DE69031219T2 - Stabile zusammensetzungen von askorbinsäure - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft stabile topische Zusammensetzungen, die L-Ascorbinsäure enthalten und Hautschäden durch ultraviolette Strahlung verhinded/w. Insbesondere betrifft sie topische Zusammensetzungen, die L-Ascorbinsäure (Vitamin C) enthalten, welche in wäßrigen Lösungen stabilisiert wird, indem eine L-Ascorbinsäure-Konzentration über etwa 1 % (Gew./Vol.) geliefert und der pH-Wert unter etwa 3,5 gehalten wird.
- Es wurde mit erheblichem Aufwand nach Wegen zur Hemmung von nachteiligen Veränderungen der Haut gesucht, die durch Einwirkung von ultravioletten (UV) Strahlen entstehen. Ansätze zur Vorbeugung schließen das physikalische Blockieren oder Absorbieren der UV-Strahlung ein, bevor sie auf die Haut auftrifft. Diese Technik ist wirksam, aber mühsam, weil diese Sunblocker (das Sonnenlicht blockierenden Mittel) oder Absorbentien üblicherweise vor jeder Einwirkung aufgetragen werden müssen und mit Wasser abgewaschen werden können. So müssen sie beispielsweise nach jedem Schwimmen erneut aufgetragen werden. Außerdem ist über die Langzeitnebenwirkungen von vielen Zusammensetzungen des Standes der Technik nichts bekannt.
- L-Ascorbinsäure hat viele bekannte biologische Funktionen von enzymatischem Cofaktor bis zu "Einsparungs"mittel gegen Vitamin-E-Mangel. Siehe beispielsweise Englard und Seifter "The Biochemical Functions of Ascorbic Acidu (Die biochemischen Funktionen von Ascorbinsäure), Ann. Rev. Nutri. 6: 365 bis 406, (1986); Kunert und Tappel, "The Effect of Vitamin C on in vivo Lipid Peroxidation in Guinea Pigs as Measured by Pentane and Ethane Production" (Wirkung von Vitamin C auf die in vivo Peroxidation von Lipid bei Meerschweinchen, gemessen durch Pentanund Ethanerzeugung), Lipids 18: 271 bis 274, (1983). Die letztere Funktion kann teilweise für ihren "Anti-Oxidans"-Status verantwortlich sein.
- Zusätzlich ist bekannt, daß Ascorbinsäure bei höheren Konzentrationen sowohl mit Peroxid- als auch mit Hydroxylradikalen reagiert. Peroxid und das nachfolgend erzeugte Wasserstoffper oxid- und Hydroxylradikal sind sauerstoffhaltige freie Radikale, von denen jetzt bekannt ist, daß sie in vivo unter einer Vielfalt von normalen und pathologischen Bedingungen erzeugt werden. Ganz einfach gesagt sind diese Radikale als Verursacher für alles von Sonnenbrand bis Alterung herangezogen worden. Diese Radikale zerstören Lipidmembranen, bauen DNA ab, inaktivieren Enzyme und so weiter. Eine immense Menge an Arbeit ist in den letzten zwei Jahrzehnten erfolgt, die das schädliche Verhalten von Sauerstoffradikalen dokumentiert. Etliche neuere Texte über das Thema schließen ein: Oxy-radicals in Molcular Biology & Pathology (Sauerstoffradikale in der molekularen Biologie und Pathologie), D. Cerutti, I. Fridovich, J. McCord, Herausgeber (Alan R. Liss, Inc. New York, 1988);
- Biological Role of Reactive Oxygen Species in Skin (die biologische Rolle von reaktiven Sauerstoffspezies in der Haut), O. Hayaishi, S. Inamura, Y. Mayachi, Herausgeber (Elsevier Press, New York, 1987);
- Free Radicals, Aging and Degenerative Diseases (Freie Radikale, Alterung und degenerative Krankheiten), J. E. Johnson, Jr., R. Walford, D. Harmon, J. Miquel, Herausgeber (Alan Liss, Inc., New York, 1986);
- Free Radicals in Biology and Medicine (Freie Radikale in Biologie und Medizin), B. Halliwell und J. M. C. Gutteridge, Herausgeber (Clarendon Press, Oxford, 1985) und Oxidative Stress (Beanspruchung/Belastung durch Oxidation), Helmut Sies, Herausgeber (Academic Press, 1985).
- Das Thema wird ebenfalls von mehreren Symposien angesprochen einschließlich "Oxygen Radicals and Tissue Injury" (Sauerstoffradikale und Verletzung des Gewebes), Konferenzbericht eines Symposiums von Upjohn (April 1987) und tloxygen Free Radicals" (freie Sauerstoffradikale), Konferenzbericht des National Heart, Lung & Blood Institute (National Institute of Health, Washington, D. C. Dezember 1987).
