JPH0348657A - 学習・記憶力増強のための（ピロリジン―２―オン―１―イル）酢酸アミドおよびその組成物 - Google Patents

学習・記憶力増強のための（ピロリジン―２―オン―１―イル）酢酸アミドおよびその組成物

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JPH0348657A
JPH0348657A JP2185173A JP18517390A JPH0348657A JP H0348657 A JPH0348657 A JP H0348657A JP 2185173 A JP2185173 A JP 2185173A JP 18517390 A JP18517390 A JP 18517390A JP H0348657 A JPH0348657 A JP H0348657A
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pyrrolidin
aminoethyl
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carbonylmethyl
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Fabio Giannessi
ファビオ・ジャネッシ
Orlando Ghirardi
オルランド・ギラルディ
Domenico Misiti
ドメニコ・ミシチ
Maria O Tinti
マリア・オルネーラ・チンチ
Carlo Scolastico
カルロ・スコラスティコ
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は学習および記憶力の促進剤に関する。
［発明の構成］ 本発明は、−形成（１） ［式中、Ｒは、水素またはヒドロキシル、Ｒ１は、水素
、 Ｒ２は、 ２−アミノエチル、 ２−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル）アミノエチル、３−（
ピロリジン−２−オン−１−イル）プロピル、 ２−［Ｎ−（ピロリジン−２−オン−１−イル）アセチ
ルコアミノエチル、 ２−ヒドロキシエチル、 （グリセロホスホリルエタノールアミノ）カルボニルメ
チル、 １−）サメチルアンモニウム−３−カルボキシ−２−プ
ロビルオキシーカルボニルメチルクロリ（プロリノール
−１−イル）カルボニルメチル、１−トリメチルアンモ
ニウム−３−カルボキシイソプロピルおよび ３−ピリジルカルバミド： からなる群から選ばれるか、または Ｒ１およびＲｔが一緒になって、式 （式中、Ｒ１は、ハロゲンまたはハロゲン置換低級（Ｃ
，−Ｃ，）アルキル類で置換されたフェニルおよび４−
モルホリノカルボニルメチルからなる群から選ばれる）
を有する環状基を形成するものである］ を有する（ピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸アミ
ドに関する。本発明の化合物は学習および記憶力の有効
な増強剤である。
本発明の化合物はまた、有効成分として一般式（１）を
有する本発明の化合物を含有する学習および記憶力増強
のための経口的または非経口的投与医薬組成物に関する
。
［従来の技術］ 一般式（１）を有する化合物に構造的および薬理学的観
点から最も近似する化合物は、ピラセタム（例えば、カ
レント・デベロップメンタル・サイコ７７−　？　：Ｉ
ロジー（Ｃｕｒｒ、　Ｄｅｖ、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、　）第３巻第２２頁（１９７６年）参照）
およびオキシラセタム（例えば、ファルマコ・エディジ
オーネーシエンティフィカ（Ｆａｒｍａｃｏ、　Ｅｄ、
　Ｓｃ。
）第３９巻（１）第１６頁（１９８４年）参照）である
。
［発明の記載］ 下記に示すように本発明の化合物は公知の化合物より、
より有効である。
一般式（１）を有する化合物は次のような反応式によっ
て表される方法によって合成できる。
０ 所望により、４位で置換されていてもよい（ピロリジン
−２−オン−１−イル）酢酸（ＩＩ）を、チオニルクロ
リドまたはオキザリルクロリドのようハロゲン化剤、ま
たはシンクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）、カ
ルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−エトキシ−１
−エトキシ−カルボニル−！、２−ジヒドロキノリン（
Ｅ　Ｅ　Ｄ　Ｑ）のような縮合剤を用いて活性化合物（
ＩＩＩＸＸ　＝活性基）に転換するか、短鎖のアルキル
エステルとして活性化する。活性化合物（ＩＩＩ）を、
化学量論的または過剰層のアミン（Ｉ　Ｖ’）と、無溶
媒中またはアセトニトリルまたはメチレンクロリドのよ
うな不活性溶媒に溶解して、または、ＥＥＤＱを活性化
剤として使用する場合はアセトニトリル−水中にて反応
させる。
粗反応生成物をＣＨｚＣｌｚ　　Ｍ１３０ＨＳＣＨＣ１
３−ＭｅＯＨ，またはＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ勾配を用い
てシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
下記の実施例により一般式（１）を有する化合物の製造
