PT97021B - Processo para aumentar a proporcao do isomero alfa para o isomero beta numa reaccao de preparcao do ester de 1-metilo de n-l-alfa-aspartil-l-fenilanina (aspartame) - Google Patents
Processo para aumentar a proporcao do isomero alfa para o isomero beta numa reaccao de preparcao do ester de 1-metilo de n-l-alfa-aspartil-l-fenilanina (aspartame) Download PDFInfo
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Description
A invenção refere-se a um processo de acoplamento rperfeiçoado de um processo de fabricação de -APK (éster de metilo de alfa-L-aspartil-L-fenilalanina. Para o efeito ajusta-se a proporção entre os dissolventes empregando uma das duas maneiras de proceder seguidamente referidas para au mentar a proporção do isómero oú para o isómero /9 do produto daoperação de acoplamento:oC,/^-L-aspartil-L-fenilalanina pro tegida ou o seu éster de alquilo inferior. De acordo com uma das maneiras, o dissolvente pode compreender uma maior concen tração dum ácido carboxílico como, por exemplo, ácido acéti co sozinho. De acordo com a outra maneira de proteder, utili za-se um ou mais dissolventes adicionais juntamente com um ácido carboxílico tal como ácido acético em concentrações con vencionalmente conhecidas.
AETEOESEEgES DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a processos de preparação do cloridato do éster de metilo de L-aspartil-L-fenilalanina (APIú(HOl)), que é usado para preparar o éster de metilo de alfa-L-aspartil-L-fenilalanina (<=<-APk), e.m agente edulcorar te cerca de 200 vezes mais doce que a sacarose, mais particu larmente, esta invenção refere-se a processos para aumentar a proporção entre os isómeros <=7e num método de produção do cloridato de éster de metilo de L-aspartil-L-fenilalanina
Lum método convencional de produção de X -APLí, a L-fenilalanina e o anidrido L-formil-aspártico são acoplados na presença de ãcido acético para originar uma mistura de pd» -L-formil-L-aspartil-L-fenilalanina. Esta misturaé, de seguida, desformilada e esterificada para produzir-APM(n Cl), que é usado para preparar c<-APM.
Los métodos de produção convencionais, o acoplamen to de L-fenilalanina com anidrido L-formil-aspártico produz uma mistura isomêrica com uma proporção de oó para /5 entre 5,0-5,8 a 1. Este acoplamento tipicamente efectua-se na presença de 11-16 moles de ácido-acético por mole de L-fenilala nina como solvente. Devido ao facto de o isémero /3 não ser doce, tem de ser removido da mistura. Assim, é desejável tex uma quantidade mínima de isómero fl . Lo entanto, as tentativas de minimizar a quantidade de isémero fl não podem tornar o custo do processo impraticável.
acoplamento, convencionalmente, tem de ser feito a temperaturas elevadas para que a mistura reaccional não so lidifique. Lo entanto, a temperatura elevada diminui a selec tividade da reacção, o que reduz a proporção cK /fl.
Assim, torna-se desejado um processo aperfeiçoado de produção do isémero ζχ,άο APM na operação de acoplamento.
À presente invenção refere-se a um tal processo de produção com um melhor rendimento.
3lL.~fc.lO DA ILVELgÂO
A presente invenção refere-se a uma operação de acoplamento do anidrido de L-formil-aspártico com a L-fenila lanina ou com o seu éster de alquilo inferior, do que resulta uma melhor proporção de oé para /9 . A operação de acoplamento pode realizar-se na presença de um excesso de ácido
acético ou na presença de um ou mais solventes e de um ácido carboxílico cm Cp-^IO ca<^e^a ΙΐΕ-θ3·*’ ou ramificada, de pre ferência, ácido acético. Tanto a adição de um ou mais solven tes como de uma maior quantidade de ácido carboxílico, melho ram a proporção de isómero *<£ para β no produto, E-formil-L-aspartil-L-fenilalanina ou os seus ésteres de alquilo inferiores.