- Es ist gezeigt worden, daß Ascorbinsäure die Collagensynthese in vitro stimuliert, was ein besseres Verstgndnis von Krankheiten schaffen kann, die mit der verminderten in vivo Collagenerzeugung verknüpft sind. Siehe beispielsweise S. R. Pinnell "Regulation of collagen Biosynthesis by Ascorbic Acid: A review" (Regelung der Collagen-Biosynthese durch Ascorbinsäure: eine Rezension), Yale J. Biol. Med. 58: 554 bis 559 (1985). L-Ascorbinsäure (oder Vitamin C), das eine lange und berühmte Geschichte hat, ist chemisch als α-Ketolakton mit der folgenden Struktur
- definiert. Die Kohlenstoffatome 2 und 3 sind über eine Doppelbindung verbunden und enthalten ein in Wasser ionisierbares acides Wasserstoffatom (pK = 4,2). Ascorbinsäure ist auch ein mäßig starkes Reduktionsmittel. Diese Eigenschaften, die zu Instabilität in der Ascorbinsäurestruktur führen, sind wohlbekannt und sind für Pharmakologen beim Versuch, aktive Ascorbinsäurelösungen zu formulieren, eine Last gewesen. So wird bei höheren pH-Werten die Ascorbinsäure zunehmend das notorisch instabile Ascorbat-Anion. Diese Instabilität kann mehrere Ursachen haben, die nicht auf die folgenden beschränkt sind:
- a) stereochemische Spannung aufgrund von polaren abstoßenden Kräften. Wenn die 2-Hydroxygruppe diejenige ist, welche ionisiert, ergibt dies zwei negative Ladungen (die andere ist an dem Carboxyl-Sauerstoff) nahe beieinander, was die Öffnung des Rings begünstigt.
- b) Oxidativer Abbau aufgrund der Eigenschaft des Ascorbat- Anions, als Reduktionsmittel zu wirken. Das 1-Elektronen-Oxidationsprodukt (freies Dehydroascorbatradikal) neigt zur Disproportionierung, was ein weiteres Ascorbatmolekül und ein 2-Elektronen-Oxidationsprodukt, Dehydroascorbat, liefert, das in wäßrigen Lösungen extrem instabil ist und abgebaut wird, um letzlich Spezies wie L-Threonsäure und Oxalsäure zu bilden. Übergangsmetallionen können diese Reaktionen katalysieren.
- c) Abbau aufgrund eines Angriffs von Wasser im Überschuß. Bei niedrigeren Ascorbatkonzentrationen oder niedrigerer Ionenstärke kann Wasser selbst mit dem Ascorbatmolekül reagieren und dies abbauen. Bezüglich Details der oben genannten Reaktionen siehe Vitamin C: Its Molecular Biology and Medical Potential (Vitamin C: seine Molekularbiologie und sein medizinisches Potential), Sherry Lewin, Herausgeber (Academic Press, London, 1976).
- Aus diesen Gründen hatten Forscher, die auf diesem Gebiet arbeiteten, unter anderem Schwierigkeiten bei der Formulierung stabiler Lösungen von Ascorbinsäure, die für kosmetische, dermatologische oder ophthalmologische Bedürfnisse brauchbar wären. Wegen der vielen nutzbringenden pharmazeutischen Effekte, die mit Ascorbinsäure verbunden sind, wurden dennoch zahlreiche Versuche zur Überwindung dieser Schwierigkeiten unternommen.
- So beschreibt die Literatur Ascorbinsäurezusammensetzungen, die durch Verwendung von sehr niedrigem Gewichtsprozent an Ascorbinsäure oder eines nicht-wäßrigen Lösungsmittels oder durch Verwendung von Derivaten von Ascorbinsäure gebildet sind, üblicherweise in einer Lösung, die auf einen pH-Wert über 4,0 gepuffert ist. Siehe beispielsweise Takashima et al., "Ascorbic Acid Esters and 5km Pigmentation" (Ascorbinsäureester und Hautpigmentierung), Am. Perfumer & Cosmetics 86: 29 (Juli 1971) (wobei die Hydroxylgruppe unter Bildung von Ascorbinsäure-3-phosphat verestert wurde und ein alkalischer pH-Wert aufrechterhalten wurde); Ciminera und Wilcox, "Stable Ascorbic Acid Solutions for Patenteral Use" (Stabile Ascorbinsäurelösungen für die parenterale Verwendung), J. Am. Pharm. Assoc. Sci&sub5; Ed. 35: 363 (1946) (wobei eine wäßrige Lösung mit einem alkalischen Natriumsalz gepuffert wurde). Siehe auch US-A-4 367 157, däs die Stabilisierung einer wäßrigen Ascorbinsäurelösung durch Zusatz von Mono thioglycerin und Aufrechterhalten des pH-Werts zwischen 4 und 7 offenbart; US-A-2 400 171, das die Stabilisierung von Ascorbinsäure durch Umwandlung derselben in ihr Calcium- oder Zinksalz und vorzugsweise Halten des pH-Werts von 7 bis 7,3 offenbart; US-A-2 442 461, das die Stabilisierung von Calciumascorbat durch Zugabe einer aliphatischen Thiocarbonsäure und Halten des pH- Werts zwischen 5,2 und 5,6 offenbart; US-A-2 585 580, das die Stabilisierung von Ascorbinsäure mit Thiozuckern und Halten des pH-Werts zwischen 4,0 und 6,5 offenbart und US-A-4 372 874, das die tatsächliche Entfernung des Wassers auf unter 0,5 Gew.% durch Verwendung eines Trockenmittels offenbart. Siehe auch Chemical Abstracts 85: 148986b (1976), das Zusammensetzungen offenbart, die 0,5 % Ascorbinsäure und einen Träger offenbart, die als topische Sonnenschutzmittel verwendet werden, und Chemical Abstracts 110: 179544v (1989), das Salben für Störungen/Tumoren der Haut offenbart, die 0,1 % Ascorbinsäure und einen Träger umfassen.