を説明するが、本発明を制限するものでない。
実施例１ （Ｒ，５）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−ヒ
ドロキシ−ピロリジン−２−オンー！−イル）酢酸アミ
ドの製造（ＳＴ　　６３０） エチルアミン（８ｇ、０．１３モル）を（Ｒ，５Ｌ−（
４ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸
エチル（２，４９，０，１３モル）（イタリア特許第１
０７５２８０に記載と同様に製造）に加え、混合物を撹
拌しつつ、２０時間、室温に保つ。ついで過剰量のエチ
レンジアミンを真空上留去する。
残渣をシリカゲル上、溶出液ＣＨＣ１３ＭｅＯＨ（比、
８：２）を用いてクロマトグラフィーにかける。
収率：４２％ Ｍ、Ｐ、−９９〜１０１’ｃ ＴＬＣニジリカゲル； 溶出液；　ＣＨＣ１３／　ＭｅＯＨ／　Ｎ　Ｈ４０Ｈ／
Ｈ，Ｏ５５二３５：５：５ Ｒ，Ｆ、＝０．２５ 元素分析（ＣｅＨ＋５Ｎ３０ｓ） 計算値（％）　　Ｃ４７，７８７，５Ｎ　２０Ｊ測定値
（％）　　Ｃ４７，３Ｈ７，５Ｎ　２０．８’ＨＮＭＲ
（ＤＭＳ　Ｏｄｏ）：　δ７．８５（ｂｒ、　ＩＨ。
−Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨｔ−）、　４．４５〜４．４１（ｍ
、ＩＨ，−Ｃ）ＩｔＣＨＯＨ−ＣＨｔ−）。
３．８（ｄｄ、　２１＋、−Ｎ印、Ｃｏ−Ｎ−）、　３
．７〜３．４５（ｍ、　ＩＨ，−Ｃ１ｌＨＣＨ−ＮＣＯ
−）、　３．３５〜２．８５（ｍ、６Ｈ，−ＣＩ−ＨＣ
！ｌ−ＮＣ０−、ＮＨＣｌ１．Ｃ■ｙＮＨ−、Ｃｌｌ０
Ｈ）、　２．７５〜２．３５（ｍ、３Ｈ，−ＣＨ２Ｃｌ
−ＣＯＮ−１印、ＮＨ，）、　２．２５〜１．８（ｓ、
ＩＨ，−Ｃｆｌ〜１（ＣＩ−ＣＯ−Ｎ）実施例２ Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（ピロリジン−２−オ
ン−１−イル）酢酸アミドの製造（ＳＴ６４５） エチレンジアミン（５，７３９，０，０９５モル）を（
ピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸メチル（５９，
０，０３１８モル）に加え、混合物を撹拌しつつ、２０
時間、室温に保つ。粗反応混合物をシリカゲル上、溶出
液ＣＨ，ＣＩ、−ＭｅＯＨ（比、８：２）を用いてクロ
マトグラフィーにかける。
収率：６５％ ＴＬＣニジリカゲル； 溶出液：　ＣＨｔ　ＣｌｔＭｅＯＨ８：　２Ｒ，Ｆ、：
　ｏ、ｔ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ７．６（ｂｒ、ＩＨ，
−ＣＯ−Ｎｔｌ−ＣＩ（−−）、　４（ｓ、２Ｈ，−Ｎ
ＣＨｔ−ＣＯ−ＮＨ）、　３．７５〜３．１５（ｍ、４
Ｈ。
ＰＬＣ μ　ボンダバッターＮＨｔ　　Ｌ＝３００Ｒｘ内径　（
ｉ、ｄ、）＝　３　、９麓ｌ　大きさ＝１０μ溶出液：
　ＣＨ，ＣＮ−ＫＨ，Ｐｏ、０．０５Ｍ（６５：３５） 流速：　１１７分 保持時間−６，８９分 実施例３ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ピロリジン−２
−オン−１−イル）酢酸アミドの製造（ＳＴ　　６４４
） エタノールアミン（１，９４３９，０，０３１８モル）
を（ピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸メチル（５
９、Ｏ，０３１８モル）に加え、混合物を撹拌しつつ、
２０時間、室温に保つ。粗反応混合物をシリカゲル上、
溶出液ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（比、８：２）を用いてク
ロマトグラフィーにかける。
収率ニア０％ Ｍ、Ｐ、：　５２〜５４℃ ＴＬＣシリカゲル： 溶出液：　ＥｔＯＡｃ−／ＭｅＯＨ８：２Ｒ，Ｆ、：　
０．２ 元素分析：　（ｃ　８Ｈ，４Ｎ　ｔ　ｏ　ａ　）計算値
（％）　　Ｃ５１，６８７，５８Ｎ　１５．０４測定値
（％）　　Ｃ５０，８２Ｈ７，６３Ｎ　１４．９’ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：δ７，４（ｂｒ、　１ｔＬ−ＣＯ
Ｋｔ１７〜１．８（＋ｕ、４１１．−Ｃ）ｌ、ＣＩ、Ｃ
ｏ−Ｎ）ＰＬＣ μ　ボンダバック−ＮＨｔ　　Ｌ＝３ＱＯＪ！ＩＩ。
ｉ、ｄ、　＝　３　、９　ｘｚ、大きさ１０μ溶出液：
　Ｃ）（、ＣＮ−ＫＨ！Ｐ０，０．０５Ｍ（６５：３５
） 流速：Ｉｊ！Ｑ／分 保持時間−３，６７分 実施例４ （Ｒ，５）−Ｎ−”［２−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル）
アミノエチル］−２−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−
２−オン−１−イル）酢酸アミド（ＳＴ６３２） ２−（ノイソプロビルアミン）エチルアミン（３゜９ｇ
、０．０２７モル）を（Ｒ，５）−（４−ヒドロキシ−
ピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸エチル（５ｇ、
０．０２７モル）に加え、混合物を撹拌しつつ、６０時
間、室温に保つ。かくして生成したエタノールを真空上
留去濃縮し、残留油状物質にエチルエーテルを添加し、
生成物が白色固体として沈澱するまで撹拌を継続する。