SE3GHIOÃO, EETALnADA DA PQRnA DE REALIZAÇÃO PREFEIaDA
Ea forma de realização preferida, a operação de acoplamento no processo de produção do -AP..·, é realizada na presença de um quantidade de ácido acético maior que 50 moles por mole de L-fenilalanina ou na presença de um ácido carboxílico em &e preferência, ácido acético, em qua quer quantidade juntamente com um ou mais solventes adicionais.
Num processo de fabricação de APM, é em primeiro lugar produzido um anidrido L-aspártico protegido como 0 ani drido E-formil-L-aspártico, tipicamente por formilação do ácido L-aspártico numa mistura reaccional de ácido fórmico e anidrido acético. Am seguida, 0 anidrido E-formil-L-aspártίσο é acoplado com a L-fenilalanina ou um seu éster de alquilo inferior (”L-Phe). Este passo reaccional é geralmente feito na presença de ácido acético, que actua como solvente.
ácido acético tem sido convencionalmente adicionado em quajn tidades de 11-16 moles por mole de L-fenilalanina ou do seu éster de alquilo inferior. A operação de acoplamento produz uma mistura isomérica de , /3 -N-formil-L-aspartil-L-fenila lanina ou dos seus ésteres de alquilo inferior, com um rendi mento em isómero <X de 65-75% da mistura considerada bem suce dida. A mistura isomérica é em seguida submetida a operações adicionais para produzir cloridrato de c< -APm. A mistura é desbloqueada adicionando uma quantidade efectiva de ácido cio
rídrico. 0 ácido acético residual e os ácidos como o ácido fórmico são removidos da mistura. Os isómeros desformilados são então esterificados adicionando uma quantidade efectiva de metanol, água e ácido clorídrico para produzir cloridrato de e /3 -AP:.;. Em seguida, o cloridrato de -APM ê precipitado a partir da mistura reaccional. 0 isómero , que está presente em quantidades relativamente altas, pode ser então recuperado.
Foi descoberto que a proporção entre os isómeros e e assim, o rendimento resultante, pode ser aumentada durante a operação de acoplamento entre a L-fenilalanina e o anidrido L-formil-L-aspártico.
O rendimento pode ser melhorado ajustando os solve tes de uma de duas mai eiras. Eum processo adiciona-se ácido acético numa quantidade entre pelo menos 5C até 250 moles po mole de L-fenilalanina.
lo segundo processo, usam-se pelo menos dois solveh tes diferentes, um dos quais é um ácido carboxílico em Ορ_Ορ de preferência, ácido acético. É preferível usar uma quanti· dade de dois ou mais solventes incluindo um ácido carboxílico igual ou maior que as convencionalmente usadas (11-16 moles por mole de Phe ou do seu éster de alquilo inferior).
Surpreendentemente, foi descoberto que uma quantidade mínima de solvente adicional é eficaz para aumentar significativamente a proporção de pçpara fi no produto de acoplá mento. Também surpreendentemente, foi descoberta que a propo çãOfX para$ continua a aumentar à medida que a quantidade de solventes usada aumenta.
processo funciona com igual sucesso no acoplamen to de anidrido benziloxicarbonil-aspártico e L-fenilalanina ou os seus ésteres de alquilo inferior. Este processo é espe cialmente preferido nos processos de acoplamento com o éster
de metilo da L-fenilalanina. 0 grupo benziloxicarbonilo ê re movido por hidrogenação e o isómero << é precipitado, de manei ra semelhante.