- In vielen Fällen waren diese Techniken erfolgreich zum Erhalten stabiler Lösungen, sind jedoch recht teuer gewesen und ergaben ein Produkt mit weniger erwünschten Eigenschaften als Ascorbinsäure in ihrer nicht modifizierten Form.
- Wir haben jetzt eine neue, wirtschaftlichere, stabile topische Zusammensetzung gefunden, die aus im wesentlichen mindestens etwa 1 Gew.% L-Ascorbinsäure, vorzugsweise etwa 3 bis 20 Gew.% L-Ascorbinsäure und insbesondere etwa 5 bis 10 Gew.% L- Ascorbinsäure in Wasser und einem Träger für topische Anwendung besteht. Es werden von jeder Zusammensetzung, die mindestens etwa 1 Gew.% L-Ascorbinsäure enthält, günstige Wirkungen erwartet, wobei die Konzentration von L-Ascorbinsäure hauptsächlich durch ihre Löslichkeit in dem Wasser/Träger-System begrenzt ist. Das Verhältnis von Wasser zu Träger ist mindestens 1:1 und insbesondere 2:1 bis 10:1 und der pH-Wert der Zusammensetzung beträgt nicht mehr als etwa 3 bis 3,5, vorzugsweise nicht mehr als etwa 2,5. Eine solche Zusammensetzung scheint ein leichtes Eindringen in die Haut zuzulassen und verzögert die durch ultraviolettes Licht verursachten Schäden und erhöht die Wundheilungsgeschwindigkeit. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Hautkrankheiten verwendet werden. Die Hautkrankheiten können eine Entzündung der Haut sein oder durch ultraviolette Strahlung verursacht sein.
- Träger für die topische Anwendung, die für die Durchführung der Erfindung geeignet sind, schließen Alkylenglykole oder Alkylenglykole in Kombination mit einem oder mehreren Derivaten von Hydroxyalkylcellulose ein. Gemäß einer Ausführungsform ist das Alkylenglykol Propylenglykol und die Hydroxyalkylcellulose ist Hydroxypropylcellulose. Wenn eine Kombination von Alkylenglykol und Hydroxyalkylcellulose verwendet wird, beträgt ein brauchbares Verhältnis von Alkylenglykol zu Hydroxyalkylcellulose etwa 30:1 bis 5:1 und ein besonders brauchbares Verhältnis ist 30:1. Ohne Einschränkung wird erwartet, daß andere Träger, die Fachleuten bekannt sind und mit Wasser verträglich und biologisch akzeptabel sind, gleichwertige Zusammensetzungen innerhalb des erfindungsgemäßen Bereichs liefern. Beispielsweise können Alkohole wie Ethanol und Propanol, Glykole wie Butylen- oder Hexylenglykol und Polyole wie Sorbit verwendet werden. Alternativ können Polyethylen- oder Polypropylenglykole, Mineralöle oder Glycerin verwendet werden. Ebenfalls in diese Erfindung eingeschlossen sind biologisch akzeptable Hydroxyalkylcellulosen.
- Wie Fachleute erkennen, kann die Ascorbinsäure durch Zugabe eines beliebigen reduzierenden Analogons von Ascorbinsäure bereitgestellt werden, wie D-Isoascorbinsäure, oder vielleicht durch Zugabe von anderen kleinen reduzierenden Verbindungen wie Glutathion, L-Cysteamin, etc., aber nicht auf diese beschränkt. Es ist zu erwarten, daß diese Formen eine der beanspruchten Zusammensetzung gleichwertige Zusammensetzung schaffen und innerhalb des Bereichs der Erfindung liegen.
- Das verwendete Wasser ist vorzugsweise destilliert und/oder entionisiert, aber es kann jegliches Wasser verwendet werden, das keine Verunreinigungen enthält, die die Stabilität der Ascorbinsäurezusammensetzung nachteilig beeinflussen. Die Auswirkungen von Wasser mit unterschiedlicher Reinheit auf die Stabilität von Ascorbinsäure wird bei Meucci et al.,"Ascorbic Acid Stability in Aqueous Solutions" (Stabilität von Ascorbinsäure in wäßrigen Lösungen), Acta Vitaminol. Enzymol. 7 (3-4): 147 bis 154 (1985) diskutiert, worauf hier Bezug genommen wird.
- Ein Metall-Chelatbildner wie Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) oder Ethylendiamin-di(o-hydroxyphenylessigsäure) (EDDHA) kann der Zusammensetzung in geringen Mengen (0,001 % bis 0,1 % (Gew./Vol) zugesetzt werden, um die Ascorbinsäure zusätzlich zu stabilisieren, insbesondere wenn sie in der niedrigeren Konzentration verwendet wird.