収率：６０％ Ｍ、Ｐ：６７℃ ＴＬＣニジリカゲル： 溶出液：　ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ−ＮＨ，ＯＨ８：２：
０．Ｉ Ｒ，Ｆ、：　ｏ、ｓ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　δ７．７（ｂｒ、Ｉ
Ｈ，−Ｃ０−ＮＨＣ）ｌ−）、　４．８〜４．１（ｍ、
２Ｈ，ＯＨ，ＣＨｔ−ＣＨＯＨ−ＣｔＯ，３，７５（ｄ
ｄ、２Ｈ，４ＣＨｔ−ＣＯＮＨ−）、　３．７〜３．４
（ｍ、ＩＨ，−ＣＨ−ｔｌＣＨ−ＰＬＣ μ　ボンダバック−ＮＨ＊　　Ｌ＝３００ＩＩＪＩｉ、
ｄ、＝３．９ｓｍ　　大きさ＝１０μ溶出液：　ＣＨ３
ＣＮ−ＫＨ２Ｐ０．０．０５Ｍ（６５：３５） 流速：１ｘＱ／分 保持時間〜５．３５分 実施例５ Ｎ−［３−（ピロリジン−２−オン−１−イル）プロピ
ル］−２−（ピロリジン−２−オン−１イル）酢酸アミ
ドの製造（ＳＴ　　６３７）■−（３−アミノプロピル
）−２−ピロシリジノン（４，５２３ｇ、０．０３１８
モル）を（ピロリジン２−オン−１−イル）酢酸メチル
（５９，０，０３１８モル）に加え、混合物を撹拌下、
２０時間、室温に保つ。油状物質を、Ｓｉｎ、上、溶出
液ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ（比、９５：５）を用いて、ク
ロマトグラフィーにかける。
収率：５４％ Ｍ、Ｐ・　５６〜５８℃ ＴＬＣニジリカゲル 溶出液：　ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ−ＮＨ，ＯＨ９：Ｉ：
０．Ｉ Ｒ，Ｆ、＝　　０．２ 元素分析：　（ＣＩ　３　Ｈｔ　＋　Ｎ　３０　ｓ　）
計算値（％＞　　０５８．４　８７．９２　　Ｎ　１５
．７１測定値（％）　　０５ｇ、１２　　Ｈ８，１４Ｎ
　１５．４’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ３）：　６７．３５
（ｂｒ、ＩＨ，−Ｃ０期−）、３．８５（ｓ、２Ｈ，−
ＮＣＨ，−Ｇｏ−Ｎｕ）、　３．６５〜３（ｍ、８）１
゜−ＣＨ，ＮＣＨ，−Ｃｏ−Ｎ）Ｉ−ＣＨ，−ＣＨｔ−
ＣＨＪＣＨｒ−ＣＨｇ）、　　２．６５〜１゜４　（Ｉ
ｌｌ、　ＩＯＨ、ＣＨｔＣＩｌｔＣＯＮ　、　ＣＨ＊　
ＣＨｔ　ＣＯ４、Ｎｕ−ＣＨｔＣＨｔＣＨｔ　Ｎ）ＨＰ
　Ｌ　Ｃ μ　ボンダパック−ＮＨ，Ｌ＝３００ｘＩＩＩ。
ｉ、ｄ、　＝　３　、９　ｙｈｘ、大きさ１０μ溶出液
：　ＫＨｔＰｏ、　　０．０５Ｍ−ＣＨ５ＣＮ（３５：
６５） 流速：　　１ｍ（１／分 保持時間−４，２７分 実施例６ （Ｒ，５）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−ピロリジン
−２−オン−１−イル）アセチル］−Ｎ’−［２（ピロ
リジン−２−オン−１−イル）アセチルエチレンジアミ
ンの製造（ＳＴ　　６３６）ＤＣＣ（１，０３Ｎ＋、０
．００５モル）をアセトニトリル５０ｉ（中（ピロリジ
ン−２−オン−１イル）酢酸（０，７１５ｇ、０．００
５モル）に加え、撹拌しつつ、１時間、室温に保つ。つ
いでＳＴ６３０（１，００６９，０，００５モル）を加
え、混合物を２０時間撹拌し濾過する。濾液を乾燥し、
シリカゲル上、溶出液ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（比、６：
４）を用いてクロマトグラフィーにかける。
収率ニア０％ ＆ＬＰ：１４７〜１４８℃ ＴＬＣニジリカゲル： 溶出液：　ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ６：４Ｒ，Ｆ、＝　　
０．３ 元素分析：　（Ｃ＋＊ＨｔｔＮａＯｓ）計算値（％）　
　Ｃ５１，５Ｈ６，８Ｎ　１７．１測定値（％）Ｃ５１
，３Ｈ６，９Ｎ１６．７’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）
：　６ｇ（ｂｒ、２Ｈ，２Ｃ０ＮＨ）、４．６〜４．２
（ｍ、２Ｈ，−ＣＨ０■）、　４．１〜３（ｍ、１２０
．−ＣＨＣＨ，ＮＣ）１１Ｃ０１１１１ＣＩ、Ｃｌｌ、
−ＮＧＯ−Ｃ）ＩｔＮＣＨｌ）、　２．７５〜１．７５
（ｍ。
６Ｈ，浅山印、ＣＯＮ、−Ｎ、ＣＯ−刻、Ｃｌ０Ｒ）Ｐ
ＬＣ μ　ボンダバック−ＮＨ，Ｌ＝３００ｘｗｉ、ｄ、−３
、９屑１１大きさ１０μ 溶出液：　ＣＨ，ＣＮ−ＫＨｔＰｏ、　　０．０５Ｍ（
６５：３５） 流速：１ｘＱ１分 保持時間〜９．１７分 実施例７ Ｎ−ニコチノイル−Ｎ”［（ピロリジン−２オン−１−
イル）アセチル］ヒドラノンの製造（ＳＴ　　６３１） ＣＤＩＣ４，Ｉ９．０．０２５モル）をＣＨｔＣＬ７５
ｍＱ中（ピロリジン−２−オン−１イル）酢酸（３２，
０，０２１モル）に加え、混合物を撹拌しつつ、１時間
、室温に保つ。ニコチノイルヒドラジド（２，９ｇ、０
．０２１モル）を混合物に加え、溶液を撹拌下、２０時
間、室温に保つ。溶媒を留去して得られた粗生成物をシ
リカゲル上、溶出液ＥｔＯＡｃＭｅＯＨ（比、９：Ｉ）
を用いてクロマトグラフィーにかける。かくして得られ
た生成物をエチルエーテルから再結晶する。
収率：３０％ Ｍ；Ｐ：１３７〜１３９℃ ＴＬＣ：溶出液：　ＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ７：３Ｒ，Ｆ、
＝　　ｏ、２６ 元素分析：　（ＣＩｔＨｒ、Ｎ４０　ｓ）計算値（％）
