CN1052490C - 提高L－天冬氨酰基－L－苯丙氨酸偶合反应中α与β比例的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了α－APM制造工艺中改进了的偶合工序，用两种方法中的一种调整偶合工序中的溶剂，提高偶合工序产物α，β－保护性L－天冬氨酰基－L－苯基丙氨酸或其低级烷基酯α异构体与β异构体的比例。一种方法，该溶剂可含有较高浓度的羧酸，如单独使用乙酸；另一种方法，一种或多种辅助溶剂与羧酸(如乙酸)以惯用的已知浓度一起使用。
Description
本申请是1988年7月14日提出的美国顺序号07/219613申请的部分继续，该申请在此编入供参考。
本发明涉及制造L-天冬氨酰基-L-盐酸苯基丙氨酸甲酯(APM(HCl))的方法，它用于制造比蔗糖甜约200倍的增甜剂α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯(α-APM)。更具体地说，本发明涉及在制造L-天冬氨酰基-L-盐酸苯基丙氨酸甲酯过程中提高α异构体与β异构体比例的方法。
在制造α-APM的惯用方法中，L-苯基丙氨酸和N-甲酰基天冬氨酸酐在乙酸存在下发生偶合，生成α，β-N-甲酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸的异构体混合物。随后将此混合物脱甲酰基并进行酯化，生成α-APM(HCl)，用于制备α-APM。
在惯用的制法中，L-苯基丙氨酸与N-甲酰基天冬氨酸酐的偶合反应产生一种异构体混合物，其α与β的比例约为3.0～3.8∶1。典型地，这一偶合反应每摩尔L-苯丙氨酸在11-16摩尔作为溶剂的乙酸存在下进行。因为β异构体不甜，因此必须把它从混合物中除去。然而，减少β异构体的努力决不能使该制法的效率降低。
通常，偶合反应必须在高温下进行，使反应泥浆状物不致于固化。然而，高温使降低α/β比例的反应选择性降低。
因此，人们期待在APM制造过程的偶合工序中提高α-异构体的产率。本发明论及获得高产率的制法。
本发明论及一种改进了的N-甲酰基天冬氨酸酐与L-苯基丙氨酸或其低级烷基酯的偶合工序，提高α与β的比例。这一偶合步骤可在大量乙酸存在下进行，或者在一种或多种溶剂和直链或支链C2-C10羧酸(优选乙酸)存在下进行。 加入一种或多种溶剂和增加羧酸的量均能提高产物N-甲酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸或其低级烷基酯中α异构体与β异构体的比例。
在优选的实施方案中，α-APM制备工艺的偶合步骤在每摩尔L-苯基丙氨酸大于50摩尔乙酸存在下进行，或者，在任意数量C2-C10羧酸(优选乙酸)与一种或多种辅助溶剂同时存在下进行。
在一种APM制法中，首先制备保护性L-天冬氨酸酐，如N-甲酰基-L-天冬氨酸酐，有代表性的是在甲酸和乙酐反应混合物中使L-天冬氨酸甲酰化。然后，使N-甲酰基-L-天冬氨酸酐与L-苯基丙氨酸或其低级烷基酯(″L-Phe″)进行偶合。此反应步骤典型地是在乙酸作溶剂的情况下进行的。通常，每摩尔L-苯基丙氨酸或其低级烷基酯加入11-16摩尔乙酸。偶合工序生成α，β-N-，-甲酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸或其低级烷基酯的异构体混合物，α异构体的产率为混合物的65-75％，则认为是成功的。然后在下一步骤将异构体混合物制成盐酸α-APM。加入有效量的盐酸使混合物解封，然后从混合物中除去乙酸和酸(如甲酸)。然后加入有效量的甲醇、水和盐酸，使脱了甲酰基的异构体酯化，生成盐酸α和β-APM。随后将盐酸α-APM从混合物中沉淀出来，于是可以得到相当大量的β-异构体。
业已发现，在N-甲酰基-L-天冬氨酸酐与L-苯基丙氨酸的偶合工序中，可提高α-异构体与β-异构体的比例，即所得的产率。
用两种方法之一调整溶剂可提高产率。一种方法是加入乙酸，每摩尔L-苯基丙氨酸加入至少50到约250摩尔乙酸。
另一种方法是加入至少两种不同的溶剂，其中之一是C2-C10羧酸，最好是乙酸。两种或多种溶剂(包括羧酸)的用量最好是相当于或大于惯用量(即每摩尔Phe或其低级烷基酯加11-16摩尔)。令人惊讶地发现，加入少量辅助溶剂能有效地明显地提高偶合产物中α与β的比例。还惊奇地发现，α/β比随溶剂量的增加继续增大。
在苄氧基羰基-天冬氨酸酐与L-苯基丙氨酸或其低级烷基酯的偶合中，该方法同样有效。该方法对与L-苯基丙氨酸甲酯的偶合是特别优选的。用氢化法除去苄氧基羰基，同样，将α-异构体沉淀出来。
