RO111571B1 - Procedeu pentru cresterea raportului alfa / beta in reactia de cuplare aspartamica - Google Patents
Procedeu pentru cresterea raportului alfa / beta in reactia de cuplare aspartamica Download PDFInfo
- Publication number
- RO111571B1 RO111571B1 RO148903A RO14890391A RO111571B1 RO 111571 B1 RO111571 B1 RO 111571B1 RO 148903 A RO148903 A RO 148903A RO 14890391 A RO14890391 A RO 14890391A RO 111571 B1 RO111571 B1 RO 111571B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- phenylalanine
- process according
- lower alkyl
- alkyl ester
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 title claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 50
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 27
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 65
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione Chemical compound N[C@H]1CC(=O)OC1=O GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UOHMMEJUHBCKEE-UHFFFAOYSA-N prehnitene Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C)=C1C UOHMMEJUHBCKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKOYRRWBOKMNRG-UHFFFAOYSA-N Furfuryl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CO1 CKOYRRWBOKMNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- FLZPTLSRDKJVLE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane-1,2-diol Chemical compound COC(O)C(O)OC FLZPTLSRDKJVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQQBAHSCHMASLR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-2-methylpropane Chemical compound COCCOC(C)(C)C FQQBAHSCHMASLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 aspartic anhydride -phenylalanine Chemical compound 0.000 claims 4
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical group ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVWVVIKVBFQFJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane-1,2-diol Chemical compound CCOC(O)C(O)OCC ZVWVVIKVBFQFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229930007927 cymene Natural products 0.000 claims 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N n-[(3s)-2,5-dioxooxolan-3-yl]formamide Chemical compound O=CN[C@H]1CC(=O)OC1=O DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 3
- WYYUBJAMROQJSF-QWRGUYRKSA-N (3s)-4-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-3-formamido-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](NC=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WYYUBJAMROQJSF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEFDHWKNGKBKS-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane toluene Chemical compound C1COCCO1.C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 HXEFDHWKNGKBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CYRRGBPRWKDNCQ-IINYFYTJSA-N C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)[C@](N)(CC1=CC=CC=C1)C(=O)O Chemical compound C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)[C@](N)(CC1=CC=CC=C1)C(=O)O CYRRGBPRWKDNCQ-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Mechanical Operated Clutches (AREA)
- Arrangement And Mounting Of Devices That Control Transmission Of Motive Force (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru creșterea raportului α / β, în reacția de cuplare aspartamică, a produsului obținut sub formă de amestec izomeric de α,β-L-aspartil-Lfenilalanină protejată sau ca ester alchilic inferior, utilizabil pentru obținerea unui agent de îndulcire, cu putere de îndulcire superioară.
Este cunoscută prepararea esterului metilic al a-L-aspartil-L-fenilalaninei (α -APM), agent de îndulcire, cu putere de îndulcire de aproximativ 2OO de ori mai mare decât a zaharozei, prin cuplarea L-fenilalaninei cu anhidrida Nformilaspartică, în prezența acidului acetic, rezultând un amestec izomeric de a, β-Ν-formil-L-aspartil-L-fenilalanină. Acest amestec este, în continuare, deformilat și esterificat pentru a produce a -APM(HCI), care este utilizat la prepararea a -APM. (RO 108865, US 3933781, US 4820861) în metodele cunoscute, cuplarea L-fenilalaninei și anhidridei N-formilaspartice conduce la un amestec izomeric, având un raport α / β de circa 3,0 ...
3,8 : 1. Această cuplare are loc, în mod obișnuit în prezența a 11 ... 16 moli de acid acetic per mol de L-fenil-alanină, ca solvent. întrucât izomerul beta nu este dulce, el trebuie îndepărtat din amestec. Astfel, este de dorit a avea o cantitate minimă de izomer beta.