- Der geforderte pH-Wert der Zusammensetzung stellt sicher, daß mehr als 82 % der Ascorbinsäure in der protonierten, nicht geladenen Form vorliegen. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, nehmen wir an, daß die erfindungsgemäß verwendete protonierte Form von Ascorbinsäure dermatologisch aus mehreren Gründen wichtig ist. Zuerst beseitigt diese Form die ionische Abstoßung der beiden Sauerstoffgruppen und stabilisiert somit das Molekül. Zweitens sollte das Eintreten in die Haut (die selbst einen pH-Wert von etwa 3 bis 5 aufweist) erleichtert werden, weil die protonierte Form von Ascorbinsäure ungeladen ist. Siehe H. Schaefer et al., 5km Permeabilit-- (Hautdurchlässigkeit), 739 bis 740 (Springer Verlag Co., Berlin, 1982).
- Figur 1: Stabilität von verschiedenen Konzentrationen von L-Ascorbinsäure in wäßrigem kosmetischen Träger.
- Figur 2: Wirkung der Propylenglykolkonzentration auf die Stabilität von L-Ascorbinsäure.
- Figur 3: Stabilität einer 5 % wäßrigen Lösung von L-Ascorbinsäure bei verschiedenen pH-Werten.
- Figur 4: Spektralanalyse einer wäßrigen 5 % L-Ascorbinsäurelösung, pH-Wert 2,4.
- Figur 5: Spektralanalyse einer wäßrigen 5 % L-Ascorbinsäurelösung, pH-Wert 4,2.
- Figur 6: Lichtmikroskopische Aufnahme einer ultraviolett bestrahlten Schweinehaut, die mit einer wäßrigen L-Ascorbinsäureformulierung behandelt wurde.
- Figur 7: Auswirkung von 5 % L-Ascorbinsäure in wäßriger Formulierung und von 5 % L-Ascorbinsäure in "hydroalkoholischem" Träger auf akuten Sonnenbrand beim Hausschwein.
- Figur 8: Auswirkung der nach der Einwirkung der UV-Bestrahlung erfolgenden Anwendung von 5 % L-Ascorbinsäure in einer wäßrigen Formulierung (L-AA) auf akute Sonnenbrandreaktion des Schweins.
- Die folgenden Beispiele dienen nur illustrierenden Zwecken und sollen den Bereich der beanspruchten Erfindung nicht einschränken. Die spektrophotometrischen Analysen wurden auf einem Shimadzu UV-260 Doppelstrahlspektrophotometer unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: Proben von Ascorbinsäure wurden (wenn nicht anders angegeben) bei Raumtemperatur aufbewahrt und mit varuerendem Luf tkopfraum vor Licht geschützt. Zu unterschiedlichen Zeiten wurden von jeder Probe aliquote Mengen entnommen und in Wasser in einer Quarzküvette in dem "Probestrahl" des Spektrophotometers verdünnt. Die Bezugszelle enthielt entweder mit Wasser verdünnten Träger oder Wasser allein (es wurde kein Unterschied gefunden). Es wurden Spektren von 200 nm bis 400 nm aufgenommen und die optische Dichte bei dem Absorptionsmaximum (wenn nicht anders angegeben) wurde zur Bestimmung der Konzentration verwendet.
- Beispiel 1 zeigt die Herstellung der beanspruchten Zusammensetzung und die Stabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
- Eine konzentrierte Lösung von 10 % L-Ascorbinsäure (Gew./Vol.) wird durch Auflösen von 10 g L-Ascorbinsäure (erhältlich von Sigma) in 80 ml destilliertem, entionisierten Wasser und Zugabe von Propylenglykol (1,2-Propandiol, gekauft von Aldrich Chemical) bis auf 100 ml hergestellt. Gegebenenfalls kann 1 g Hydroxypropylcellulose (durchschnittliches Molekulargewicht 300 000) zugesetzt werden. Für maximale Stabilität soll die Lösung in einer lichtundurchlässigen Flasche bei einer Temperatur etwa ≤ 22ºC mit minimalem Kopf raum aufbewahrt werden und/oder mit Stickstoff gespült werden.
- In Beispiel I wurden vier Lösungen mit 1 bis 10 % L-Ascorbinsäure (Gew./Vol.) in 80 % H&sub2;O (Vol./Vol.) : 20 % Propylenglykol (Vol./Vol.) : 1% Hydroxypropylcellulose (Gew./Vol.) hergestellt und im Dunkeln bei Raumtemperatur und verschlossenen Mikrofugerohren aufbewahrt. Zu angezeigten Zeitpunkten wurden aliquote Mengen entnommen und die restliche Ascorbinsäure spektrophotometrisch bestimmt. Die Resultate sind in Figur 1 dargestellt.
- Beispiel II illustriert, daß die Stabilität von L-Ascorbinsäure durch die Konzentration des Propylenglykols nicht beeinflußt wird. Es wurde eine 2 % Lösung von L-Ascorbinsäure in unterschiedlichen Konzentrationen von Propylenglykol hergestellt. Diese wurden im Dunkeln bei Raumtemperatur und verschlossenen Mikrofugerohren mit ungefähr 20 % Luftkopfraum aufbewahrt. Nach 4(5 und 8 Wochen wurden aliquote Mengen entfernt und die restliche Ascorbinsäure spektrophotometrisch bestimmt. Die Resultate sind in Figur 2 dargestellt.
