DE69023400T2 - (Pyrrolidin-2-on-1-yl)Acetamide zur Verbesserung der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses und diese enthaltende pharmezeutische Zubereitungen. - Google Patents

(Pyrrolidin-2-on-1-yl)Acetamide zur Verbesserung der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses und diese enthaltende pharmezeutische Zubereitungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft (Pyrrolidin-2-on-1-yl) acetamide der allgemeinen Formel (I)
  • worin R Wasserstoff oder Hydroxyl ist und R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 2-Aminoethyl, 2-[N-(Pyrrolidin-2-on-1- yl)acetyl]aminoethyl, 2-Hydroxyethyl, (Glycerophosphorylethanolamino)carbonylmethyl, 1-Trimethylammonium-3- carboxy-2-propyloxy-carbonylmethylchlorid, 1-Trimethylammonium-3- carboxyisopropyl und 3-Pyridylcarbamid.
  • Die Verbindungen (I) sind potente Verstärker der Lern- und Gedächtnisfunktion. Die vorliegende Erfindung betrifft auch oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verstärkung des Lern- und Erinnerungsvermögens, die eine neue Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff umfassen.
  • Gegenwärtig auf dem Markt erhältliche bekannte Verbindungen, die unter strukturellem und pharmakologischem Gesichtspunkt den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwandt sind, sind Piracetam (vgl. z.B. Curr. Dev. Psychopharmacol., 3, 22, 1976) und Oxiracetam (vgl. z.B. Il farmaco, Ed. Sc. 39/1, 16, 1984).
  • Wie nachstehend gezeigt wird, sind die erfindungsgemässen Verbindungen potenter als diese bekannten Verbindungen.
  • Andere ähnliche Pyrrolidinonderivate mit nootroper Wirksamkeit sind offenbart in EP-A-0 255 149. US-A-4 145 347, US-A-4 372 960 und J. Med. Chem. 1984, 27, 684-691 offenbaren N-(substituierte Aminoalkyl)-2-oxo-1- pyrrolidinacetamide, wie beispielsweise Pramiracetam, als Aktivatoren der Kognitivfunktionen, Gedächtnis-verbessernde und Amnesie-lösende Mittel. Schliesslich offenbaren EP-A-089 900 und Chem. Abs. 1983, 98, 89386z N-[(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl]piperazine, die zur Behandlung von cerebrovaskulären Störungen bei älteren Patienten und als nootrope Mittel verwendbar sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden durch ein Verfahren hergestellt, das durch das nachfolgende Syntheseschema erläutert ist.
  • Pyrrolidin-2-on-1-yl-essigsäure (II), gegebenenfalls 4-Hydroxysubstituiert, wird in die aktivierte Verbindung (III) (x = aktivierende Gruppe) mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, oder einem Kondensierungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Carbonyldiimidazol (CDI), 2-Ethoxy-1-ethoxy-carbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), umgewandelt oder als kurzkettiger Alkylester aktiviert. Die aktivierte Verbindung (III) wird mit einer stöchiometrischen oder Überschussmenge des Amins (IV) in einer lösungsmittelfreien Phase umgesetzt oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Methylenchlorid, oder - wenn EEDQ als Aktivierungsmittel verwendet wird - in Acetonitril-Wasser gelöst.
  • Das Reaktionsrohprodukt wird durch Silicagelchromatografie mit CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-, CHCl&sub3;-MetOH- oder einem AcOEt-MeOH-Gradienten gereinigt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung einer Verbindung der Formel (I).
    • BEISPIEL 1 Herstellung von (R,S)-N-(2-Aminoethyl)-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on- 1-yl)acetamid (ST 630):
  • Ethylendiamin (8 g, 0,13 Mol) wurde zu (R,S)-(4-Hydroxypyrrolidin-2- on-1-yl)ethylacetat (2,4 g, 0,013 Mol) (hergestellt wie beschrieben in IT 1 075 280) gegeben und die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten. Die Überschussmenge Ethylendiamin wurde dann im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von CHCl&sub3;-MeOH, Verhältnis 8:2, als Eluent chromatografiert.