în mod convențional, cuplarea trebuie condusă la temperatură ridicată, astfel încât masa de reacție să nu se solidifice. Totuși, temperaturile ridicate conduc la scăderea selectivității reacției, ceea ce reduce raportul a / β. Astfel, este de dorit un randament îmbunătățit al izomerului α în faza de cuplare a procedeului de obținere a APM.
Procedeul, conform invenției, înlătură dezavantajele procedeelor cunoscute prin aceea că, se efectuează cuplarea unei anhidride aspartice protejate și L-fenilalanină sau un ester alchilic inferior al acesteia, în prezența unui acid carboxilic C2 - C10, într-o cantitate mai mare de aproximativ 50 moli per mol Lfenil-alanină sau este alchilic inferior și, eventual, cuplarea unei anhidride aspartice protejate și L-fenilalanină sau ester alchilic inferior al acesteia, are loc în prezența unui prim solvent, conținând un acid carboxilic C2 - C10 și cel puțin încă un solvent suplimentar, ales dintre hidrocarburi, hidrocarburi aromatice, halocarburi, alcooli secundari, alcooli terțiari, cetone, esteri, eteri, alchiltiofosfați inferiori și nitrili, raportul dintre acidul carboxilic și solventul suplimentar fiind în intervalul 1:10 și 25:1 si cantitatea molară de solvent total conținând 144 până la 723 moli toluen per mol de Lfenilalanină sau ester inferior al acesteia.
Procedeul conform invenției prezintă avantaje, prin aceea că reacția de cuplare se realizează cu un randament superior.
Reacția de cuplare poate avea loc în prezența unei cantități crescute de acid acetic,, față de procedeele cunoscute, sau în prezența unuia sau a mai multor solvenți și a unui acid carboxilic C2 - C10, linear sau ramificat, preferabil acid acetic. Atât adiția a unuia sau a mai multor solvenți, cât și cantitatea crescută de acid carboxilic îmbunătățesc raportul izomerilor α / β în produsul Nformil-L-aspartil-L-fenilalanină sau esterii alchilici ai acestuia.
într-o realizare preferențială, faza de cuplare în procesul de obținere a aAPM este condusă în prezența unei cantități de acid acetic mai mare de 50 moli per mol de L-fenilalanină sau în prezență de acid carboxilic C2 - C10, preferabil acid acetic, în orice cantitate, cu unul sau mai mulți solvenți adiționali.
în procedeul cunoscut de obținere a APM, așa cum s-a arătat mai înainte, se produce mai întâi o anhidridă Laspartică protejată, cum este anhidrida N-formil-L-aspartică, în mod obișnuit prin formilarea acidului L-aspartic, într-un amestec de reacție de acid formic și anhidridă acetică. Anhidrida N-formilaspartică este apoi cuplată cu Lfenilalanină sau cu un ester alchilic inferior, al acesteia (L-Phe). Faza de reacție este condusă, în mod obișnuit, în prezența acidului acetic, care acționează
RO 111571 Bl ca solvent. în mod convențional, acidul acetic este adăugat în cantități de 11 16 moli per mol de L-fenilalanină sau ester alchilic, inferior al acestuia. Faza de cuplare produce un amestec izomeric de a / β-Ν-formil-L-aspartil-L-fenilalanină sau este alchilic, inferior, al acestuia, cu un randament al izomerului alfa de 65 ... 75 % din amestec. Amestecul izomeric este apoi supus unor faze adiționale pentru a se produce clorhidratul de aAPM. Amestecul este deblocat prin adăugarea unei cantități efective de acid clorhidric. Acidul acetic rezidual și acidul formic sunt, apoi, îndepărtați din amestec. Izomerii deformilați sunt apoi esterificați prin adăugare de cantități efective de metanol, apă și acid clorhidric, pentru a se produce clorhidratul de a și β-ΑΡΜ. Clorhidratul a-APM este apoi precipitat din amestec. Izomerul β care este prezent în cantități relativ mari, poate fi apoi recuperat.