- Beispiel III illustriert den Effekt des pH-Werts auf die Stabilität von L-Ascorbinsäure in 80 %ol./Vol.) H&sub2;O : 20 % Propylenglykol (Vol./Vol.) : 1% Hydroxypropylcellulose. 5 % Lösungen von L-Ascorbinsäure wurden auf unterschiedliche pH-Werte eingestellt und dann im Dunklen bei 4ºC in verschlossenen Mikrofugerohren mit ungefähr 25 % Luftkopf raum aufbewahrt. Nach 6 und 12 Wochen wurden aliquote Mengen entfernt und die restliche Ascorbinsäure spektrophotometrisch bestimmt. Diese Resultate sind in Figur 3 wiedergegeben. Es ist offensichtlich, daß sogar bei relativ hohen pH-Werten die L-Ascorbinsäure in einer Konzentration von 5 % recht stabil ist.
- Beispiel IV illustriert, daß in 5 % L-Ascorbinsäure-Lösung in 80 % H&sub2;O (Vol./Vol.) : 20 % Propylenglykol (Vol./Vol.) : 1% Hydroxypropylcellulose (Gew./Vol.) bei relativ hohem pH-Wert spektrale Veränderungen auftreten, selbst wenn die Ascorbinsäure stabil ist. In Beispiel III wurden Zusammensetzungen mit einem pH-Wert von 2,4 und einem pH-Wert von 4,2 entweder unmittelbar nach der Herstellung oder nach 12 Wochen Lagerung wie in Beispiel III überprüft. Die Spektren sind in den Figuren 4 und 5 illustriert. Diese Resultate zeigen, daß bei einem pH-Wert von 4,2 Reaktionen stattfinden, die zu einer spektralen Verbreiterung des Hauptpeaks in den nahen UV-Bereich hinein führen, was sich durch ein erhöhtes "Vergilben" der Lösung manifestiert.
- Beispiel V illustriert, daß durch Verwendung von destilliertem, entionisierten H&sub2;O und hohen Konzentrationen an Ascorbinsäure/Ascorbat, die in der Formulierung verwendet werden (≥ 3 %), Chelatbildner nur eine geringe Tendenz zur Stabilisierung von Ascorbat zeigen. Im Vergleich wurde, wenn eine 1 % Ascorbatlösung in einem Propylenglykol/Ethanol/H&sub2;O-Träger mit oder ohne 0,1 mM DTPA hergestellt wurde, ein geringer schützender Effekt von DTPA auf die Stabilität von Ascorbat gefunden. Bei einer 5 % Ascorbatlösung in Propylenglykol/H&sub2;O zeigte DTPA allerdings nicht länger irgendeinen Schutzeffekt, wenn spektrophotometrisch analysiert wurde. Die Daten sind in Tabelle I wiedergegeben. Es ist zu erwarten, daß der Chelatbildnereffekt in Zusammensetzungen zunimmt, die in unreinerem Wasser formuliert sind als dem, das für Beispiel V verwendet wurde, oder in solchen Zusammensetzungen, in denen irgendwelche der Komponenten mit Metallionen verunreinigt sind.
- Beispiel VI illustriert die größere Stabilität von L-Ascorbinsäure im Vergleich mit der von Na-Ascorbat in der kosmetischen Zubereitung aus 80 % H&sub2;O : 20 % Propylenglykol : 1% Hydroxypropylcellulose in einer Konzentration von 1 % (Gew./Vol.) und 10 % (Gew./Vol.). Bei 1 % ist L-Ascorbinsäure etwas stabiler als das Natriumsalz, Ascorbat. Bei einer Konzentration von 10 % zeigen sowohl L-Ascorbinsäure als auch Na-Ascorbat eine erhöhte Stabilität, basierend auf den spektrophotometrischen Analysen, aber das Na-Ascorbat zeigt eine erhebliche Gelbverfärbung bei beiden Konzentrationen nach 2 Wochen, während L-Ascorbinsäure selbst nach 7 Wochen nur geringfügige Veränderungen zeigt. Die Resultate sind in Tabelle II tabelliert.
- Beispiel VII illustriert den Schutz der Haut vor Schäden durch ultraviolettes Licht durch topische Anwendung der stabihsierten wäßrigen Formulierung von L-Ascorbinsäure. Bei diesem Experiment wurde der Rücken eines Yorkshire-Schweins mit einem Haarschneidegerät rasiert und die Gebiete 8 Mal in 6 Tagen mit 10 % Lösung von L-Ascorbinsäure in 80 % H&sub2;O (Vol./Vol.) : 20 % Propylenglykol (Vol./Vol.) : 1% Hydroxypropylcellulose (Gew./- Vol.) oder dem Träger als Kontrollversuch vorbehandelt. Der Rücken wurde dann für 10 Minuten aus einer Entfernung von ungefähr 4 Zoll (10,16 cm) mit einer Bank aus zwei Westinghouse FS-40 Sonnenlampen bestrahlt (Diese Dosis entspricht ungefähr dem 5 fachen der MED (minimalen erythemalen Dosis). Die Flächen wurden zweimal in den folgenden 24 Stunden nachbehandelt. Nach 24 h wurden 4 mm Stanzbiopsieproben von jeder Stelle entnommen und für Histologie vorbereitet. Typische Resultate sind in der lichtmikroskopischen Aufnahme in Figur 6 gezeigt, wobei A mit L-Ascorbinsäure behandelt und B = mit Träger behandelt ist. Die Anwesenheit von dysplastischen Basalzellen ("Sonnenbrand-Zellen) in der Epidermis als Reaktion auf UV ist ein besonderes Kennzeichen für Schäden der Haut durch kurzwelliges UV-Licht. Der Schnitt aus der mit L-Ascorbinsäure behandelten Stelle zeigte deutlich weniger von diesen Zellen. Ein weiterer Unterschied betrifft die Gesamtverfärbungsintensität, ein Anzeichen für eine ödematöse Reaktion der Haut. Ganz typisch nehmen die Schnitte aus unbehandelter, bestrahlter Haut die Farbe weniger an als Schnitte, die aus mit Ascorbinsäure behandelter Haut genommen sind, was eine verminderte ödematöse Reaktion der geschützten Haut anzeigt.