  • Ausbeute: 42 %
  • Schmelzpunkt 99 bis 101ºC
  • DC: Silicagel: Eluent: CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH-H&sub2;O 55:35:5:5
  • R.F.: = 0,25
  • Elementaranalyse (C&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;):
  • Berechnet (%): C 47,7 H 7,5 N 20,3
  • Gefunden (%): 47,3 7,5 20,8
    • BEISPIEL 2 Herstellung von N-(2-Aminoethyl)-2-(pyrrolidin-2-on-1-yl)acetamid (ST 645):
  • Ethylendiamin (5,73 g, 0,095 Mol) wurde zu (Pyrrolidin-2-on-1- yl)methylacetat (5 g, 0,0318 Mol) gegeben und die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten. Die rohe Reaktionsmischung wurde auf Silicagel unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH, Verhältnis 8:2, als Eluent chromatografiert.
  • Ausbeute: 65 %
  • DC: Silicagel; Eluent: CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH 8:2
  • R.F.: 0,1
    • HPLC
  • u Bondapak -NH&sub2;, L = 300 mm, Innendurchmesser (i.d.) = 3,9 mm, Grösse = 10 u
  • Eluent: CH&sub3;CN-KH&sub2;PO&sub4;, 0,05 M (65:35)
  • Durchflussgeschwindigkeit: 1 ml/min
  • Retentionszeit: 6,89 Minuten
    • BEISPIEL 3 Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-2-(pyrrolidin-2-on-1-yl)acetamid (ST 644):
  • Ethanolamin (1,943 g, 0,0318 Mol) wurde zu (Pyrrolidin-2-on- yl)methylacetat (5 g, 0,0318 Mol) gegeben und die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten. Die rohe Reaktionsmischung wurde auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc-MeOH als Eluent, Verhältnis 8:2, chromatografiert.
  • Ausbeute: 70 %
  • Schmelzpunkt: 52 bis 54ºC
  • DC: Silicagel; Eluent: EtOAc-MeOH 8:2
  • R.F.: 0,2
  • Elementaranalyse (C&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;):
  • Berechnet (%): C 51,6 H 7,58 N 15,04
  • Gefunden (%): 50,82 7,63 14,9
    • HPLC
  • u Bondapak -NH&sub2;, L = 300 mm, i.d. = 3,9 mm, Grösse = 10 u
  • Eluent: CH&sub3;CN-KH&sub2;PO&sub4;, 0,05 M (65:35)
  • Durchflussgeschwindigkeit: 1 ml/min
  • Retentionszeit: 3,67 Minuten
    • BEISPIEL 4 Herstellung von (R,S)-N-[2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1-yl)acetyl], N'[2-(Pyrrolidin-2-on-1-yl)acetyl]ethylendiamin (ST 636):
  • DCC (1,031 g, 0,005 Mol) wurde zu (Pyrrolidin-2-on-1-yl)essigsäure (0,715 g, 0,005 Mol) in 50 ml Acetonitril gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten. ST 630 (1,006 g, 0,005 Mol) wurde dann zugegeben und die Mischung 20 Stunden unter Rühren gehalten und filtriert. Das getrocknete Filtrat wurde auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc-MeOH, Verhältnis 6:4, als Eluent chromatografiert.
  • Ausbeute: 70 %
  • Schmelzpunkt: 147 bis 148ºC
  • DC: Silicagel; Eluent: EtOAc-MeOH 6:4
  • R.F.: 0,3
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5;):
  • Berechnet (%): C 51,5 H 6,8 N 17,1
  • Gefunden (%): 51,3 6,9 16,7
    • HPLC
  • u Bondapak -NH&sub2;, L = 300 mm, i.d. = 3,9 mm, Grösse = 10 u
  • Eluent: CH&sub3;CN-KH&sub2;PO&sub4;, 0,05 M (65:35)
  • Durchflussgeschwindigkeit: 1 ml/min
  • Retentionszeit: 9,17 Minuten
    • BEISPIEL 5 Herstellung von N-Nicotinoyl,N'-[pyrrolidin-2-on-1- yl)acetyl]hydrazin (ST 631):
  • CDI (4,1 g, 0,025 Mol) wurde zu (Pyrrolidin-2-on-1-yl)essigsäure (3 g, 0,021 Mol) in 75 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten. Nicotinoylhydrazid (2,9 g, 0,021 Mol) wurde zur Mischung zugesetzt und die Lösung unter Rühren 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das durch Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc-MeOH als Eluent, Verhältnis 9:1, chromatografiert. Das so erhaltene Produkt wurde aus Ethylether kristallisiert.