Prin procedeul conform invenției raportul izomerilor a și β precum și randamentul rezultat, poate fi crescut în timpul fazei în care anhidrida N-formil-Laspartică și L-fenilalanina se cuplează.
Randamentul poate fi îmbunătățit prin utilizarea solvenților în una sau două variante. într-una din variante, acidul acetic este adăugat într-o cantitate între cel puțin 50 până la circa 250 moli per mol de L-fenilalanină.
în a doua variantă se utilizează cel puțin dou solvenți diferiți, dintre care unul este un acid carboxilic C2 -C10, preferabil acid acetic. Este preferabilă o cantitate de doi sau mai mulți solvenți, incluzând un acid carboxilic, similară sau mai mare decât cea folosită convențional (11 ... 16 moli per mol de Phe sau ester alchilic inferior al acestuia). O cantitate minimă dintr-un solvent adițional este suficientă pentru o creștere semnificativă a raportului α / β în produsul de cuplare. De asemenea, s-a găsit că randamentul α / β continuă să crească pe măsură ce cantitatea de solvenți utilizați crește.
Procesul decurge bine atât la cuplarea anhidridei benziloxicarbonil4 aspartice cu L-fenilalanină cât si cu esterii alchilici inferiori ai acesteia. Procedeul este preferat la cuplarea cu esterul metilic al L-fenilalaninei. Gruparea benziloxicarbonil este îndepărtată prin hidrogenare, iar izomerul a este precipitat în mod similar.
Ca solvent adițional se poate utiliza orice solvent organic. Solvenții pot fi selectați dintr-un grup ce include hidrocarburi, hidrocarburi aromatice, hidrocarburi halogenate, alcooli secundari și terțiari, cetone, esteri. eteri, alchilfosfați inferiori si nitnli. Unul dintre solvenții adiționali este preferabil să fie eter. Solventul sau solvenții adiționali este preferabil să fie eter. Solventul sau solvenții adiționali utilizați cu acidul carboxilic se selectează, preferabil, dintrun grup ce include metil terț-butil eter, etil terț-butil eter, toluen, xilen, cumen, eter, anisol, furfurilacetat, metiletilcetonă, 2-propanol și fosfat de trietil. Este preferat ca solvent metil terț-butil eterul. Solvenții pot fi adăugați în orice proporție relativă unul față de altul, pentru a produce un raport molar ridicat. Un interval preferat de raporturi acid carboxilic/solvent secundar este 1:10 până la 25 : 1. Un domeniu preferat în mod deosebit al raportului molar acid carboxilic/solvent secundar este 1 : 2 până la 2 : 1.
Cantitatea minimă de solvent ce se adaugă este preferabil de 10 moli per mol de L-fenilalanină sau este alchilic al acestuia, fără o limitare la maximum. O cantitate totală de solvent preferată este de 144 până la 723 moli de solvent total per mol de L-fenilalanină sau ester alchilic inferior al acesteia. Este preferată, în mod deosebit un amestec de 76,S moli de metil terț-butil eter și 76,8 moli de acid acetic per mol de L-fenilalanină.
Reacția de cuplare poate fi condusă la temperaturi joase de până la -15°C. Această temperatură scăzută reduce viteza de reacție ceea ce conduce la o creștere adițională a raportului α / β în produsul de cuplare. Un domeniu preferat de temperaturi este de -5°C până la 50°C.
RO 111571 Bl
Se dau, în continuare, mai multe exemple de realizare a procedeului conform invenției, care detaliază efectele cuplării diluate și utilizări de solvenți adiționali asupra raportului de izomeri a / β în N-formil-L-aspartil-L-fenilalanină și asupra randamentului de izomer a.