Ｃ５４，９１Ｈ５，３２Ｎ　２１．３７測定値（％）　
　Ｃ５５，０１Ｈ５，３３Ｎ　２０．７７’ＨＮＭＲ（
Ｄ、０）：　δ８．９〜８．５５（ｍ、２８．芳香性）
、８．３〜８．０５（ｍ、　１）１．芳香性）、　７．
８〜７．４（ｍ、ＬＨ，芳香性）４．２（ｓ、２Ｈ，−
ＮＣＨ，Ｃ０−）、３．６（ｔ、２Ｈ，−Ｃ）ｌ、ＣＨ
，−Ｎ−）。
２、７〜１．９（＋ｍ、　４Ｈ，−ＣＨｔＣＨｔＣＨ＊
−Ｎ−）ＨＰ　Ｌ　Ｃ μ　ボンダパック−ＮＨｔ　　Ｌ＝３００ｘｘ、ｉ、ｄ
、−３、９ｘｘ、大きさ１０μ 溶出液：　ＣＨ３ＣＮ−ＫＨ，ＰＯ，０，０５Ｍ（６５
：３５） 流速：Ｉｙ（７分 保持時間〜３．９分 実施例８ １−［２−（ピロリジン−２−オン−１−イル）アセチ
ル］−４−（ｌトリフルオロメチルフェニル）ピペラジ
ンの製造（ＳＴ　　６３８）ＣＤＩ（４，０８ｆ、０．
０２５モル）をＣＨ，ＣＩｔ７ＯｘＱ中（ピロリジン−
２−オン−１−イル）酢酸２．９８ｙ（０，０２ｔモル
）に撹拌しつつ加え、１時間後、Ｎ−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン（３，９４ｘＱ、　０．
０２１モル）を添加する。溶液を撹拌下、２０時間、室
温に保つ。溶媒を留去して得られた粗生成物を、シリカ
ゲル上、溶出液ＣＨＣ１３ＭｅＯＨ（比、９５：５）を
用いてクロマトグラフィーにかける。
収率；８９％ Ｍ、Ｐ・　１１５〜１１７℃ ＴＬＣニジリカゲル； 溶出液：　ＣＨＣｌ３　　ＭｅＯＨ９５：５Ｒ，Ｆ、：
　０．６５ 元素分’Ｆ：　（Ｃ＋ｔｆ（ｔｏＦ３Ｎ３０２）計算値
（％）　　Ｃ５７，４５Ｈ５，６７Ｎ１１．８２測定値
（％）　　Ｃ５７，４１Ｈ５，７５Ｎ　１２．０１’Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ７．３５〜６．７５（ｍ、
４Ｈ。
芳香性）、　４．１（ｓ、２Ｈ，−ＮＣＨｔＣＯ−）、
　３．９〜３Ｊ（０１，６＋１゜ＰＬＣ ツバパック−Ｃｐｓ　　Ｌ＝　Ｉ　００ｙｘ、　：、ｄ
、−５ｍｍ、大きさ４μ 溶出液：　ＫＨｔＰＯ−０，０５Ｍ　　ＣＨ３ＣＮ（６
５：３５） 流速：　ｌ戻Ｑ／分 保持時間ニア、５９分 実施例９ １−［１−Ｃピロリジン−２−オン−１−イル）アセチ
ル］−４−（３−クロロフェニル）ピペラジンの製造（
ＳＴ　　６８２） ＤＣＣ（８，６６９，０，０４２モル）およびＮ−（３
クロロフエニル）ピペラジン（８，２６ｇ、０．０４２
モル）をＣＨｔＣｌ、＋　００どＱ中（ピロリジン−２
−オン−ｌ−イル）酢酸６．０９（０，０４２モル）に
加え、混合物を６時間還流する。かくして濾過後溶媒を
留去して得られた固体をシリカゲル上、溶出液ＥｔＯＡ
ｃ−ＭｅＯＨ（比、９５：５）を用いてクロマドグフィ
ーにかける。
収率：５１％ Ｍ、Ｐ：１１３〜１１４℃ ＴＬＣニジリカゲル； 溶出液：　ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ９’５：５元素分析＋
　（Ｃ＋ｅＨ＊ｏＣ１ｆ’ＬＯ２）計算値（％）　　Ｃ
５９，７１Ｈ６，２６Ｎ　１３．０５測定値（％）　　
Ｃ５９，６４Ｈ６，３４Ｎ１２．８４’ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）：　　６７．１５〜６．４５（ｍ、４Ｈ芳香性
）、　４．０５（ｓ、２Ｈ，−Ｎ−ＣＨｔ−Ｃｏ−）、
　３．８〜３．３（ｍ、６ＰＬＣ テコパック−Ｃｐｓ　　Ｌ＝　Ｉ　ＯＯｎ、ｉ、ｄ、−
３、９ＲＭ、大きさ１０μ 溶出液：　ＫＨ２ＰＯ４０，０５Ｍ−ＣＩ−ＬＣＮ（６
５：３５） 流速：ＩｘＱ１分 保持時間：９．７２分 Ｒ，Ｆ、：　　０．１４ 実施例１０ １−［２−（ピロリジン−２−オン−１−イル）アセチ
ル］−４−（モルホリカルボニルメチル）ピペラジンの
製造（ＳＴ　　６７３） ＣＤＩ（２，４，３ｇ、Ｏ，０１５モル）をｃｒ−ｒｔ
ｃｔ。
４０＊Ｑ中（ピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸１
７２９（０，０１２モル）に撹拌しつつ加え、１時間後
、モルホリノカルボニルメチルピペラジンＣ２，５６９
，０，０１２モル）を添加した。溶液を撹拌下、２０時
間、室温に保ち、ついで溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ル上、溶出液ＣＨＣＩ３ＭｅＯＨ（比、９５：５）を用
いてクロマトグラフィーにかける。
収率：４５％ Ｍ、Ｐ：１２３〜１２５℃ ＴＬＣ：　シリカゲル ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ７：３ Ｒ，Ｆ、＋　０．１５ 元素分析：　（Ｃ１ａＨｔｅＮ　４０−）計算値（％）
　　Ｃ５６，７８Ｈ７，７４Ｎ　１６．５５測定値（％
）　　Ｃ５６，４８８７，９３Ｎ　１６．３８８　　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　　δ４，０５（ｓ、２Ｈ，−Ｃ
ＯＮＣＨｔＣｏ−）、　３．８〜３．３５（ｍ、１４■
、−Ｃ）Ｉ−ＮＣＯ−、Ｃｏ−Ｎ−（ＣＬ）ｔ−）、（
モルホリン環）、　３．２（ｓ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨｔＣＯ
−）、　２．７〜１Ｂ（＋＋１．８１（、−（Ｃ１１２
）＊−Ｎ−ＣＯ−Ｎ、ＣＩ（＊Ｃ）ｌｔｃｏ−！ｌ）Ｐ