Gomo solvente adicional no processo pode ser usado qualquer solvente orgânico. Os solventes podem ser escolhidos do grupo que inclui, mas se não limita a hidrocarbonetos, hidrocarbonetos cíclicos, halogeno-hidrocarbonetos, álcoois se cundários ou terciários, cetonas, ésteres, éteres, fosfatos de alquilo inferiores e nitrilos. De preferência, um dos sol ventes acidionais é um éter. 0 solvente ou os solventes adicionais usados com o ácido carboxilico são, de preferência, seleccionados do grupo que inclui, mas não se limita, éter de metilo e de t-butilo, éter de etilo e de t-butilo, tolueno, xileno, cimeno, éter, anisol, acetato de furfurilo, meti letilcetona, 2-propanol e fosfato de trietilo. 0 êter de metilo e t-butilo ê um solvente especialmente i^referido. Os soL ventes podem ser adicionados em qualquer proporção relativa para produzir uma proporção molar melhorada. Uma gama preferida de proporção molar de ácido carboxilico para o segundo solvente ê de 1:10 a 25:1. Uma gama especialmente preferida das proporções molares entre o ácido carboxilico e o segundo solvente é de 1:2 a 2:1.
A quantidade total mínima de solvente adicionado é de preferência 10 moles por mole de L-fenilalanina ou do seu éster de alquilo inferior, sem limite real máximo. De facto, maiores quantidades de solvente originam um melhor rendimento do isómero c/ · Uo entanto, para grandes quantidades de sol vente, pode o processo tornar-se ineficaz do ponto de vista de custos ou o equipamento para a realização do processo pods não ter dimensões suficientemente grandes para acomodar as grandes quantidades de solvente. Uma quantidade total de sol vente preferido ê de 144 a 723 moles de solvente por mole cLe L-fenilalanina ou do seu éster de alquilo inferior. Especial·-
mente preferida, ê uma combinação de 76,8 moles de ΜΪ3Ε e 76,8 moles de ácido acético por mole de L-fenilalanina.
A reacçao de acoplamento pode ser feita a temperaturas tão baixas como -15°C. Esta temperatura baixa reduz obviamente a velocidade de reacção que resulta num aumento da proporção de para /í r.o produto de acoplamento. A gama de temperatura preferida a de -5°C a 50°C.
Cs exemplos seguintes pormenorizam os efeitos de acoplamento em solução diluída, e o uso de solventes adicionais sobre a proporção molar isómerica de para/0 de N-formil-L-aspartil-L— fenilalanina e o rendimento do produto
-JkEmPLO 1 - ACOPLAmELTO fbi SOLUÇÃO DILUÍDA DE ANIDRIDO N-POP x,iIL-I- ASPÂRTICO Ε L-PELILALAEIEA (ÚNICO SOLVESTE - ÃO IDO ACÉTICO)
Em. cada um dos acoplamentos seguintes o ácido acético e a L-fenilalanina foram adicionados nas quantidades abaixo citadas. As reacções de acoplamento foram feitas às temperaturas abaixo referidas durante 5 horas.
| Eumero ensaio | de | AcOH : LPhe (proporção molar) | Tempe- ratura | Proporção de para | |
| 1 | 11,1 : | 1 | 20-23 | 75,0/25,0 | |
| 2 | 127,3 : | 1 | 20-25 | 81,3/18,7 | |
| 3 | 233,3 í | 1 | 20-25 | 83,5/16,5 | |
| 4 | 233,3 : | 1 | 50 | 81,2/18,8 | |
| 5 | 1166,7 : | 1 | 20-25 | 84,0/16,0 | |
| 0 | rendimento | isolado | de c< | -N-formil-L- | aspartil-L- |
-fenilalanina, calculada no Ensaio 4, foi igual a 80,5% molar
- 8 de L-Phe com uma pureza superior a 96% áo isómero «*^no bolo de filtração.
EXEMPLO 2 - ACOPLAMENTO EM SCLJÇÃO DILUÍDA. DE ANIDRIDO N-gOSMIL-L-ASPÁRTIOO E L-PEHILALANINA (ÁOIDO ACÉTICO. 3 SECJLDO SOLVENTE)
Em cada um dos seguintes acoplamentos, foram adiei nados 36,6 ml de ácido acético por grama de L-fenilalanina e 80,6 ml do segundo solvente por grama de L-fenilalanina. A reacção de acoplamento foi feito durante 5 horas a 5°C e 17 horas a 20-22°0.