Exemplul 1. Cuplare diluată a anhidridei N-formil-L-aspartice și Lfenilalaninei [solvent numai acid acetic). în fiecare dintre reacțiile de cuplare ce 5 urmează, acidul acetic și L-fenilalamna sau adăugat în cantitățile de mai jos. Reacția de cuplare a fost condusă la temperaturile de mai jos, timp de 5 ore.
| Operare | Acid acetic : LPhe (raport molar) | Temperatură °C | Raport α / β |
| 1 | 11,1 : 1 | 20-25 | 75.0/25.0 |
| 2 | 127,3 : 1 | 20-25 | 81.3/18.7 |
| 3 | 233,3 : 1 | 20-25 | 83,5/18.7 |
| 4 | 233,3 : 1 | 50 | 81.2/18.8 |
| 5 | 1166.7 : 1 | 20 25 | 84.0/16.0 |
Randamentul în a-N-formil-L-aspar- 15 til-L-fenilalanină ce se obține, calculat în operația a 4-a este de 80,3 % moli din L-PHe, cu puritate de peste 96% a izomerului alfa în precipitatul de pefiltru.
Exemplul 2. Cuplarea diluată a 20 anhidridei N-formil-L-aspartice cu L-fenilalanina (acid acetic plus un al doilea solvent). în fiecare dintre cuplările care urmează, s-au adăugat 36,6 ml de acid acetic per gram de L-fenilalanină și 80,6 25 nl de solvent secundar per gram de Lfenilalanină. Reacția de cuplare a fost condusă timp de 5 h la 5°C si 17 ore, la 20 - 25°C.
| Solvent secundar | Raport α/ β | Randament a - FAP |
| Hexan | 3,52 | 77,90 |
| Ciclohexan | 4,36 | 81,35 |
| Benzen | 4,04 | 80,16 |
| Toluen | 6,26 | 86,23 |
| Mesitilen | 6,34 | 86,37 |
| Tetrametilbenzen | 6,24 | 86,18 |
| Etilbenzen | 6,36 | 86,42 |
| Dietilbenzen | 6,05 | 85,82 |
| Cumen | 6,05 | 85,82 |
| Cumen | 5,67 | 85,01 |
| Dicloretilenă | 4,12 | 80,45 |
| Cloroform | 4.72 | 82,53 |
| Tetraclorura de carbon | 5.89 | 85.49 |
| 2-Propanol | 4,18 | 80.72 |
| Metiletilcetonă | 4,16 | 80,65 |
| Acetat de metil | 5,21 | 83.90 |
| Acetat de etil | 3,63 | 78.40 |
| Eter | 6,98 | 87,47 |
| Metil terț-butil eter | 8,15 | 89,07 |
| Dimetoxietilengl icol | 6,14 | 86,00 |
| Dietoxietilenglicol | 6.41 | 86,51 |
| t-Butoxi-2metoxietan | 5,90 | 85,50 |
| t-Butoxi-2etoxietan | 6,92 | 87,40 |
| 2-Metoxietileter | 4,37 | 81,38 |
| 1,4-Dioxan | 7,17 | 87,80 |
| Tetrahidrofuran | 3,89 | 79,57 |
| Acetat de furfuril | 5,06 | 83,50 |
| Acetonitril | 3,57 | 78,13 |
| Trietilfosfat | 4,47 | 81,73 |
RO 111571 Bl
Exemplul 3. Cuplare diluată a anhidridei N-formil-L-aspartice cu Lfenilalanina cu solvent secundar și terțiar. în fiecare dintre cuplările care urmează, s-au adăugat 36,6 ml de acid 5 acetic per gram de L-fenilalanină si 40,3 ml de solvent secundar si tertiar per gram de L-fenilalanină. Temperatura de reacție a fost de 5°C, timp de 5 h si 20 ... 22°C, timp de 17 ore.