在本制法中，可用任何有机溶剂作辅助溶剂。这些溶剂可选自烃类，芳烃类，卤碳类，仲醇类或叔醇类，酮类，酯类，醚类，磷酸低级烷基酯类和腈类，但不限于这些。这些辅助溶剂中优选的是乙醚。与羧酸一起使用的辅助溶剂最好选自甲基叔丁基醚，乙基叔丁基醚，甲苯，二甲苯，甲基异丙基苯，醚，茴香醚，乙酸糠酯，甲基乙基甲酮，2-丙醇，磷酸三乙酯，但不限于这些。甲基叔丁基醚是特别优选的溶剂。这些溶剂相互之间可以任意数量加入，以便得到高摩尔比。羧酸与第二溶剂摩尔比的优选范围为1∶10至25∶1，特别优选的范围为1∶2至2∶1。
每摩尔L-苯基丙氨酸或其低级烷基酯，所加总溶剂的最小量优选为10摩尔，而对最大量没有限制。事实上，溶剂量增加，α-异构体的产率增大。然而，这会使成本太高，或者工艺设备不能大得足以容纳大量溶剂。优选的总溶剂量为每摩尔L-苯基丙氨酸或其低级烷基酯加144至723摩尔总溶剂，特别优选的是每摩尔L-苯基丙氨酸加76.8摩尔MTBE(甲基叔丁基醚)和76.8摩尔乙酸的混合物。
偶合反应可在-15℃这样的低温下进行。低温明显地使反应速率降低，导致偶合产物的α与β比例更加增大。优选温度范围为-5℃至50℃。
下面的实施例详细地说明稀释下的偶合及使用辅助溶剂对N-甲酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸的α异构体与β异构体的比例以及α-产物产率的影响。
实施例1
N-甲酰基-L-天冬氨酸酐与L-苯基丙氨酸稀释下的偶合(仅用乙酸作溶剂)
在下述每一偶合反应中，乙酸和L苯基丙氨酸的加入量如下，偶合反应在下述温度进行5小时。
批号 AcOH∶LPhe 温度 α/β
(摩尔比) (℃)
1 11.1∶1 20-25 75.0/25.0
2 127.3∶1 20-25 81.3/18.7
3 233.3∶1 20-25 83.5/16.5
4 233.3∶1 50 81.2/18.8
5 1166.7∶1 20-25 84.0/16.0
从第4批计算得到α-N-甲酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸的析出产率为L-Phe的80.3％摩尔.滤饼中α-异构体的纯度为96％。
实施例2
N-甲酰基-L-天冬氨酸酐与L-苯基丙氨酸
稀释下的偶合(乙酸和第二溶剂)
在下面的每一偶合中，每克L-苯基丙氨酸加36.6毫升乙酸，每克L-苯基丙氨酸加80.6毫升第二溶剂。偶合反应在5℃下进行5小时，并在20-22℃下进行17小时。
第二溶剂 α/β α-FAP产率
已烷 3.52 77.90
环已烷 4.36 81.35
苯 4.04 80.16
甲苯 6.26 86.23
二甲苯 6.02 85.80
1，3，5-三甲基苯 6.34 86.37
四甲基苯 6.24 86.18
乙基苯 6.36 86.42
二乙基苯 6.05 85.82
枯烯 6.05 85.82
甲基异丙基苯 5.67 85.01
二氯乙烯 4.12 80.45
氯仿 4.72 82.53
四氯化碳 5.89 85.49
2-丙醇 4.18 80.72
甲基乙基甲酮 4.16 80.65
乙酸甲酯 5.21 83.90
乙酸乙酯 3.63 78.40
乙醚 6.98 87.47
甲基叔丁基醚 8.15 89.07
二甲氧基甘醇 6.14 86.00
二乙氧基甘醇 6.41 86.51
叔丁氧基-2-甲氧基乙烷 5.90 85.50
叔丁氧基-2-乙氧基乙烷 6.92 87.40
2-甲氧基乙基醚 4.37 81.38
1，4-二噁烷 7.17 87.80
四氢呋喃 3.89 79.57
乙酸糠酯 5.06 83.50
乙腈 3.57 78.13
磷酸三乙酯 4.47 81.73
实施例3
N-甲酰基-L-天冬氨酸酐与L-苯基丙氨酸
用第二和第三溶剂进行稀释下的偶合
在下面每一偶合中，每克L-苯基丙氨酸加36.6毫升乙酸，每克L-苯基丙氨酸加40.3毫升第二和第三溶剂.反应在5℃进行5小时，并在20-22℃进行17小时。
第二溶剂 第三溶剂 α/β α-FAP产率
1，4-二噁烷 甲苯 8.22 89.16
1，4-二噁烷 二甲苯 8.28 89.23
二甲氧基甘醇 甲苯 6.70 87.02
二甲氧基甘醇 二甲苯 5.96 85.64
二甲氧基甘醇 甲基异丙基苯 6.34 86.37
二乙氧基甘醇 甲苯 7.03 87.60
二乙氧基甘醇 二甲苯 6.85 87.20
甲基叔丁基醚 甲苯 7.46 88.18
甲基叔丁基醚 二甲苯 7.98 88.90
实施例4
N-甲酰基-L-天冬氨酸酐与L-苯基丙氨酸
用甲基叔丁基醚稀释下的偶合