ＬＣ μ　ボンダバック−ＮＨｔ　　Ｌ＝３００Ｍｘ。
ｉ、ｄ、＝３．９＋肩、大きさｌθμ 溶出液：　ＫＨ，Ｐｏ、　　０．０５Ｍ−ＣＨ５ＣＮ（
３５：６５） 流速：Ｉｊ！（／分 保持時間：４．６２分 実施例！１ （Ｓ）−Ｎ−（プロリノール−１−イル）−カルポニ　
ルメチル−２−（ピロリノン−２−オン−１イル）−酢
酸アミドの製造（ＳＴ　　６．５６）ＥＥＤＱ（９，８
９９，０，０４モル）および完全に溶解して溶液とする
量の水をＣＨ，ＣＮ　１００ｗＱ中Ｎ−［２−ピロリジ
ン−２−オン−１−イルコグリシン（英国特許第１５３
９８１７号に記載と同様に製造）４９（０，０２モル）
に撹拌しつつ加える。３０分後、Ｓ−プロリノール（３
，０３４９，０，０３モル）を添加し、反応混合物を撹
拌下、６０時間室温に保つ。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲル上、溶出液ＥｔｏＡｃ−ＭｅｏＨ（比、８コ２）
を用いてクロマトグラフィーにかける。
収率、３５％ ［（！］＝−４０．６°ＣＭｅＯＨ（Ｃ＝１．８）ＴＬ
Ｃ−シリカゲル： 溶出液　ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ，比８：２Ｒ，Ｆ、：　
０．１５ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：δ７．３（ｂｒ、　ＩＨ，
−Ｃｏ−ＮＨＣ）Ｉ、−）、　４．３〜３．８（ｍ、６
Ｈ，−ＮＣＲ，−ＣＯＮ）ＩｃＨ，Ｃ０ＮＣＨＣＩＩ、
ＯＲ）ＰＬＣ μ　ボンダバック−Ｃｒｓ　　Ｌ＝３００ｘｘ、ｉ、ｄ
、−３、９ｘｘ、大きさ１０μ 溶出液：　ＫＨ，Ｐｏ、０．０５Ｍ−ＣＨ３ＣＮ（８０
：２０） 流速；　１１７分 保持時間：　３．５３分 実施例１２ （Ｒ，５）−Ｎ−（１〜トリメチルアンモニウム３−カ
ルボキンイソプロピル）−２−（ピロリジン−２−オン
−１−イル）−酢酸アミドの製造（ＳＴ　　６５’０） ＥＥＤＱ（１８，５４９，０，０７５モル）および完全
に溶解するまで水を加えてＣＨ３ＣＮ　Ｉ　５−０ｘ（
ｌ中（ピロリジン−２−オン−１−イル）−酢酸７゜２
ＮＦ（０，０５モル）に撹拌しつつ加える。３０分Ｌ　
（Ｒ，Ｓ）−アミノーカルニチンニ塩酸塩（９゜８ｇ、
０．０４２モル）（ジャーナル・オン・バイオロジカル
・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　ＣｈｅＩｌｌ、　
）第２６９巻、第１４７４８頁（１９８５年）に記載と
同様に製造）およびトリエチルアミンＣ８，５９９，０
，０Ｆ３４モル）を添加し、溶液を撹拌下、６０時間室
温に保つ。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上、溶出液ＥｔＯＡｃ
−ＭｅＯＨ（比、１；１）を用いてクロマトグラフィー
にかける。かくして得られた生成物を弱塩基性樹脂アン
バーリストＡ２１上、溶出液メタノールを用いて処理す
る。ついでメタノールを留去し、Ｈ，Ｏ中に溶解した生
成物を活性炭で処理し濾過し凍結乾燥する。
収率：３０％ Ｍ、Ｐ、：　　１６８〜１７９°Ｃ（気体生成物として
）ＴＬＣニジリカゲル： 溶出液ＣＨＣｌ　３　　Ｍ　ｅ　ＯＨＮ　Ｈ４０Ｈ−Ｈ
，Ｏ５５：３５：５：５ ｒ（、Ｆ、：　０．３ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ８．８（ｄ、　１）１．
−ＣＯＮＨ−）　。
、　２．３５〜１．８（ｍ、４８．−Ｃ［Ｉ＊ＣＨ−Ｃ
ｏ−Ｎ）ＨＰ　Ｌ　Ｃ μ　ボンダバッターＮＨｔ　　Ｌ＝３００ｘｘ。
ｉ、ｄ、　＝　３　、９　ｘｘ、大きさ１０μ溶出液：
　ＣＨ３ＣＮ−ＫＨ２ＰＯ４０，０５Ｍ（６５：３５） 流速＋１Ｊ１１２／分 保持時間：　　１３．２７分 実施例１３ Ｌ−−Ｎ−（グリセロホスホリルエタノール−アミノカ
ルボニルメチル）−２−（ピロリジン２−オン−１−イ
ル）−酢酸アミド（ＳＴ　　６２５） ＥＥＤＱ（１，８７，９ｇ、７．５９モル）およびＴＨ
Ｆ（Ｉｌ＝（り中Ｎ−［２−（ピロリシアー２−オン−
１−イル）アセチルコグリシン（０，５０５９，２５３
モル）、Ｈｔｏ　（５、５ｘＮ）およびＤ　Ｍ　Ｆ　（
２ｄ）の溶液を、Ｈ＊Ｏ（５、５１１７２）中ＧＦＥ（
１，２６９９，４，４３マイクロモル）およびＮＥｔ３
（０，５５３９，５，４６マイクロモル）の溶液に撹拌
上室温にて添加する。溶液を６０時間室温に保ち、ＣＨ
，ＣＬ（１ｘｌＯｘｃ）にて抽出し、水層を真空下留去
する。
残渣をカラム（シリカフラッシュ）上、溶出液ＥｔＯＨ
−ＨｔＯ（比、９：１）を用いてクロマトグラフィーに
かける。得られた生成物に水を加え、強酸樹脂ダウエッ
クス５（ＩＷ上で処理する。酸性留分を留去して乾燥し
、生成物７０５ｍｇを得た。
収率ニア０％ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）　：　　δ４〜３．６
（ｍ、９Ｈ，−ＮＣＨｔＣＯＣＩ（、ＣＨ，Ｃ０Ｎ−） ＳＴ　　６２５の１ミリモルを水に溶解し、ＣａＣ０５
（０，５ミリモル）でこれを処理し得られたカルシウム
塩を同定した。溶液を真空下留去し、残渣を数回無水ア
ルコールにて洗浄し、０．０１１１ＩＩＩＩＨｇにてＰ
、０５上乾燥する。
Ｍ、Ｐ、：１８７〜１９０℃（分解） 元素分析：　（ＣｚｅＨ＊ｅＮａＯ＋ａＰｔＣａ）計算
値（％）　　Ｃ３７，５Ｈ５，５Ｎ　１０．１測定値（