| Solvent secundar | Solvent tertiar J | Raport α / β | Randament a -FAP |
| 1,4-Dioxan | Toluen | 8,22 | 89.16 |
| 1,4-Dioxan | Xiien | 8,28 | 89.23 |
| Dimetoxietilenglicol | Toluen | 6,70 | 87.02 |
| Dimetoxietilenglicol | Xilen | 5,96 | 85.64 |
| Dimetoxietilenglicol | Cumen | 6,34 | 86.37 |
| Dietoxietilenglicol | Toluen | 7,03 | 87.60 |
| Dietoxietilenglicol | Xilen | 6,85 | 87.20 |
| Metil t-butil eter | Toluen | 7,48 | 88.18 |
| Metil t-butil eter | Xilen | 7,98 | 88.90 |
Exemplul 4. Cuplare diluată a 20 anhidridei N-formil-L-aspartice cu Lfenilalanina cu metil terț-butil eter (MTBE). Acidul acetic și metil terț-butil eterul se adaugă într-o varietate de concentrații, în reacția de cuplare a L- 25 fenilalaninei cu anhidrida N-formil-Laspartică, la 20°C. Amestecul este agitat la această temperatură, timp de 30 min, apoi agitarea este oprită și amestecul este lăsat la 20°C, timp de 3 h. Cristalele de amestec izomeric ale produsului de reacție precipită, iar pasta este agitată timp de mai mult de 2 h, după care se ia o probă.
| Raport molar acid acetic/L-Phe | Raport molar MTBE/L-Phe | a-N-formil-aspartil fenilalanină | Raport α / β |
| 11,1/1 | 1,79/1 | 79,5 | 3.87 |
| 11,1/1 | 2,73/1 | 79,9 | 3.97 |
| 11,1/1 | 5,47/1 | 84,5 | 5,42 |
| 11,1/1 | 10,93/1 | 86,3 | 6,57 |
Exemplul 5. Cuplarea anhidridei N-formil-L-aspartice cu esterul metilic al fenilalaninei (acid acetic și metil terț-butil eter], Esterul metilic al L-fenilalaninei este dizolvat în 164 ml (1,410 moli) metil terț-butil eter și 82 ml (1,435 moli] de acid acetic. Se folosește o cantitate de ester de 0,3 g (0,017 moli]. Soluția este răcită și se adaugă 2,66 g (0,0186 moli] de anhidridă N-formil- aspartică.
Amestecul se agită la 5°C, timp de 5 h. Amestecul rezultat de N-formil-L-aspartilL-fenilalanină sub formă de ester metilic conține 88,3 % izomer alfa și 11,7 % izomer beta.
Exemplul 6. Cuplarea anhidridei
N-benziloxicarbonil-L-aspartice cu esterul metilic al fenilalaninei (acid acetic + metil terț-butil eter). Se adaugă 4,33 g (0,00174 moli] anhidridă N-benziloxicar
RO 111571 Bl bonil-L-aspartică la un amestec de 150 ml (1,292 moli) metil terț-butil eter și 82 ml (1,435 moli] acid acetic. Acest amestec este răcit la 5°C. Se adaugă o cantitate de 3 g (0,0167 moli] ester metilic al L-fenilalaninei și 14 ml (0,12 moli) de metil terț-butil eter. Amestecul rezultat se agită timp de 3 h la 5°C. S-a obținut un amestec de ester metilic al Nbenziloxicarbonil-L-aspartil-L-fenilalaninei care conține 83,9 % izomer alfa și 16,1 izomer beta.
Exemplul 7. Cuplarea anhidridei N-formil-L-aspartice cu L-fenilalanina [acid propionic și metil terț-butil eter). La un amestec de 100 ml (0,9 moli) acid propionic și 200 ml (1,72 moli] metil terț-butil eter se adaugă L-fenilalanina în cantitate de 2,73 g (0,0165 moli). Amestecul rezultat este răcit la 5°C și se adaugă 2,65 g (0,019 moli] de anhidridă N-formil aspartică. Amestecul se agită la 5°C timp de 5 h. N-formil-Laspartil-L-fenilalanina se obține cu un randament de 86,8 % de izomer alfa și
13,2 % izomer beta.