Segundo solvente
Hexano
Oiclo-hexano
Benzeno
Tolueno
Xileno
Mesitileno
Tetrametil-benzeno Etil-benzeno Dietil-benzeno Cumeno 0 ime no
Dicloroetileno
Olorofórmio
Tetracloreto de carbono 2-Propanol Hetiletilcetona Acetato de metilo Acetato de etilo Éter
| Proporção de Εξ | mdimenti |
| <=<- P | |
| ..... - --. ----------.. | - - _----- |
| 3,52 | 77,90 |
| 4,36 | 81,35 |
| 4,04 | 80,16 |
| 6,26 | 86,23 |
| 6,02 | 85,80 |
| 6,34 | 86,37 |
| 6,24 | 86,18 |
| 6,36 | 86,42 |
| 6,05 | 85,82 |
| 6,05 | 85,82 |
| 5,67 | 85,01 |
| 4,12 | 80,45 |
| 4,72 | 82,53 |
| 5,89 | 85,49 |
| 4,18 | 80,72 |
| 4,16 | 80,65 |
| 5,21 | 83,90 |
| 3,63 | 78,40 |
| 6,98 | 87,47 |
| Segundo solvente | Proporção de | Rendimento de X- FAP |
| Éter metil-t-butílico | 8,15 | 89,07 |
| Dimetoxietilenoglicol | 6,14 | 86,00 |
| Dietoxietilenoglicol | 6,41 | 85,51 |
| t-But oxi-2-metoxiet ano | 5,90 | 85,50 |
| t-But oxi-2-e toxietano | 6,92 | 87,40 |
| ãter 2-metoxietílico | 4,37 | 81,38 |
| 1,4-Dioxano | 7,17 | 87,30 |
| Tetra-hidrofurano | 3,89 | 79,57 |
| Acetato de furfurilo | 5,06 | 83,50 |
| Acetonitrilo | 3,57 | 78,13 |
| Fosfato de trietilo | 4,47 | 81,73 |
| EnEtiPLC 3 - ACOPLAMENTO Em | SOLUÇÃO DILUÍDA I | )E ANIDRIDO N-FOR |
| nZEL-L-ASPÂRTICC E L-FENILALANINA 00... IA. SEG-C | 'NDO E TERCEIRO |
SOLVENTES
Em cada um dos acoplamentos seguintes, adicionaram·-se 36,6 ml de ácido acético e 40,3 ml do segundo e terceira solventes por grama de L-fenilalanina. A temperatura de reac-
| ção foi de 5°0 durante 5 horas e de 20-22°C durante 17 horas. | |||
| Segundo solvente | Terceiro solvente | Proporção de ^//3 | Rendimento de X-FAP |
| 1,4-Dioxano | Tolueno | 8,22 | 89,16 |
| 1,4-Dioxano | Xileno | 8,28 | 89,23 |
| Dimetoxietilenoglicol | Tolueno | 6,70 | 87,02 |
| Dimetoxietilenoglicol | Xileno | 5,96 | 85,64 |
| Dimetoxietilenoglicol | 0 ime no | 6,34 | 86,37 |
| Dietoxietilenoglicol | Tolueno | 7,03 | 87,60 |
| Dietoxietilenoglicol | Xileno | 6,85 | 87,20 |
| Metil t-butiléter | Tolueno | 7,46 | 88,18 |
| Metil t-butiléter | Xileno | 7,98 | 83,90 |
mLELO 4 - AQQPhAhEKPQ Em SOLUÇÃO DILUÍDA DE ANIDRIDO K-FOhuIL-2-ASPÁRIIOQ Ε L-FENILALANIEA GOL ÉTER x^ETIL-TER-DUTÍLIGO
Foram adicionados, a uma mistura de reacçao de aco plamento de L- feni lalanina e anidrido U-formil-L-aspártico a 20°G ácido acético e éter metil-ter-butílico numa larga varis dade de concentrações. À mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos, após os quais se interrompeu a agitação e a mistura foi deixada a 20° G durante 3 horas. Os cri3 tais da mistura isomérica obtida como produto de reacção precipitaram e a suspensão resultante foi agitada durante 2 horas após o que se retirou uma amostra.