  • Ausbeute: 30 %
  • Schmelzpunkt: 137 bis 139ºC
  • DC: Eluent: EtOH-MeOH 7:3
  • R.F. : 0,25
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;)
  • Berechnet (%): C 54,91 H 5,32 N 21,37
  • Gefunden (%): 55,01 5,33 20,77
  • ¹H NMR (D&sub2;O): δ 8,9-8,55 (m, 2H, aromatisch), 8,3-8,05 (m, 1H, aromatisch), 7,8-7,4 (m, 1H, aromatisch), 4,2
    • HPLC
  • u Bondapak -NH&sub2;, L = 300 mm, i.d. = 3,9 mm, Grösse = 10 u
  • Eluent: CH&sub3;CN-KH&sub2;PO&sub4;, 0,05 M (65:35)
  • Durchflussgeschwindigkeit: 1 ml/min
  • Retentionszeit: 3,9 Minuten
    • BEISPIEL 6 Herstellung von (R,S)-N-(1-Trimethylammonium-3-carboxyisopropyl)-2- (pyrrolidin-2-on-1-yl)acetamid (ST 650):
  • EEDQ (18,54 g, 0,075 Mol) und H&sub2;O bis zur vollständigen Solubilisierung der Mischung wurden zu 7,21 g (0,05 Mol) (Pyrrolidin-2-on-1- yl)essigsäure in 150 ml CH&sub3;CN unter Rühren gegeben. Nach 30 Minuten wurde (R,S)-Aminocarnitindihydrochlorid (9,8 g, 0,042 Mol) (hergestellt wie beschrieben in J. Biol. Chem. 269, 14748, 1985) und Triethylamin (8,59 g, 0,084 Mol) zugegeben und die Lösung 60 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten.
  • Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung von EtOAC-MeOH als Eluent, Verhältnis 1:1, chromatografiert. Das so erhaltene Produkt wurde über das schwach basische Harz AMBERLIST A21 unter Verwendung von Methanol als Eluent laufen gelassen. Das Methanol wurde dann eingedampft und das in Wasser gelöste Produkt mit Aktivkohle behandelt und lyophilisiert.
  • Ausbeute: 30 %
  • Schmelzpunkt: 168 bis 179ºC (mit Gasentwicklung)
  • DC: Silicagel; Eluent CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH-H&sub2;O 55:35:5:5
  • R.F.: 0,3
    • HPLC
  • u Bondapak -NH&sub2;, L = 300 mm, i.d. = 3,9 mm, Grösse = 10 u
  • Eluent: CH&sub3;CN-KH&sub2;PO&sub4;, 0,05 M (65:35)
  • Durchflussgeschwindigkeit: 1 ml/min
  • Retentionszeit: 13,27 Minuten
    • BEISPIEL 7 Herstellung von L-N-(Glycerophosphorylethanolaminocarbonylmethyl)-2- (pyrrolidin-2-on-1-yl)acetamid (ST 625):
  • Eine Lösung von EEDQ (1,879 g, 7,59 uMol) und N-[2-Pyrrolidin-2-on- 1-yl)acetylglycin (0,505 g, 2,53 Mol) in THF (11 ml), H&sub2;O (5,5 ml) und DMF (2 ml) wurde zu einer Lösung von GFE (1,269 g, 4,43 uMol) in H&sub2;O (5,5 ml) und NEt&sub3; (0,553 g, 5,46 uMol) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde 60 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, mit CH&sub2;Cl&sub2; (1 x 10 ml) extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Säule (Silica-Flashchromatografie) unter Verwendung von EtOH-H&sub2;O als Eluent, Verhältnis 9:1, chromatografiert. Das resultierende Produkt wurde mit Wasser aufgenommen und durch das stark saure Harz DOWEX 50W laufen gelassen. Durch Eindampfen der Säurefraktionen zur Trockne wurden 705 g Produkt erhalten.
  • Ausbeute: 70 %
  • Das Produkt wurde als Calciumsalz, erhalten durch Auflösen von 1 mMol ST 625 in H&sub2;O und Behandlung mit CaCO&sub3; (0,05 mMol) charakterisiert. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mehrere Male mit wasserfreiem EtOH aufgenommen und über P&sub2;O&sub5; bei 0,01 mmHg getrocknet.