Claims (17)
- Revendicări1. Procedeu pentru creșterea raportului α / β într-un amestec izomeric de L-aspartil-L-fenilalanină α, β protejată sau un ester alchilic inferior al acesteia, în reacția de cuplare aspartamică, caracterizat prin aceea că cuplarea anhidridei aspartice protejate cu L-fenilalanina sau cu un ester alchilic inferior al acesteia, în prezența unui acid carboxilic C2 - C10 are loc cu o cantitate mai mare de aproximativ 50 moli per mol de Lfenilalanină sau ester alchilic inferior al acesteia.
- 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că anhidrida aspartică protejată este anhidrida Nformil aspartică.
- 3. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că anhidrida aspartică protejată este anhidrida benziloxicarbonilaspartică.
- 4. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acidul carboxilic este acidul acetic.
- 5. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că L-aspartil-L-fenilalanina sau esterul alchilic inferior al acesteia, cuprinde cel puțin 80 % izomer a.
- 6. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că esterul alchilic inferior al L-fenilalamnei este esterul metilic al L-fenilalaninei.
- 7. Procedeu pentru creșterea raportului a / β într-un amestec izomeric de L-aspartil-L-fenilalamnă α, β protejată sau un ester alchilic inferior al acesteia, caracterizat prin aceea că cuplarea unei anhidride aspartice protejate și Lfenilalanină sau a unui ester alchilic inferior al acesteia, are loc în prezența unui prim solvent conținând un acid carboxilic C2 - C10 și cel puțin încă un solvent suplimentar ales dintr-un grup format din hidrocarburi, hidrocarburi aromatice, halocarburi, alcooli secundari, alcooli terțiari, cetone, esteri, eteri, fosfați de alchil inferior si nitrili, raportul dintre acidul carboxilic și solventul suplimentar fiind în intervalul 1 : 10 și 25 : 1 și cantitatea molară de solvent total conținând 144 până la 723 moli toluen per mol de Lfenilalanină sau ester alchilic inferior al acestuia.
- 8. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că se adaugă cel puțin doi solvenți suplimentari.
- 9. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că acidul carboxilic este acidul acetic.
- 10. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că acidul carboxilic este acidul propionic.
- 11. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că solventul suplimentar este ales dintr-un grup format din metil terț-butil eter, etil terț-butil eter, hexan, ciclohexan, benzen, toluen, xilen, mezitilen, tetrametilbenzen, etilbenzen, dietilbenzen, cumen, cimen, dicloretilenă, cloroform, tetraclorură de carbon, 2-propanol, metiletilcetonă, acetat de metil, acetat de etil, eter, dimetoxietilenglicol, dietoxietilenglicol, t-butoxi-2-metoxietan, t-butoxi-2RO 111571 Bl etoxietan, 2-metoxietil eter, 1,4-dioxan, tetrahidrofuran, furfurilacetat, acetonitril și fosfat de trietil.
- 12. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că 5 solventul suplimentar conține metil terbutil eter.
- 13. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, esterul alchilic inferior al L-fenilalaninei IO este ester metilic al L-fenilalaninei.
- 14. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că raportul dintre acidul acetic și solventul suplimentar este în intervalul 1:2 și 2:1. 15
- 15. Procedeu, conform reven- dicării 7, caracterizat prin aceea că cantitatea totală de solvenți conține aproximativ 154 ... 308 moli solvent per mol de L-fenilalanină sau de ester alchilic inferior al acesteia.
- 16. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că reacția de cuplare este efectuată la o temperatură în intervalul 1 5°C până la 50°C.