Proporção molar Proporção molar =< -H-Formil-ajs Proporção AcOíi/Ii-Phe LTBE/L-Phe partil-fenila- o<//3 lanina
| 11,1/1 | 1,79/1 | 79,5 | 5,87 |
| 11,1/1 | 2,75/1 | 79,9 | 5,97 |
| 11,1/1 | 5,47/1 | 84,5 | 5,42 |
| 11,1/1 | 10,93/1 | 86,3 | 6,57 |
IDELuPIO 5 - AGOPhAiuFETO DE ANIDRIDO N-F0RI,.3X-L-ASPáR.TIG0 E
É3TERDE METILO Dm FEUILALAEIEA (ÁCIDO AGÊTIGO E ÉTER METIL-TER-BUTÍLIGQ).
Dissolveu-se éster de metilo de L-fenilalanina (3 g, 0,017 moles) em éter de ter-butilo (164 ml, 1,410 moles) e em 82 ml (1,435 moles) de ácido acético. Esta solução foi arrefecida e adicionaram-se 2,66 g (0,0186 moles) de anidrido K-formil-L-aspártico. A mistura foi agitada a 5°G durante 5 horas. A mistura resultante de éster de metilo de N-formil-L-fenilalanina continha 88,3% do isómero e 11,7% do isóme ro β .
EmPLO 6 - ACOPLAMENTO DE ANIDRIDO N-BENZILOXICAE3ONIL-L-AS
PÁPTICO E ESTEP. BE METILO DE FENILALANINA (ÁOIDO ACÉTICO E
ÍiTER Dm ESTUO E DE. TER-BUTILO)
Adicionou-se anidrido N-benziloxicarbonil-aspártico (4,33 g, 0,0174 moles) a uma mistura de éter de metilo e de ter-butilo (150 ml, 1,292 moles) e ácido acético (82 ml, 1,435 moles). Esta mistura foi arrefecida a 5°0· Adicionou-se uma solução de 5 g (0,0167 moles) de éster de metilo de L-fenilalanina e 14 ml (0,12 moles) de êter de metilo e de ter-butilo. A mistura resultante foi agitada a 5°0 durante 5 horas. A mistura resultante de éster de metilo de N-Benziloxicarbonil-L-aspártico-L-fenilalanina continha 83,9% do isóniero ye 16,1% do isómero .
EXEMPLO 7 - AOOPLA^ENTO DE ANIDRIDO DE N-FCIliIL-L-A3PÁRTI00
E L-FENILALANINA (ÁOIDO PROPIÔNICO E ÉTER DE METILO E DE TER
-BUTILO)
Adicionou-se L-fenilalanina (2,75 g, 0,0165 moles) a uma mistura de ácido propiônico (100 ml, 0,9 mole) e éter de metilo e de ter-butilo (200 ml, 1,72 moles). A mistura re sultante foi arrefecida a 5°0 e adicionaram-se 2,65 g (0,019 moles) de anidrido N-formil-aspártico. A mistura foi agitada durante 5 horas a 5°C. A N-formil-L-aspartil-L-fenilalanina resultante continha 85,8% do isómero =< e 13,2% do isómero /3
Claims (16)
- ÍSIVINDICAÇÕSS:lã. - processo para aumentar a proporção do isómero alfa para o isómero beta numa reacção de preparação de uma mistura de isómeros de =><, /3 -L-aspartil-L-fenilalanina ou dos seus ésteres de alquilo inferior, caracterizado pelo fac to de se acoplar anidrido aspártico protegido com L-fenilala nina ou o referido éster de alquilo inferior na presença de um ácido carboxílico em 0^ a numa quantidade maior do qu cerca de 50 moles por mole de L-fenilalanina ou do seu éster de alquilo inferior.
- 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de o mencionado anidrido aspártico prjo tegido ser anidrido N-formil-aspártico.Jã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de o citado anidrido aspártico protegido ser anidrido benziloxicarbonil-aspártico.
- 4s. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido ácido carboxílico ser ácido acético.