％）　　Ｃ３７，９）（５，６Ｎ　　９．８ＰＬＣ μ　ボンダバック−Ｎ■−１ｔ　　Ｌ＝３００ｘｘ、ｉ
、ｄ、＝３．９２π、大きさｌＯμ 溶出液：　ＣＨｓＣＮ、ＫＨ２ＰＯ４０，０５Ｍ（６５
：３５） 流速・　０．１肩Ｑ／分 保持時間：８．１１分 実施例１４ （Ｒ１−Ｎ−（１−）ツメチルアンモニウム−３−カル
ボキシ−２−プロビルオキシー力ルホニルメチル）−２
−（ピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸アミド塩酸
塩の製造（ＳＴ　　６３５）ＣＤ　Ｉ（２，６７５９，
０，０１６５モル）をＴＨＦ（３０ｘ＆）中Ｎ−［２−
（ピロリジン−２−オン−１−イル）−アセチルグリシ
ン（３，００７９，０゜０１５モル）に窒素気流中室温
にて撹拌しつつ添加する。３０分後、ＴＨＦ（３０ｍｅ
）中カルニチンベンジルエステル過塩素酸塩（２，６４
２９，０，００７５モル）を添加し、反応混合物を２４
時間室温に保つ。ＴＨＦを傾斜して除き、残渣を４回Ｔ
ＨＦ２５ｊ！１７に加え、ＴＨＦを傾斜して除く。残渣
にメタノールを加え、弱塩基性樹脂Ａ２１上で処理し、
ＭｅＯＨで溶出する。Ｍ　ｅ　ＯＩ（を留去して得られ
た生成物にＥｔＯＨを添加し、エーテルにて析出させる
。１０％Ｐｄ／Ｃ（０，４６４９，０，４４モル）をＨ
，Ｏに溶解した析出物２．ｏ６２ｇ（４゜４ミリモル）
に添加した。混合物を室温にて加圧上水素添加した。６
時間後、Ｐｄ／Ｃを濾取し、濾液から溶媒を完全に留去
し、分取１（ＰＬＣ（プレバックカラムＣＩ　８　：溶
出液Ｈ２Ｏ−Ｇ　）ｆ、ＣＮ　；６５　：３５）にて精
製した。
収率：　６３％ ’ＨＮＭＲ（ＤｔＯ）：　δ５．７（ｍ、ＩＨ，−ＣＨ
ｏＨ）、　４．１（ｓ、４Ｈ，−ＮＣＨｚＣＯＮＨＣＨ
−ＣＯ−）、　３．９〜３．６５（ｍ、２Ｈ，ＣＨ！Ｎ
Ｍｅａ）、３．５（ｔ、２Ｈ，−ＣＨ−ＣＨｔ−ＦＩＣ
Ｏ−）、　３．２（ｓ、９Ｈ，ＮＭｅｓ）。
２　、８５（ｄ、　２Ｈ，−ＣＨｔＣＯＯＨ）　、　２
　、６〜１．８５（ｍ、　４ｔ１．−ＣＨ−Ｃｌ１ｔＣ
ＣＪＮ−） ＰＬＣ μ　ボンダバック−ＮＨｙ　　Ｌ＝３００ｘｚ。
ｉ、ｄ、　＝　３　、９　ａｘ、大きさ１０μ溶出液：
　ＣＨ３ＣＮ　　ＫＨｔＰ０４　０．０５Ｍ（６５：３
５） 流速；ｌｘｇ／分 保持時間：　　１２．１４分 本発明の化合物の活性を数種の薬理学的試験を用いて評
価した。これらの試験において、対照化合物としてピラ
セタムおよびオキシラセタムを使用しており、以下に説
明する。
（Δ）抗記憶障害の評価 抗記憶障害活性を評価するために、マウスの受動的回避
試験（ｐａｓｓｉｖｅ　ａｖｏｉｄａｎｃｅ　ｔｅｓｔ
）を用りまた。
記憶障害はスコポラミン投与（バマー、受動的回避応答
における神経伝達物質関与の薬理学的検討：概説および
新しい結果、ニューロサイエンス＆バイオビヘヴィオラ
ル・レヴｘ　−（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｂｉｏｂｅｈａｖ
、Ｒｅｖ、）第６巻（３）第２４７−２９６頁（１９８
２年）参照）；または電気的症♀ショック（ＥＣ９）に
よって生じさせた（バンフィら、学習および記憶に対す
る有効的活性物質のスクリーニング法、ジャーナル・オ
ン・ファーマコロジカル・メソッズ（Ｊ、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ）第８巻（４）第２５５２６３
頁（１９８２年）およびパトラ−ら、Ｎ−［（ジ置換−
アミノ）アルキルコー２−オキソー１−ピロリジンアセ
トアミド（ブラミラセタムを含む）系物質の記憶回復作
用、ジャーナル・オン・メジンナル・ケミストリー（」
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｓ、）第２７巻（５）第６８４−６９
１頁（１９８４年）参照）。雄アルピノＣＤＩマウス（
チャールズ・リバー・ノヤーマニー）に通常食を与え、
ＥＣ５−誘発記憶障害試験に使用した。雄ＣＤＩマウス
（チャールズ・リバー・ジャーマニー）をスコポラミン
−誘発記憶障害試験に使用した。被験化合物は腹腔内投
与した。
オキシラセタムの１００．１０、Ｉ　ｍｇ／　ｋｇと等
モルの投与量を用いた。
水溶性化合物は生理食塩水に溶解した。不溶性化合物は
ジメチルスルホキシドに溶解し、ついで２％ツイーン８
０にてｌ；４の比で希釈した。
受動的回避の条件材は装置は黒色プラスチック製の箱（
４２Ｘ　４２ｃｍ、高さ４０ｃｍ）であり、通電し得る
金属性ロッドを床に設置しである。正面の壁から高さ１
２ｃｍ＋の側壁を有する長さ３０ｃｍ、幅１０ｃ１１１
の白い通路か延びており、ギロチン扉のある箱に通じて
いる。この通路は６０Ｗのランプで照射されている（ア
デルら、受動的回避応答の記憶と電気的ショックの強度
と持続の作用、サイコニューオロジカル・サイエンス（
Ｐｓｙｃｈｏｎ、Ｓｃｉ。）第２６巻（３）第１２５−
１２７頁（１９７２年））。
処理後３０分の動物を通路に置く。適応１分後、扉を上
げ、暗くした４フイート四方の箱に動物が入るのにかか
る時間を記録する。
入ると直ぐギロチン扉を下ろし、それから５秒後、ロッ
ドに０．２４ｍＡ、２秒間通電する。
ついでマウスを箱から出し、耳に取り付けたばね式クリ
ップから伝達される電気ショックを与える（方形波、強
度２０ｍＡ、振幅変調０．６ミリ秒、持続時間０１，５
秒、周波数５（ｌＨｚ）。別法にて、スコポラミン−誘