- Beispiel VIII illustriert den Vorratseffekt des Schutzes von L-Ascorbinsäure gegen Hautschäden durch UV-Licht. Wie in Beispiel VIII behandelte Tiere erhalten die letzte Vorbehandlung 4 h vor der UV-Einwirkung. Zusätzlich werden alle behandelten Stellen unmittelbar vor der Bestrahlung mit lauwarmem Wasser gewaschen, was jegliche restliche Lösung beseitigt, die als Sonnenschutz wirkt. Dies stellt sicher, daß der Schutz von der L- Ascorbinsäure kommt, die von der Haut aufgenommen wurde. Dies steht im Gegensatz zu typischen im Handel erhältlichen Sonnenschutzmitteln, die für eine optimale Wirkung unmittelbar vor der Einwirkung der Bestrahlung aufgetragen werden müssen.
- Beispiel IX illustriert das Potential von topischen Anwendungen von L-Ascorbinsäure auf mittelschwere, durch UV hervorgerufene Hautschäden. In Beispiel IX wurde das Versuchstier mit einer 5 % Formulierung von L-Ascorbinsäure (in entweder einer wäßrigen Formulierung oder einem "hydroalkoholischen" Träger) fünf Mal in sechs Tagen vor der Bestrahlung vorbehandelt. Am sechsten Tag wurden die behandelten und die Kontrollflächen 60 Minuten mit einer Bank aus zwei Westinghouse FS-40 Lampen bestrahlt. Diese Dosis entspricht dem 30 fachen der minimalen erythemalen Dosis. Das Photo wurde 11 Tage nach der Bestrahlung aufgenommen und zeigt die Verbesserung des Aussehens der mit L- Ascorbinsäure behandelten Stellen im Vergleich zu den Kontrollstellen. Die Resultate sind photographisch in Figur 7 illustriert.
- Beispiel X zeigt, daß die topische Aufbringung der wäßrigen L-Ascorbinsäureformulierung günstige "wundheilende" Effekte hatte, selbst wenn sie nach der UV-Bestrahlung aufgetragen wurde, wie photographisch in Figur 8 illustriert. In Beispiel X wurde das Versuchstier wie in Beispiel IX vorbehandelt und bestrahlt. Ein Gebiet auf diesem Tier (die unterste Reihe in der Illustration von Figur 8) erhielt keine Vorbehandlung. Nach der Bestrahlung erhielten die Stellen entweder keine Nachbehandlung oder eine Nachbehandlung an einem, zwei, drei, vier, fünf oder sieben Tagen mit 5 % L-Ascorbinsäure oder Nachbehandlung mit dem Träger allein für 7 Tage. Bei 3 bis 4 Tagen Nachbehandlung mit der L-Ascorbinsäurelösung (I-J in Figur 8) verbesserte sich das Aussehen der Haut im Vergleich zu solchen Flächen, die unbehandelt oder nur mit Träger behandelt waren.
- Obwohl keine formellen Toxizitätsuntersuchungen durchgeführt wurde, wurde ohne nachteilige Reaktion eine 10 % Lösung (Gew./Vol.) ein Mal am Tag fünf Mal pro Woche für einen Zeitraum von 30 Wochen auf das Gesicht eines Menschen aufgetragen. Zusätzlich wurden in vorläufigen Untersuchungen, die von Dr. Lorraine Kligman an der Universität von Pennsylvania durchgeführt wurden, haarlose Mäuse 5 Mal pro Woche mit entweder einer 5 % oder einer 10 % Lösung von L-Ascorbinsäure mit entweder einem pH-Wert von 2,1 oder einem pH-Wert von 3 oder mit den pH-Wert- Kontrollsubstanzen 4 Wochen lang behandelt. Es wurde kein Anzeichen (klinisch oder histologisch) dafür gefunden, daß diese topischen Anwendungen giftig oder reizend waren. Tabelle I Effekt eines Metall-Chelatbildners auf die Stabilität von hohen Konzentratlonen von Ascorbat
- 1 % Ascorbatlösungen wurden in einer Lösung aus Wasser, Propylenglykol, Ethanol (10:60:30, Vol:Vol:Vol) angefertigt, 5 % Ascorbatlösungen wurden in einer Wasser-Propylenglykol-Lösung (80:20, Vol./Vol.) mit oder ohne die angegebene Menge an DTPA angefertigt. Die Proben wurden bei Raumtemperatur in verschlossenen Rohren (mit signifikantem Luftkopfraum) aufbewahrt. Ahquote Mengen wurden am Anfang täglich, dann wtchentlich genommen und spektrophotometrisch auf restliches Ascorbat vermessen. Tabelle II Vergleich der Stabilitäten von hohen Konzentrationen von L-Ascorbinsäure und Na-Ascorbat
- Ascorbinsäure/Ascorbatlösungen wurden in 80 % H&sub2;O : 20 % Propylenglykol : 1% Hydroxypropylcellulose hergestellt. Die Proben wurden im Dunkeln bei Raumtemperatur in verschlossenen Mikrofugerohren (mit ungefähr 10 % Luftkopfraum) aufbewahrt. Ahquote Mengen wurden zu den angegebenen Zeiten entnommen und spektrophotometrisch auf restliche Ascorbinsäure/Ascorbat vermessen.