- 5^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de a referida L-aspartil-L-fenilalani na ou o seu éster de alquilo inferior compreenderem pelo menos 80% do isómero alfa.
- 6ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de o mencionado éster de alquilo infe rior de L-fenilalanina ser o éster de metilo de L-fenilalani na.
- 7-· - Processo para a preparação de uma mistura dos isómeros &, β de L-aspartil-L-fenilalanina protegida ou de- 13 um seu éster de alquilo inferior, caracterizado pelo facto de compreender o acoplamento de um anidrido aspártico protegido e de L-fenilalanina ou um seu éster de alquilo inferior na presença de um primeiro dissolvente que compreende um áci do carboxílico em 02 ~ ^iq e Ρθ1° nenos um dissolvente adiei nal escolhido do grupo que consiste em hidrocarbonetos, hidro carbonetos aromáticos, derivados halogenados, álcoois secundários, álcoois terciários, cetonas, ésteres, éteres, fosfatos de alquilo inferior e nitrilos, sendo o citado dissolver te adicional acrescentado numa quantidade adequada para originar uma quantidade molar de dissolvente total suficiente para causar uma proporção de isémero alfa para isómero beta obtida com a utilização de uma quantidade molar equivalente do referido ácido carboxílico sozinho.
- 8a. - Processo de acordo com a reivindicação 7, ca racterizado pelo facto de compreender a adição de, pelo meno dois dissolventes adicionais.
- 9^. - Processo de acordo com a reivindicação 7? ca racterizado pelo facto de o mencionado ácido carboxílico ser ácido acético.
- 10a. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o citado ácido carboxílico ser ácido propiónico.llsi. - Processo de acordo com o. referido dissolven te adicional ser escolhido do grupo que consiste em eter metil tércio-butílico, êter etil tércio-butílico, hexano, cicl -hexano, benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, tetrametil-be zeno, etil-benzeno, dietilbenzeno, (l-metiletil)-benzeno (cu meno), isopropiltolueno (cimeno), dicloroetileno, clorofórmi tetracloreto de carbono, 2-propanol, metil-etil-cetona, acetato de metilo, acetato de etilo, êter dimetoxietilenoglicóo· no lico, eter dietoxietilenoglicélico, t-butoxi-2-metoxietano, t-but oxi-2-etoxietano, éter 2-metoxietílico, 1,4-dioxano, te trahidrofurano, acetato de furfurilo, acetonitrilo e fosfato de trietilo.
- 12a. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o mencionado dissolvente adicional compreender éter metil tércio-butílico.lpa. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a citada L-aspartil-L-fenilalani na ou o seu éster de alquilo inferior compreender pelo menos 77 % úo isómero alfa.
- 14s. - Processo de acordo com a reivindicação 7) caracterizado pelo facto de o referido éster de alquilo infe rior de L-fenilalanina compreender éster de metilo de L-feni lalanina.
- 15-· - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a mencionada reacção de coplamen to se efectuar na presença duma quantidade total de ácido ac tico e de dissolvente adicional que é igual a pelo menos 6 moles por mole de L-fenilalanina.
- 16*. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de a proporção de ácido acético para dissolvente adicional estar compreendida dentro do intervalo de l;10 e 25:1.
- 17-. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de a proporção de ácido acético para dissolvente adicional estar compreendida dentro do intervalo de 1 ; 2 e 2 ; 1.
- 18&. - Processo de acordo com a reivindicação 15,- 15 caracterizado pelo facto de a quantidade total de dissolveu te compreender cerca de 144 e 725 moles de dissolvente por mole de L-fenilalanina ou do seu éster de alquilo inferior.
- 19-· - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de a quantidade total de dissolveu te compreender cerca de 154 a 508 moles de dissolvente por mole de L-fenilalanina ou do seu éster de alquilo inferior.206. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a citada reacção de acoplamento se realizar a uma temperatura compreendida dentro do intervalo de -15°0 a 50°C.216. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de a referida reacção de acoplamen to de realizar a uma temperatura compreendida dentro do in-
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