  • Schmelzpunkt: 187 bis 190ºC (unter Zersetzung)
  • Elementaranalyse (C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub1;&sub8;P&sub2;Ca)
  • Berechnet (%): C 37,5 H 5,5 N 10,01
  • Gefunden (%): 37,9 5,6 9,8
    • HPLC
  • u Bondapak -NH&sub2;, L = 300 mm, i.d. = 3,9 mm, Grösse = 10 u
  • Eluent: CH&sub3;CN-KH&sub2;PO&sub4;, 0,05 M (65:35)
  • Durchflussgeschwindigkeit: 1 ml/min
  • Retentionszeit: 8,11 Minuten
    • BEISPIEL 8 Herstellung von (R)-N-(1-Trimethylammonium-3-carboxy-2-propyloxy- carbonylmethyl)-2-(pyrrolidin-2-on-1-yl) acetamidchlorid (ST 635):
  • CDI (2,675 g, 0,0165 Mol) wurde zu einer Suspension von N-[2(Pyrrolidin-2-on-1-yl)acetyl]glycin (3,007 g, 0,015 Mol) in THF (30 ml) in Stickstoffatmosphäre und unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 Minuten wurde Carnitinbenzylesterperchlorat (2,642 g, 0,0075 Mol) in THF (30 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das THF wurde dekantiert und der Rückstand viermal mit 25 ml THF aufgenommen, das jedesmal durch Dekantieren entfernt wurde. Der mit MeOH aufgenommene Rückstand wurde über das schwach basische Harz A21 laufen gelassen und mit MeOH eluiert. Das durch Eindampfen des MeOH erhaltene Produkt wurde mit EtOH aufgenommen und mit Ether ausgefällt. 10 % Pd/C (0,464 g, 0,44 Mol) wurde zu 2,062 g (4,4 mMol) des Niederschlags, der in Wasser gelöst wurde, gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur und Druck hydriert. Nach 6 Stunden wurde das Pd/C abfiltriert und das zur Trockne eingedampfte Filtrat wurde durch präparative HPLC gereinigt (Prepak -Säule C&sub1;&sub8;; Eluent H&sub2;O-CH&sub3;CN, 65:35).
  • Ausbeute: 63 %
    • HPLC
  • u Bondapak -NH&sub2;, L = 300 mm, i.d. = 3,9 mm, Grösse = 10 u
  • Eluent: CH&sub3;CN-KH&sub2;PO&sub4;, 0,05 M (65:35)
  • Durchflussgeschwindigkeit: 1 ml/min
  • Retentionszeit: 12,14 Minuten
  • Die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde in verschiedenen pharmakologischen Test untersucht. Einige dieser Tests, in denen Piracetam und Oxiracetam als Referenzstandards verwendet wurde, werden nachfolgend dargestellt.
    • (A) Untersuchung der antiamnesischen Wirksamkeit:
  • Um die antiamnesische Wirksamkeit zu untersuchen, wurde der passive Vermeidungstest bei Mäusen verwendet. Amnesie wurde durch Verabreichung von Scopolamin verursacht (vgl. Bammer, Pharmacological investigations of neurotransmitter involvement in passive avoidance responding: a Review and some new results, Neurosci. Biobehav. Rev. 6(3), 247-296, 1982); oder durch elektrokonvulsiven Schock (ECS) (vgl. Banfi et al, A screening method for substances potentially active on learning and memory, J. Pharmacol. Methods, Bd. 8(4) 255-263, 1982, und Butler et al, Amnesia-reversal activity of a series of N[[disubstituted-amino)alkyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamides, including Pramiracetam, J. Med. Chem. 27, N. 5684-691, 1984) erzeugt. Männliche Albino-CDI-Mäuse (Charles River - Deutschland), die normal ernährt wurden, wurden für den ECS-induzierten Amnesietest verwendet. Männliche CDI-Mäuse (Charles River - Italien) wurden für den Scopolamin-induzierten Amnesietest verwendet. Die Verbindungen wurden i.p. verabreicht; Dosen, die 100, 10 und 1 mg Oxiracetam x kg&supmin;¹ äquimolar waren, wurden verwendet.
  • Die wasserlöslichen Verbindungen wurden in Kochsalzlösung gelöst; die unlöslichen Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid gelöst und dann in 2 % TWEEN 80, Verhältnis 1:4, verdünnt.
  • Die Vorrichtung für die Konditionierung zur passiven Vermeidung war eine schwarze Plastikkammer (42 x 42 cm, Höhe 40 cm), die mit einem Boden versehen war, der aus Metallstäben bestand, die unter Strom gesetzt werden konnten. Von der Vorderseite ragte eine weisse Laufbahn, 30 cm lang und 10 cm breit, die mit 12 cm hohen Seitenwänden versehen war, hinein, die in die Box durch eine Guillotine-Tür führte. Die Laufbahn wurde durch eine 60 W-Lampe beleuchtet (vgl. Ader et al, Retention of passive avoidance response as a function of the intensity and duration of electric shock, Psychon. Sci., 26(3), 125-127, 1972).