発記憶障害試験では、それぞれ動物を通路に置＜１５分
および３０分前に、動物に被験化合物およびスコポラミ
ン（１，０ｍｇ／ｋｇ、皮下）を投与した。ついで試験
を前記と同様に続けた。両方の試験において、記憶保持
を、動物を通路に入れてから２４時間観察し、再び箱に
入るまでの時間を、終点を３００秒として測定する（バ
マー、上記引用文献参照）。
各被験化合物の結果を対照化合物と比較するために記憶
喪失回復のパーセントで表した。
パトラ−らの記載（上記引用文献）と同様に、２群の対
照動物を各実験に使用した： （１）上限対照群（ＥＣ３無し＋プランーボ注射）、訓
練が成功しており、未処理動物が課題を記憶しているこ
とを確認するためである；および（２）基底線対照群（
Ｅ　ＣＳ＋ブラシーボ）、ＥＣ９が未処理動物に課題に
ついての記憶障害を生じさせていることを確認するため
である。
典型的には、この保持試験において、上限対照群の７０
−１００％の動物は応答を記憶しており、暗箱に入るま
での時間は２５０秒以上を示した。
従って、動物が、記憶保持試験中暗箱に入るまでの時間
が上限対照群の動物の平均時間の５０％以下のものは常
に記憶障害下にあるものとみなした。
記憶喪失回復（ａｍｎｅｓ　ｉａ　ｒｅｖｅｒｓａｌ　
：　Ａ　Ｒ）を評価するために、下記のような方程式を
用いた：記憶喪失回復（％）− （薬物処理群）−（基底線対照群）　×ｌｏ。
（上限対照群）−（基底線対照群） もし基底線対照群の課題を記憶した動物が３０％以上で
あるならば、その日のデータは除外する。
もし基底線対照群と上限対照群との間に少なくとも４０
％の正確な保持の差がないときは、同じくその実験デー
タは除外する。
得られたデータを表に示す。特にＳＴ　　６３５、ＳＴ
　　６４５およびＳＴ　　６３０は、ｌ００ｍｇ／ｋｇ
の投与量において、ビラセタムおよびオキシラセタムの
活性と比較して有効活性を有する。
低投与遣において、すなわち１０　ｍｇ／　ｋｇでは、
オキシラセタムおよびピラセタムは実質的に不活性であ
るが、ＳＴ　　６３０およびＳＴ　　６８２は、それぞ
れ７２％および６９％の記憶回復を示した。
ＳＴ　　６２５およびＳＴ　　６３８は、それぞれ４３
％および３７％の記憶回復を示し、ＳＴ　　６５０は３
４％であった。
（Ｂ）行動観察 行動観察は体重２２−２４ｇの雄スイスアルピノマウス
を用いて、アーウィン・テスト（アーウィン、Ｓ３、ド
ラッグ・スクリーニング・アンド・工ヴアリュエイティ
ヴ・プロシーデュアズ（Ｄｒｕｇｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　
　ａｎｄ　　ｅｖａｌｕａｔｉｖｅ　　ｐｒｏｃｅｄｕ
ｒｅｓ）第　１３６巻第１２３−１２８頁（１９６２年
））により評価した。動物は通常の条件下端にいれ、１
８時間断食させておく。被験化合物を投与後、動物の行
動を６時間観察する。
ＳＴ　　６３８およびＳＴ　　６８２は１０％アラビア
ガムに懸濁させ、それぞれＩ）Ｈ６，３および４６にお
いて、オキシラセタムの１００，２５．６．１　、５　
ｍｇ／　１０　ｍｌ／　ｋｇの当モル量を、経口的に投
与した。
化合物ＳＴ　　６２５、ＳＴ　　６３０、ＳＴ　　６３
５．５Ｔ６４．５およびＳＴ　　６５０の水溶液を投与
した。
対照群の動物は、１０％アラビアガム（１０ｍｌ／ｋｇ
、経口的）または水（１０ｍｌＺｋｇ腹腔内）を投与し
た。ＳＴ　　６３８のＩ　ＯＯｍｇ／　ｋｇ経口的投与
は自発運動性および握力を減少させ、さらにこの化合物
はカタレプシーを誘発した。
これらの効果は１５〜６０分継続した。２５．６および
Ｉ　、　５　ｍｇ／　ｋｇ、経口的投与は自発運動性を
増大した。この効果は、２０〜４５分継続した。
１００および２５ｍｇ／ｋｇのＳＴ　　６８２経ロ的投
与は処置後、最初の３０分内は自発運動性を減少させた
。
ＳＴ　　６２５、ＳＴ　　６３０、ＳＴ　　６３５、Ｓ
Ｔ　　６４５、およびＳＴ　　６５０は、被験投与量に
おいて、行動面に変化を与えなかった。
（ｃ）鎮痛活性 鎮痛活性は、体重２２−２４ｇのアルピノスイスマウス
にて、ホットプレート試験（５７°Ｃ）を用いて評価し
た。
動物を正常に篭に入れた状態に保ち、１８時間断食させ
、被験化合物を、それぞれ１００．２５．６およびｌ　
、　５　ｍｇ／　Ｉ　Ｏｍｌ／　ｋｇを投与後、３０．
６０．１２０分後、ポットプレート上に置いた。
鎮痛活性は、動物がホットプレート上で耐え続けられる
時間の増加（秒）を測定することによって評価した。Ｓ
Ｔ　　６３８を除いて、被験化合物のいずれも鎮痛活性
があることを示さなかった。ＳＴ　６３８は、経口投与
し、統計的有意な手法で、その０時間に対して、３０〜
１２０分間反応時間を増大させた。
本発明の化合物は経口的または非経口的投与可能な医薬
組成物として製剤化できる。適当な賦形剤および錠剤、
水剤などのための添加剤は上記カナダ特許第１１００５
１５号に具体的に示されている。
医薬組成物は単位投与形態中に有効成分として、約１０
０−約５００ｍｇ含む。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは、水素またはヒドロキシル、 Ｒ＿１は、水素、 Ｒ＿２は、 ２−アミノエチル、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノエチル、３−（
    ピロリジン−２−オン−１−イル）プロピル、 ２−［Ｎ−（ピロリジン−２−オン−１−イル）アセチ