- Figur 1: Stabilität von verschiedenen Konzentrationen an L- Ascorbinsäure in wäßrigen kosmetischen Trägern. Unterschiedliche Konzentrationen von L-Ascorbinsäure wurden in einem Träger angefertigt, die aus 80 % H&sub2;O, 20 % Propylenglykol und 1 % Hydroxypropylcellulose zusammengesetzt war, und wurden lichtgeschützt bei Raumtemperatur (mit ungefähr 10 % Luftkopfraum) aufbewahrt. Einen Tag, 3 Wochen und 7 Wochen später wurden aliquote Mengen in einer Quarzküvette verdünnt und das resultierende Spektrum wurde von 200 bis 400 nm aufgenommen. Die optische Dichte des Peaks von 260 bis 265 nm wurde auf Veränderungen bei den höheren Konzentrationen von L-Ascorbinsäure aufgezeichnet.
- 1: 1 % L-Ascorbinsäure 2: 3 % L-Ascorbinsäure
- 3: 5 % L-Ascorbinsäure 4: 10 % L-Ascorbinsäure
- Figur 2: Auswirkung der Propylenglykolkonzentration auf die Stabilität von L-Ascorbinsäure. Lösungen (2 % Gew./Vol.) L-Ascorbinsäure in Wasser mit unterschiedlichen Konzentrationen an Propylenglykol wurden im Dunkeln bei Raumtemperatur in verschlossenen Mikrofugerohren (mit ungefähr 20 % Luftkopfraum) aufbewahrt. Nach 4,5 und 8 Wochen wurden aliquote Mengen von jeder Probe entnommen und die restliche Ascorbinsäure wie in Figur 1 aufgezeichnet.
- : 0 % Propylenglykol
- : 10 % Propylenglykol
- Δ: 20 % Propylenglykol
- *: 40 % Propylenglykol
- : 60 % Propylenglykol.
- Stabilität einer 5 % wäßrigen Lösung von L-Ascorbinsäure bei verschiedenen pH-Werten. Eine 5 % Lösung von L-Ascorbinsäure wurde in einem Träger aus 80 % H&sub2;0, 20 % Propylenglykol und 1 % Hydroxypropylcellulose bei dem angegebenen pH- Wert hergestellt. Die Proben wurden bei 4ºC vor Licht geschützt (mit ungefähr 25 % Luftkopfraum) aufbewahrt. Nach einem Tag, sechs Wochen und 12 Wochen wurden aliquote Mengen von jeder Probe entnommen und die restliche Ascorbinsäure wie in Figur 1 aufgezeichnet.
- 1: pH-Wert 2,4;
- 2: pH-Wert 3,2;
- 3: pH-Wert 4,2;
- 4: pH-Wert 4,
- 5; 5: pH-Wert 5,1
- Spektralanalyse von einer wäßrigen 5 % L-Ascorbinsäurelösung, pH-Wert 2,4. Die Bedingungen waren wie in Figur 3. Die Spektren wurden unmittelbar nach der Zubereitung und nach 12 Wochen Lagerung genommen.
- Spektralanalyse von einer wäßrigen 5 % L-Ascorbinsäurelösung, pH-Wert 4,2. Die Bedingungen waren wie in Figur 3. Die Spektren wurden ünmittelbar nach der Zubereitung und nach 12 Wochen Lagerung genommen.
- Lichtmikroskopische Aufnahme von mit ultraviolettem Licht bestrahlter Schweinehaut, die mit einer wäßrigen L-Ascorbinsäureformulierung oder Träger als Kontrollversuch behandelt wurde. Stellen auf dem Rücken des Tieres wurden 8 Mal in den sechs Tagen vor der Bestrahlung mit der Ascorbinsäure oder dem Träger als Kontrollversuch behandelt, wobei die letzte Vorbehandlung 4 Stunden vor der Bestrahlung erfolgte. Die Bestrahlung erfolgte 10 Minuten lang unter Verwendung einer Bank von zwei Westinghouse FS-40 Sonnenlampen. 4 mm Stanzproben für die Biopsie wurden 24 h später genommen, routinemäßig fixiert und mit (Hämatoxylin und Eosin) gefärbt. Die Pfeile deuten auf Sonnenbrandzellen.