  • Die Tiere wurden 30 Minuten nach der Behandlung auf die Laufbahn gesetzt. Nach 1 Minute Adaptation wurde die Tür nach oben geöffnet und die Zeit, die die Tiere benötigten, um in die verdunkelte Box mit allen vier Füssen einzutreten, wurde aufgezeichnet.
  • Nach dem Eintritt wurde die Guillotine-Tür wieder gesenkt und 5 Sekunden danach wurden die Stäbe mit 0,24 mA 2 Sekunden unter Strom gesetzt.
  • Die Maus wurde dann aus der Kammer entfernt und erhielt sofort einen Elektroschock durch Federklammern, die an den Ohren angebracht waren (Rechteckwelle, Intensität 20 mA, Amplitude 0,6 msek, Dauer 0,5 Sekunden, Frequenz 50 Hz) Alternativ wurde den Tieren beim Scopolamin-induzierten Amnesietest die überprüften Verbindung und Scopolamin (1,0 mg/kg s.c.) 30 bzw. 15 Minuten, bevor sie auf die Laufbahn gesetzt wurden, verabreicht. Der Test wurde dann wie zuvor beschrieben fortgesetzt. In beiden Tests wurde die Retention 24 Stunden später untersucht, indem das Tier auf die Laufbahn gesetzt und wiederum die Latenz zeit bis zum Eintritt in die Kammer gemessen wurde, wobei ein Endpunkt von 300 Sekunden (vgl. Bammer, loc cit.) verwendet wurde.
  • Die Ergebnisse jeder überprüften Verbindung wurden als Prozentsatz Amnesie-Beseitigung ausgedrückt, um Vergleiche über die getesteten Verbindungen anzustellen.
  • Wie beschrieben bei Butler et al (loc cit.) wurden zwei Gruppen von Kontrolltieren bei jedem Experiment verwendet (1) eine Maximalwert-Kontrollgruppe (kein ECS oder Scopolamin plus Placeboinjektion) um sicherzustellen, dass das Training erfolgreich war und dass unbehandelte Tiere sich an die Aufgabe erinnerten; und (2) eine Grundlinien-Kontrollgruppe (ECS oder Scopolamin plus Placebo), um sicherzustellen, dass ECS für die Aufgabe bei unbehandelten Tieren Amnesie erzeugte.
  • Typischerweise wurden sich in diesem Erinnerungstest 70 bis 100 % der Tiere der Maximalwert-Kontrollgruppe an die Reaktion erinnern und eine Latenz zeit zum Eintritt in die verdunkelte Kammer von mehr als 250 Sekunden zeigen.
  • Infolgedessen wurde ein Tier als unter Amnesie stehend angesehen, wenn seine Latenzzeit zum Eintritt in die verdunkelte Kammer während des Erinnerungstests weniger als 50 % der Durchschnittszeit der Tiere der Maximalwert-Kontrollgruppe betrug.
  • Um die Amnesie-Beseitigung (AB) zu untersuchen, war die verwendete Gleichung wie folgt:
  • % Amnesie-Beseitigung = (Arzneimittelgruppe) - (Grundlinien-Kontrollgruppe)/(Maximalwert-Kontrollgruppe) - (Grundlinien-Kontrollgruppe) x 100
  • Wenn die Grundlinien-Kontrollgruppe mehr als 30 % Tiere aufwies, die sich an die Aufgabe erinnerten, wurden die Daten für den gesamten Tag verworfen. Wenn es keine Trennung zwischen den Grundlinien- und Maximalwert-Kontrollgruppen von mindestens 40 % korrekter Retention gab, wurden die Daten für das gesamte Experiment in ähnlicher Weise verworfen.
  • Die erhaltenen Daten werden in der Tabelle dargestellt. Insbesondere haben bei der Dosis von 100 mg/kg ST 635, ST 645 und ST 630 eine Aktivität, die vergleichbar ist mit der von Piracetam und Oxiracetam. Bei niedrigeren Dosen, d.h. 10 mg/kg sind Oxiracetam und Piracetam im wesentlichen inaktiv, wohingegen ST 630 72 % Amnesie-Beseitigung zeigt. ST 625 zeigt 43 % Amnesie-Beseitigung und ST 650 34 %.