    ル］アミノエチル、 ２−ヒドロキシエチル、 （グリセロホスホリルエタノールアミノ）カルボニルメ
    チル、 １−トリメチルアンモニウム−３−カルボキシ−２−プ
    ロピルオキシ−カルボニルメチルクロリド、 （プロリノール−１−イル）カルボニルメチル、１−ト
    リメチルアンモニウム−３−カルボキシイソプロピルお
    よび ３−ピリジルカルバミド； からなる群から選ばれるか、または Ｒ＿１およびＲ＿２が一緒になって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は、ハロゲンまたはハロゲン置換低級（
    Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル類で置換されたフェニルおよ
    び４−モルホリノカルボニルメチルからなる群から選ば
    れる）を有する環状基を形成するものである］ を有する（ピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸アミ
    ド。 ２、ＲがＯＨ、Ｒ＿１がＨであり、Ｒ＿２が２−アミノ
    エチルである、請求項１記載の化合物。 ３、ＲがＨ、Ｒ＿１がＨであり、Ｒ＿２が２−アミノエ
    チルである、請求項１記載の化合物。 ４、ＲがＯＨ、Ｒ＿１がＨであり、Ｒ＿２が２−（Ｎ，
    Ｎ−ジイソプロピル）アミノエチルである、請求項１記
    載の化合物。 ５、ＲがＨ、Ｒ＿１がＨであり、Ｒ＿２が３−（ピロリ
    ジン−２−オン−１−イル）プロピルである、請求項１
    記載の化合物。 ６、ＲがＯＨ、Ｒ＿１がＨであり、Ｒ＿２が２−［Ｎ−
    （ピロリジン−２−オン−１−イル）アセチル］アミノ
    エチルである、請求項１記載の化合物。 ７、ＲがＨ、Ｒ＿１がＨであり、Ｒ＿２が２−ヒドロキ
    シエチルである、請求項１記載の化合物。 ８、ＲがＨ、Ｒ＿１がＨであり、Ｒ＿２が（グリセロホ
    スホリルエタノールアミン）カルボニルメチルである、
    請求項１記載の化合物。 ９、ＲがＨ、Ｒ＿１がＨであり、Ｒ＿２が１−トリメチ
    ルアンモニウム−３−カルボキシ−２−プロピルオキシ
    −カルボニルメチルクロリドである、請求項１記載の化
    合物。 １０、ＲがＨ、Ｒ＿１がＨであり、Ｒ＿２が（プロリノ
    ール−１−イル）カルボニルメチルである、請求項１記
    載の化合物。 １１、ＲがＨ、Ｒ＿１がＨであり、Ｒ＿２が１−トリメ
    チルアンモニウム−３−カルボキシイソプロピルである
    、請求項１記載の化合物。 １２、ＲがＨ、Ｒ＿１がＨであり、Ｒ＿２が３−ピリジ
    ルカルバミドである、請求項１記載の化合物。 １３、ＲがＨであり、Ｒ＿１およびＲ＿２が、一緒にな
    って４−（モルホリノカルボニルメチル）−１−ピペラ
    ジルを形成するものである、請求項１記載の化合物。 １４、ＲがＨであり、Ｒ＿１およびＲ＿２が、一緒にな
    つて４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジルを形
    成するものである、請求項１記載の化合物。 １５、ＲがＨであり、Ｒ＿１およびＲ＿２が、一緒にな
    って４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピ
    ペラジルを形成するものである、請求項１記載の化合物
    。 １６、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは、水素またはヒドロキシル、 Ｒ＿１は、水素、 Ｒ＿２は、 ２−アミノエチル、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノエチル、３−（
    ピロリジン−２−オン−１−イル）プロピル、 ２−［Ｎ−（ピロリジン−２−オン−１−イル）アセチ
    ル］アミノエチル、 ２−ヒドロキシエチル、 （グリセロホスホリルエタノールアミノ）カルボニルメ
    チル、 １−トリメチルアンモニウム−３−カルボキシ−２−プ
    ロピルオキシ−カルボニルメチルクロリド、 （プロリノール−１−イル）カルボニルメチル、１−ト
    リメチルアンモニウム−３−カルボキシイソプロピルお
    よび ３−ピリジルカルバミド； からなる群から選ばれるか、または Ｒ＿１およびＲ＿２が一緒になって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は、ハロゲンまたはハロゲン置換低級（
    Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル類で置換されたフェニルおよ
    び４−モルホリノカルボニルメチルからなる群から選ば
    れる）を有する環状基を形成するものである］ を有する（ピロリジン−２−オン−１−イル）酢酸アミ
    ドを有効成分として含有する、学習・記憶力増強のため
    の経口および非経口投与医薬組成物。 １７、単位投与形態中に一般式（ I ）を有する化合物
    を約１００〜約５００ｍｇ含有するものである、請求項
    １６記載の医薬組成物。
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