mol) zugegeben. Diese Mischung wurde auf 5ºC gekühlt. Eine Lösung von 3 g (0.0167 Mol) L-Phenylalaninmethylester und 14 ml (0.12 Mol) Methyl tert-butylether wurden zugefügt. Die sich ergebende Mischung wurde während 3 Stunden bei 5ºC gerührt. Die sich ergebende N-Benzyloxycarbonyl-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester-Mischung enthielt 83.9% des alpha-Isomers und 16.1% des beta- Isomers.
- L-Phenylalanin (2.73 g, 0.0165 Mol) wurde zu einem Gemisch von Propionsäure (100 ml, 0.9 Mol) und Methyl tert-butylether (200 ml, 1.72 Mol) zugegeben. Die sich ergebende Mischung wurde auf 5ºC gekühlt und 2.65 g (0.019 Mol) N-Formylasparaginsäureanhydrid wurde dazugegeben. Die Mischung wurde während 5 Stunden bei 5ºC gerührt. Das sich ergebende N-Formyl-L-asparaginsäure-L- phenylalanin lieferte 86.8% des alpha-Isomers und 13.2% des beta-Isomers.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung einer Mischung
der alpha und beta-Isomeren von N-geschütztem L-Aspartyl-
L-phenylalanin oder niedriger Alkylester desselben,
umfassend:
Kupplung eines geschützten
Asparaginsäureanhydrids und L-Phenylalanin oder eines niedrigen
Alkylesters desselben in Anwesenheit eines ersten
Lösungsmittels umfassend eine C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Carbonsäure und mindestens
ein weiteres Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus Kohlenwasserstoffen, aromatischen
Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen,
sekundären Alkoholen, tertiären Alkoholen, Ketonen, Estern,
Ethern, niedrigen Alkylphosphaten und Nitrilen, wobei das
Verhältnis der Carbonsäure zum besagten zusätzlichen
Lösungsmittel im Bereich zwischen 1:10 und 25:1 ist und
die gesamte molare Menge 144 bis 723 Mol Lösungsmittel
pro Mol L-Phenylalanin oder niedriger Alkylester
desselben umfasst.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die
Zugabe von mindestens zwei zusätzlichen Lösungsmitteln.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die
besagte Carbonsäure Essigsäure ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die
besagte Carbonsäure Propionsäure ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das
besagte zusätzliche Lösungsmittel ausgewählt ist aus der
Gruppe von Methyl tert-butylether, Ethyl tert-butylether,
Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen,
Tetramethybenzol, Ethylbenzol, Diethylbenzol, Cumol,
Cymol, Dichlorethylen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
2-Propanol, Methylethylketon, Methylacetat, Ethylacetat,
Ether, Dimethoxyethylenglycol, Diethoxyethylenglycol, t-
Butoxy-2-methoxyethan, t-Butoxy-2-ethoxyethan,
2-Methoxyethylether, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Furfurylacetat,
Acetonitril und Triethylphosphat.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das
besagte zusätzliche Lösungsmittel Methyl tert-butylether
umfasst.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der
besagte niedrige Alkylester von L-Phenylalanin,
L-Phenylalaninmethylester umfasst.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das
Verhältnis von Essigsäure zum zusätzlichen Lösungsmittel im
Bereich zwischen 1:2 und 2:1 ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die
Gesamt-Lösungsmittelmenge zwischen 154 bis 308 mol
Lösungsmittel pro mol L-Phenylalanin, oder niedriger Alkylester
desselben, umfasst.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die
besagte Kupplungsreaktion bei einer Temperatur, im Bereich
zwischen -15ºC bis 50ºC, ausgeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, worin die
besagte Kupplungsreaktion bei einer Temperatur, im
Bereich zwischen -5ºC bis 25ºC, ausgeführt wird.
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