- 17. Procedeu, conform revendicării 16, caracterizat prin aceea că reacția de cuplare este efectuată la o temperatură în intervalul -5°C până la 25°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49252490A | 1990-03-12 | 1990-03-12 | |
| PCT/US1991/001527 WO1991013860A1 (en) | 1990-03-12 | 1991-03-06 | Method for increasing the alpha to beta ratio in an aspartame coupling reaction |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO111571B1 true RO111571B1 (ro) | 1996-11-29 |
Family
ID=23956610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO148903A RO111571B1 (ro) | 1990-03-12 | 1991-03-06 | Procedeu pentru cresterea raportului alfa / beta in reactia de cuplare aspartamica |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0471833B1 (ro) |
| CN (1) | CN1052490C (ro) |
| AT (1) | ATE123782T1 (ro) |
| AU (1) | AU650647B2 (ro) |
| BG (1) | BG61687B1 (ro) |
| CA (1) | CA2058932C (ro) |
| CZ (1) | CZ281204B6 (ro) |
| DE (1) | DE69110374T2 (ro) |
| DK (1) | DK0471833T3 (ro) |
| ES (1) | ES2073162T3 (ro) |
| HR (1) | HRP921061A2 (ro) |
| HU (1) | HU212897B (ro) |
| IE (1) | IE68315B1 (ro) |
| NO (1) | NO920158D0 (ro) |
| PT (1) | PT97021B (ro) |
| RO (1) | RO111571B1 (ro) |
| SK (1) | SK279939B6 (ro) |
| TW (1) | TW207991B (ro) |
| WO (1) | WO1991013860A1 (ro) |
| YU (1) | YU44291A (ro) |
| ZA (1) | ZA911810B (ro) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104628819B (zh) * | 2014-10-23 | 2019-05-21 | 常茂生物化学工程股份有限公司 | 一种偶合反应生成阿斯巴甜的工艺 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3933781A (en) * | 1973-11-05 | 1976-01-20 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
| FR2516077A1 (fr) * | 1981-11-06 | 1983-05-13 | Human Pharm Sa Laboratoires | Procede de preparation de l'ester-methylique de l'a-aspartyl phenylalanine |
| IT8419324A0 (it) * | 1984-01-26 | 1984-01-26 | Pierrel Spa | Procedimento per la sintesi di derivati n-acilici dell'aspartame. |
| JPH07636B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1995-01-11 | 三井東圧化学株式会社 | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
| JPH0680075B2 (ja) * | 1985-12-24 | 1994-10-12 | 味の素株式会社 | Ｎ―ホルミル―α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| DE3600731A1 (de) * | 1986-01-13 | 1987-07-16 | Green Cross Korea | Verfahren zur herstellung von (alpha)-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester |
| JPH085912B2 (ja) * | 1986-09-04 | 1996-01-24 | 味の素株式会社 | Ｎ−ホルミルアスパルチル−フエニルアラニンまたはそのメチルエステルの製造方法 |
| US4946988A (en) * | 1988-07-14 | 1990-08-07 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride |
-
1991
- 1991-03-06 AT AT91906462T patent/ATE123782T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-06 HU HU913775A patent/HU212897B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-06 CA CA002058932A patent/CA2058932C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-06 EP EP91906462A patent/EP0471833B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-06 ES ES91906462T patent/ES2073162T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-06 WO PCT/US1991/001527 patent/WO1991013860A1/en active IP Right Grant
- 1991-03-06 DE DE69110374T patent/DE69110374T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-06 DK DK91906462.6T patent/DK0471833T3/da active
- 1991-03-06 AU AU75452/91A patent/AU650647B2/en not_active Ceased
- 1991-03-06 RO RO148903A patent/RO111571B1/ro unknown
- 1991-03-12 YU YU44291A patent/YU44291A/sh unknown
- 1991-03-12 ZA ZA911810A patent/ZA911810B/xx unknown
- 1991-03-12 PT PT97021A patent/PT97021B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-12 SK SK639-91A patent/SK279939B6/sk unknown