在20℃将乙酸和甲基叔丁基醚以各种浓度加到L-苯基丙氨酸与N-甲酰基-L-天冬氨酸酐的偶合反应中。混合物在此温度下搅拌30分钟，然后停止搅拌，并将此混合物在20℃放置3小时，结晶析出反应产物的异构体混合物，将此泥浆状物搅拌两个多小时并取样。AcOH/L-Phe MTBE/L-Phe α-N-甲酰基-天冬 α/β摩尔比 摩尔比 氨酰基-苯基丙氨酸11.1/1 1.79/1 79.5 3.87
11.1/1 2.73/1 79.9 3.97
11.1/1 5.47/1 84.5 5.42
11.1/1 10.93/1 86.3 6.57
实施例5
N-甲酰基-L-天冬氨酸酐与L-苯基丙氨酸
甲酯的偶合(乙酸和甲基叔丁基醚)
将L-苯丙氨酸甲酯(3克，0.017摩尔)溶于甲基叔丁基醚(164毫升，1.410摩尔)和82毫升(1.435摩尔)乙酸中。将此溶液冷却，并加入2.66克(0.0186摩尔)N-甲酰基天冬氨酸酐。混合物在5℃搅拌5小时。所得的N-甲酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯混合物含88.3％α-异构体和11.7％β-异构体。
实施例6
N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸酐与苯基丙氨酸
甲酯的偶合(乙酸和甲基叔丁基醚)
将N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸酐(4.33克，0.0174摩尔)加到甲基叔丁基醚(150毫升，1.292摩尔)和乙酸(82毫升，1.435摩尔)的混合物中，将该混合物冷至5℃，加入3克(0.0167摩尔)L-苯基丙氨酸甲酯和14毫升(0.12摩尔)甲基叔丁基醚溶液。将所得混合物在5℃搅拌3小时，所产生的N-苄氧基羰基-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯混合物含83.9％α-异构体和16.1％β-异构体。
实施例7
N-甲酰基-L-天冬氨酸酐与L-苯基丙氨酸
的偶合(丙酸和甲基叔丁基醚)
将L-苯基丙氨酸(2.73克，0.0165摩尔)加至丙酸(100毫升，0.9摩尔)和甲基叔丁基醚(200毫升，1.72摩尔)混合物中，把所得混合物冷至5℃，并加入2.65克(0.019摩尔)N-甲酰基天冬氨酸酐，混合物在5℃搅拌5小时。所得的N-甲酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸含86.8％α-导构体和13.2％β-导构体。
Claims (9)
1.一种生产N-保护性L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸的α和β异构体混合物的方法，包括：
将保护性天冬氨酸酐与L-苯基丙氨酸，在包含C2-C10羧酸的第一溶剂和至少一种辅助溶剂存在下进行偶合，该辅助溶剂选自由下列化合物组成的组：烃类，芳烃类，卤化碳类，仲醇类，叔醇类，酮类，酯类，醚类，磷酸低级烷基酯类和腈类，羧酸与所述辅助溶剂的比例范围为1∶10至25∶1并且每摩尔L-苯基丙氨酸总溶剂摩尔用量为144～723摩尔溶剂。
2.根据权利要求1的方法，包括至少加入两种辅助溶剂。
3.根据权利要求1的方法，其中所述羧酸为乙酸。
4.根据权利要求1的方法，其中所述羧酸为丙酸。
5.根据权利要求1的方法，其中所述辅助溶剂选自由下述化合物组成的组：甲基叔丁基醚，乙基叔丁基醚，已烷，环已烷，苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯，四甲基苯，乙基苯，二乙基苯，枯烯，甲基异丙基苯，二氯乙烯，氯仿，四氯化碳，2-丙醇，甲基乙基(甲)酮，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙醚，二甲氧基甘醇，二乙氧基甘醇，叔丁氧基-2-甲氧基乙烷，叔丁氧基-2-乙氧基乙烷，2-甲氧基乙基醚，1，4-二噁烷，四氢呋喃，乙酸糠酯，乙腈和磷酸三乙酯。
6.根据权利要求1的方法，其中所述辅助溶剂包含甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求1的方法，其中乙酸与辅助溶剂的比例范围为1∶2至2∶1。
8.根据权利要求1的方法，其中所述偶合反应在-15℃至50℃温度范围内进行。
9.权利要求8的方法，其中所述偶合反应在-5℃至25℃温度范围内进行。
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