- Auswirkung von 5 % L-Ascorbinsäure in wäßriger Formulierung und 5 % L-Ascorbinsäure in "hydroalkoholischem" Träger auf akuten Sonnenbrand beim Hausschwein. Die beiden Ascorbinsäurelösungen (oder ihre Träger allein) wurden großzügig 5 Mal in 6 Tagen aufgetragen. Am 7. Tag wurde das Tier 60 Minuten UV-Bestrahlung ausgesetzt (zwei FS-40 Lampen in einer Entfernung von 4 Zoll (10,16 cm). Die Photos wurden 11 Tage nach der Bestrahlung aufgenommen. VC-I = 5 % L-Ascorbinsäure in wäßriger Formulierung; VC-I-V = Träger von VC-I allein; CB 5 % L- Ascorbinsäure in "hydroalkoholischem Träger"; CBV = hydroalkoholischer Träger allein.
- Figur 8: Effekt der nach der Einwirkung der Bestrahlung aufgebrachten Anwendung von 5 % L-Ascorbinsäure in einer wäßrigen Formulierung (L-AA) auf akute Sonnenbrandreaktion beim Schwein. Die oberste Reihe erhielt vor der Einwirkung eine Anwendung der Ascorbinsäure (A-F) oder dem Träger (Träger) 5 Mal in 6 Tagen. Die unterste Reihe erhielt keine Vorbehandlung. Ausgewählte Stellen in den obersten und untersten Reihen erhielten dann während unterschiedlicher Zeitspannen nach der Bestrahlung L-AA-Anwendungen. A: keine weitere Anwendung; B: L-AA, 1 Tag; C: L-AA, 2 Tage; D: L-AA; 3 Tage; E: L-AA, 5 Tage; F: L-AA, 7 Tage nach der Einwirkung; G: L-AA, 1 Tag; H: L-AA, 2 Tage; 1: L-AA, 3 Tage; J:L-AA; 4 Tage; K: L-AA, 5 Tage; L: L-AA, 7 Tage nach der Einwirkung. Die Trägerstellen wurden während der sieben Tage nach der Einwirkung mit dem VC-I-Träger behandelt.
Claims (22)
1. Topische Zusammensetzung, die mindestens 1 % Ascorbinsäure
(Gew./Vol.) in Wasser sowie einen für topische Applikation
geeigneten Träger enthält, wobei das Verhältnis von Wasser
zu Träger mindestens 1:1 beträgt und die Zusammensetzung
einen pH-Wert von nicht mehr als 3,5 aufweist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die im wesentlichen aus
mindestens 1 % Ascorbinsäure (Gew./Vol.) in Wasser sowie
einem für topische Applikation geeigneten Zusatzstoff
besteht
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, die weiterhin 0,01 bis
0,1 % (Gew./Vol.) Metall-Chelatbildner enthält.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, in der der
Metall-Chelatbildner ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Diethylentriaminpentaessigsäure,
Ethylendiamin-di(o-hydroxyphenylessigsäure),
Ethylenglykol-bis(βaminoethylether)N,N,N',N'-tetraessigsäure sowie deren Kombinationen.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die im
wesentlichen aus 3 bis 20 % (Gew./Vol.) Ascorbinsäure und 80
bis 97 % Wasser sowie einem Träger besteht.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, die im wesentlichen aus 5
bis 10 % (Gew./Vol.) Ascorbinsäure und 90 bis 95 % Wasser
sowie einem Träger besteht.
7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in
der das Verhältnis von Wasser zu Träger 2:1 bis 10:1
beträgt.
8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in
der das Wasser ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
destilliertem, entmineralisiertem und destilliertem
entmineralisierten Wasser.
9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in
der der pH-Wert nicht höher als 2,5 ist.
10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in
der der kosmetische Träger ein Alkylenglykol umfaßt.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, in der das Alkylenglykol
Propylenglykol ist.
12. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, in
der der Träger eine Kombination eines Alkylenglykols und
Hydroxyalkylcellulose ist.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, in der das Verhältnis von
Alkylenglykol zu Hydroxyalkylcellulose 30:1 bis 5:1 beträgt.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, in der das Alkylenglykol
Propylenglykol und die Hydroxyalkylcellulose
Hydroxypropylcellulose ist.
15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die eine
dermatologische Zusammensetzung ist und in der der Träger
ein dermatologischer Träger ist.
16. Verwendung einer topischen Zusammensetzung gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments zur
Hemmung von Hautschäden durch ultraviolettes Licht.
17. Verwendung einer topischen Zusammensetzung gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments zur
Vorbeugung gegen oder Behandlung von Hautkrankheiten.
16. Verwendung nach Anspruch 17, bei der die Hautkrankheit durch
Ultraviolettstrahlung verursacht ist.
19. Verwendung nach Anspruch 17, bei der die Hautkrankheit eine
Hautentzündung ist.
20. Verwendung einer topischen Zusammensetzung gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments zur
Erhöhung der Wundheilungs geschwindigkeit.
21. Verwendung einer topischen Zusammensetzung gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments zur
Verminderung der Häufigkeit von Hautgeschwülsten, die durch
Schädigungen der Haut aufgrund von Ultraviolettstrahlung
hervorgerufen werden.
22. Verwendung einer topischen Zusammensetzung gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung von Augenkrankheiten.
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