- 1991-03-12 IE IE82691A patent/IE68315B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-12 CZ CS91639A patent/CZ281204B6/cs unknown
- 1991-03-12 CN CN91101784A patent/CN1052490C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-03 TW TW080101936A patent/TW207991B/zh active
- 1991-12-11 BG BG95616A patent/BG61687B1/bg unknown
-
1992
- 1992-01-13 NO NO920158A patent/NO920158D0/no unknown
- 1992-10-16 HR HR921061A patent/HRP921061A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69110374D1 (de) | 1995-07-20 |
| DE69110374T2 (de) | 1995-11-02 |
| CZ281204B6 (cs) | 1996-07-17 |
| EP0471833A4 (en) | 1993-06-16 |
| CS9100639A2 (en) | 1991-12-17 |
| HRP921061A2 (en) | 1996-02-29 |
| ATE123782T1 (de) | 1995-06-15 |
| BG61687B1 (bg) | 1998-03-31 |
| CA2058932C (en) | 1998-08-25 |
| DK0471833T3 (da) | 1995-09-25 |
| CN1055539A (zh) | 1991-10-23 |
| SK279939B6 (sk) | 1999-06-11 |
| IE910826A1 (en) | 1991-09-25 |
| HU913775D0 (en) | 1992-04-28 |
| NO920158L (no) | 1992-01-13 |
| HUT61268A (en) | 1992-12-28 |
| WO1991013860A1 (en) | 1991-09-19 |
| PT97021B (pt) | 1998-07-31 |
| AU7545291A (en) | 1991-10-10 |
| CA2058932A1 (en) | 1991-09-13 |
| AU650647B2 (en) | 1994-06-30 |
| YU44291A (sh) | 1994-05-10 |
| EP0471833B1 (en) | 1995-06-14 |
| HU212897B (en) | 1996-12-30 |
| CN1052490C (zh) | 2000-05-17 |
| EP0471833A1 (en) | 1992-02-26 |
| TW207991B (ro) | 1993-06-21 |
| IE68315B1 (en) | 1996-06-12 |
| NO920158D0 (no) | 1992-01-13 |
| PT97021A (pt) | 1991-10-31 |
| ZA911810B (en) | 1992-01-29 |
| ES2073162T3 (es) | 1995-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3879372A (en) | Preparation of aspartyl dipeptide-alkylesters using aqueous solvent | |
| US3833553A (en) | Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine alkyl esters | |
| RO111571B1 (ro) | Procedeu pentru cresterea raportului alfa / beta in reactia de cuplare aspartamica | |
| KR870000811B1 (ko) | N-포르밀-α-아스파르틸페닐알라닌의 제조방법 | |
| Abdel-Magid et al. | Hydrolysis of polypeptide esters with tetrabutylammonium hydroxide | |
| SE440506B (sv) | Forfarande for framstellning av alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninmetylester | |
| KR0185409B1 (ko) | 순수분리된 n-포밀-l-아스파라틱 무수물을 사용하여 알파-l-아스파르틸-l-페닐알라닌 메틸에스테르 염산 제조공정 | |
| US4622232A (en) | L-aminodicarboxylic acid alkanes | |
| CA1274349A (en) | L-aminodicarboxylic acid alkanes | |
| JPH0533718B2 (ro) | ||
| US4701552A (en) | L-aminodicarboxylic acid alkanes | |
| HU197928B (en) | Process for the production poor in racemate of peptide intermediary of hormon synthesis of gonadorelin and gonadorelin analog | |
| KR910002387B1 (ko) | 아스파르탐의 제조방법 | |
| CA2310761C (en) | Sweetener compositions containing aspartame and aspartame derivative | |
| HU181013B (en) | Process for preparing new enkephalin analogues | |
| JP2662287B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| CA1179329A (en) | METHOD OF PRODUCING .alpha.-L-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE METHYLESTER | |
| KR900002557B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법 | |
| KR20010033121A (ko) | 아스파르탐과 아스파르탐 유도체의 혼합 결정 및 이의제조방법 | |
| KR860001047B1 (ko) | 아스팔틸-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법 | |
| KR910001936B1 (ko) | N-포르밀-α-L-아스파닐-L-페닐알라닌의 제조방법 | |
| RO109449B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea anhidridei N-formil-L-aspartice | |
| EP0986575A1 (en) | Method for preparing salts of aspartame from n-protected aspartame | |
| JPH0215095A (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JPS61227593A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法 |