    • (B) Verhaltensprofil:
  • Das Verhaltensprofil wurde bei männlichen Swiss-Albino-Mäusen mit einem Gewicht von 22 bis 24 g unter Verwendung des Irwin-Tests untersucht (Irwin S., Drug screening and evaluative procedures, 136, 123-128, 1962). Die Tiere wurden unter normalen Bedingungen im Käfig gehalten und die letzten 18 Stunden nüchtern gehalten. Nach Verabreichung der Verbindungen wurde das Verhalten der Tiere 6 Stunden lang untersucht.
  • Wässrige Lösungen der Verbindungen ST 625, ST 630, ST 635, ST 645 und ST 650 in Wasser wurden verabreicht.
  • ST 625, ST 630, ST 635, ST 645 und ST 650 änderten in den getesteten Dosen das Verhaltensprofil nicht.
    • (C) Analgetische Wirksamkeit:
  • Die analgetische Wirksamkeit wurde in Swiss-Albino-Mäusen mit einem Gewicht von 22 bis 24 g unter Verwendung des Heizplattentests (57ºC) untersucht. Die Tiere, die unter normalen Käfigbedingungen und 18 Stunden nüchtern gehalten wurden, wurden auf die heisse Platte während 30, 60 und 120 Minuten nach der Verabreichung von 100, 25, 6 und 1,5 mg/10 ml/kg jeder überprüften Verbindung gesetzt.
  • Die analgetische Wirksamkeit wurde durch Messung des Anstiegs (in Sekunden) der Zeit untersucht, während der die Tiere auf der heissen Platte blieben. Keine der getesteten Verbindungen zeigte analgetische Wirkungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zu oral oder parenteral verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden. Geeignete Träger und Zusammensetzungen für Tabletten und Ampullen sind in der zuvor erwähnten CA-PS 1 100 515 erläutert.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosierungseinheitenform umfassen zwischen etwa 100 und etwa 500 mg Wirkstoff. TABELLE 1 Passiver Vermeidungstest nach ECS- oder Scopolamin-induzierter Amnesie: Anti-amnesische Wirkungsdaten einiger Verbindung der Formel (I) SCOPOLAMIN Maximalwert-Kontrollgruppe Grundlinien-Kontrollgruppe Oxiracetam Piracetam

Claims (11)

1. (Pyrrolidin-2-on-1-yl)acetamide der allgemeinen Formel (I)
worin R Wasserstoff oder Hydroxyl ist und R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 2-Aminoethyl, 2-[N-(Pyrrolidin-2-on-1- yl)acetyl]aminoethyl, 2-Hydroxyethyl, (Glycerophosphorylethanolamino)carbonylmethyl, 1-Trimethylammonium-3- carboxy-2-propyloxy-carbonylmethylchlorid, 1-Trimethylammonium-3- carboxyisopropyl und 3-Pyridylcarbamid.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R OH und R&sub1; 2-Aminoethyl ist.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R H und R&sub1; 2-Aminoethyl ist.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R OH und R&sub1; 2-[N-(Pyrrolidin- 2-on-1-yl)acetyl]aminoethyl ist.
5. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R H und R&sub1; 2-Hydroxyethyl ist.
6. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R H und R&sub1; (Glycerophosphorylethanolamino)carbonylmethyl ist.
7. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R H und R&sub1; 1-Trimethylammonium-3-carboxy-2-propyloxy-carbonylmethylchlorid ist.
8. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R H und R&sub1; 1-Trimethylammonium-3-carboxyisopropyl ist.
9. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R H und R&sub1; 3-Pyridylcarbamid ist.
10. Oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung zur Verstärkung der Lern- und Gedächtnisfunktion, umfassend als Wirkstoff ein (Pyrrolidin-2-on-1-yl)acetamid der allgemeinen Formel (I)
worin R Wasserstoff oder Hydroxyl ist und R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 2-Aminoethyl, 2-[N-(Pyrrolidin-2-on-1- yl)acetyl]aminoethyl, 2-Hydroxyethyl, (Glycerophosphorylethanolamino)carbonylmethyl, 1-Trimethylammonium-3- carboxy-2-propyloxy-carbonylmethylchlorid, 1-Trimethylammonium-3- carboxyisopropyl und 3-Pyridylcarbamid.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10 in Dosierungseinheitenform, umfassend von etwa 100 bis etwa 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
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